专利名称：卡巴他赛及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种卡巴他赛及其中间体的制备方法。
背景技术：
卡巴他赛是Sanof1-aventis公司研发的治疗前列腺癌的ニ线药物,2010年6月于
美国上市。卡巴他赛是ー种化学半合成紫杉烷类小分子化合物，其结构式如下
权利要求
1.一种结构如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，在碱存在的条件下，式II所示化合物与甲基化试剂进行选择性甲基化反应而得；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述选择性甲基化反应的温度为-70°C -60 °C。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢化钠、氢化钾、正丁基锂、六甲基~■娃基胺基纳、八甲基_■娃基胺基钟或TK甲基_■娃基胺基裡中的任意一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与甲基化试剂的物质的量的比为1:2 3。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与碱的物质的量的比为1:2 4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述选择性甲基化反应的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。
7.—种卡巴他赛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)根据权利要求1-6任一项所述制备方法制得式I所示化合物； (2)在碱存在的条件下，步骤(I)所得式I化合物与式III化合物进行缩合反应得式IV所示化合物；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碱为氢化钠、氢化钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基锂中的任意一种。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述式I化合物与式III化合物、碱的物质的量的比为1: (I 2) :(0.1 1. 2)。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述缩合反应的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述缩合反应的反应温度为-20°C 20°C。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述酸性条件由O.1 1.2mol/L的盐酸提供。
13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括将卡巴他赛在有机溶剂中进行结晶的步骤。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷和石油醚。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述结晶步骤为将步骤(3)所得卡巴他赛溶于二氯甲烷，搅拌下向其加入石油醚，搅拌均匀后静置陈化，后过滤即得卡巴他赛结晶。
全文摘要
本发明公开了一种卡巴他赛中间体7,10-二甲氧-10-巴卡丁III的制备方法，在碱存在的条件下，10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ与特定的甲基化试剂在低温下进行选择性甲基化反应而得；该制备方法中，甲基化反应对于10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ上的C-7、C-10位羟基位点的选择性较高，故收率较高。本发明还公开了一种卡巴他赛的制备方法根据上述制备方法制得所述卡巴他赛中间体；再将卡巴他赛中间体与多西他赛的一个侧链缩合；所得缩合产物在酸性条件下水解得到卡巴他赛；本发明卡巴他赛的制备方法总收率高，适于商业化生产。
文档编号C07D305/14GK103012331SQ20121058748
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月28日
发明者孙志国, 王宏志, 谈敦潮, 邹德超, 赵大龙, 王珂 申请人:北京科莱博医药开发有限责任公司