专利名称：2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体涉及普卡必利关键中间体2，3-二氢苯并呋喃类化合物的制备。
背景技术：
玻拍酸普卡必利(Prucalopridesuccinate,化学名 4_ 氨基 _5_ 氯 _2，3_ 二氢-N-[I-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺琥珀酸盐)，由比利时Movetis公司按照Janssen公司(Johnson & Johnson旗下子公司)的授权许可研制,2009年10月在美国获批用于治疗女性慢性便秘，2009年10月在欧洲获得批准，2010年I月在德国上市，2010年3月在英国上市，商品名Resolor。中国于2010年4月批准Janssen PharmaceuticaN. V.公司的片剂在中国的临床试验，用于泻药无法充分缓解的女性慢性便秘的对症治疗。 琥珀酸普卡必利是第一种新型五羟色胺5-HT4受体选择性、高亲和力拮抗剂，可触发蠕动，与同类药物相比，具有5-HT4受体选择性高、亲和力强、起效快、不良反应少、耐受性好的特点，在便秘治疗领域有广阔的临床应用前景。化合物专利US5854260A公布了 4_氨基_5_氯_2，3_ 二氢苯并呋喃_7_羧酸直接和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺缩合、成盐得到琥珀酸普卡必利的方法。本路线步骤简单，收率较高，适合工业化生产。
权利要求
1.一种2，3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于采用化合物7或其盐为起始原料，选用三氯化钌或其水合物/高碘酸盐复合催化剂促进反应，得到化合物6或其盐；将化合物6或其盐中的醛基还原为羟基后得到化合物5或其盐，再经取代反应连接上离去基团Z得到化合物4或其盐，将化合物4或其盐继续进行关环反应得到化合物(I )，再经氯代反应得到化合物2，最后经水解反应得到化合物1，
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述R为甲基；X为乙酰基；Z为氯。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于制备化合物6的反应中，复合催化剂中三氯化钌或其水合物的摩尔用量为化合物7的1% 8%，优选2% 4% ;高碘酸盐的摩尔量为化合物7的I 10倍，优选3 6倍；该反应温度为O 80°C，优选10°C 40°C ;所述的高碘酸盐为高碘酸钾和高碘酸钠。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于制备化合物5或其盐的反应中，采用硼氢化钠为还原剂；化合物5或其盐与氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、甲磺酰氯或苯磺酰氯反应，制备化合物4或其盐。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于化合物4在有机碱或无机碱催化下进行关环反应，制备化合物(I );其中所述有机碱或无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三正丁胺或三叔丁基胺中的一种或几种；有机碱或无机碱的用量为化合物4摩尔量的I 4倍；反应温度控制在室温到回流温度，优选20°C 100°C。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于化合物(I)与N-氯代琥珀酰亚胺在30°C 100°C下反应得到化合物2 ;化合物2在氢氧化钠作用下于40 100°C下反应，再用酸调节pH值至6-7，得到化合物I。
7.—种2，3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于采用化合物7或其盐为起始原料，选用三氯化钌或其水合物/高碘酸盐复合催化剂促进反应，得到化合物6或其盐；将化合物6或其盐中的醛基还原为羟基后得到化合物5或其盐，再与氯化试剂进行反应氯化后继续经取代反应连接上离去基团Z，得到化合物4”或其盐，化合物4”或其盐进行关环反应得到化合物(I ”)，最后经水解反应得到化合物1，
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于化合物4”在有机碱或无机碱催化下进行关环反应，制备化合物(I”)；其中所述有机碱或无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三正丁胺或三叔丁基胺中的一种或几种；有机碱或无机碱的用量为化合物4”摩尔量的I 4倍。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于制备化合物(I”)的反应温度控制在室温到回流温度，优选20°C 100°C ;化合物5或其盐先与硫酰氯或N-氯代琥珀酰亚胺进行氯代反应，再与氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、甲磺酰氯或苯磺酰氯反应，连接上离去基团Z，制备化合物4”。
10.一种化合物6”的制备方法，其特征在于采用化合物7”或其盐为起始原料，选用三氯化钌或其水合物/高碘酸盐复合催化剂促进反应，得到化合物6”或其盐；
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在制备化合物6”所用的复合催化剂中三氯化钌或其水合物的摩尔用量为化合物7”的1% 8%，优选2% 4% ;高碘酸盐的摩尔量为化合物7”的I 10倍，优选3 6倍。
12.—种2，3- 二氢苯并呋喃类化合物III的制备方法，其特征在于采用化合物II或其盐为起始原料，进行关环反应得到化合物III，
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于化合物II或其盐在有机碱或无机碱催化下进行关环反应，制备化合物III;其中所述有机碱或无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三正丁胺或三叔丁基胺中的一种或几种；有机碱或无机碱的用量为化合物II摩尔量的I 4倍。
全文摘要
本发明公开了一种2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其以取代对氨基间烯丙基邻羟基苯甲酯为原料，通过一系列的氧化、还原、保护、取代、关环、水解等反应，制备出2,3-二氢苯并呋喃类化合物。该制备方法反应简单，成本低，转化率高，后处理简单，易于工业化生产。
文档编号C07C269/06GK102942542SQ20121047292
公开日2013年2月27日 申请日期2012年11月20日 优先权日2012年11月20日
发明者黄辉, 张孝清, 包金远, 蒋玉伟 申请人:南京华威医药科技开发有限公司