专利名称：一种(2r,3s)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备阿扎那韦的中间体，更具体的说，涉及一种(2R，3S)_环氧化氨基苯丁烷的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术：
阿扎那韦(Atazanavir)是瑞士诺华公司1996-1997年开发的具有抗病毒活性的杂环氮杂己烷衍生物，1998年美国施贵宝公司研制开发了新氮杂肽类蛋白酶抑制剂硫酸阿扎那韦，该药于2003年6月在美国上市，主要与其他抗逆转录酶病毒药物联用治疗HIV病毒感染，由于它每日仅服用I次，比其他抗HIV病毒感染药物吸收迅速、血脂异常轻微，能降低HIV患者心血管风险性，而且与其他蛋白酶抑制剂相比，在服药期间不干扰正常的饮食，是目前治疗艾滋病的首选药物，其具有高选择性、高效性、耐受性好等特点。目前阿扎那韦主要以化合物(2R，3S)_环氧化氨基苯丁烷[该化合物的全称为(2R, 3S) -3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷，简称(2R，3S) BOC-E，该化合物的CAS号为98760-08-8)]为中间原料制备得到，而国内外合成该中间体(2R，3S)BOC-E的主要方法如下如美国专利(授权公告号US6344572B1)公开了一种以1_卤_2_羟基_3_氨基-4-苯基丁烷衍生物为原料，经极性溶剂溶解后，滴加碱液进行环合反应，然后除去部分水，再将有机层滴入大量水中进行析晶，搅拌过夜后过滤，滤饼经常温真空干燥得到(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基氣基_1，2-环氧基-4-苯基丁烧,收率93%,纯度99. 8%。又如欧洲专利申请(公开号EP1215209A1)公开了一种以(2R，3S)_3_叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4 -苯基丁烷为原料，溶解在可与水混溶的极性溶剂中，然后加碱液进行环合，环合反应结束后，滴加大量的水进行析晶，搅拌过夜过滤，滤饼在35°C下真空干燥，得到(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基氛基_1，2-环氧基_4_苯基丁烧。上述文献中涉及的方法均是采用能够溶解于水的极性溶剂作为反应溶剂，且在析晶过程中需要使用大量的水来进行析晶，这些方法中所用的溶剂能够溶解于水中，不但增加了产品在水中的溶解性，降低了产品收率，同时还增加了废水处理，溶剂损耗量大；且在析晶过程中滴加大量的水进行析晶，从而使最后得到的产品中中含有较多水分，对产品的烘干要求较高，不易于烘干。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种(2R，3S)_环氧化氨基苯丁烷的制备方法，解决现有的完全采用易溶于水的溶剂作为反应溶剂而用大量水析晶使溶剂损耗大和产品不易烘干的技术问题。本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，该方法包括以下步骤在非极性溶剂中，使式I化合物(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷在碱性水溶液的作用下，进行环合反应，所述的环合反应的温度为(TC 40°C，反应结束后，静置分层除去水相，将有机相降温进行析晶，得到式II化合物(2R, 3S)-环氧化氨基苯丁烷；
权利要求
1.一种(2R，3S)_环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 在非极性溶剂中，使式I化合物(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷在碱性水溶液的作用下，进行环合反应，所述的环合反应的温度为0°C 40°C，反应结束后，静置分层除去水相，将有机相降温进行析晶，得到式II化合物(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷；
2.根据权利要求1所述的(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的卤素选自氯、溴中的一种。
3.根据权利要求1所述的(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂中混有极性溶剂，且所述的极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1:2 10。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自石油醚、戊烷、已烷、环戊烷、环已烷中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的碱性水溶液中所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的环合反应的温度为15°C 25°C。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的(2R，3S)_环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为_5°C 5°C。
8.根据权利要求3所述的(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自C1 C4的醇溶剂、C3 C4的酮溶剂中一种或几种混合。
9.根据权利要求8所述的(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为乙醇与丙酮的混合溶剂，且乙醇与丙酮的体积比为1:1。
10.根据权利要求1所述的(2R，3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂的体积与式I化合物的重量比为10 15 :1。
全文摘要
本发明涉及一种(2R,3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的完全采用易溶于水的溶剂作为反应溶剂且用大量水析晶所存在的技术问题。提供一种(2R,3S)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，该方法包括在非极性溶剂中，使式(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷在碱性水溶液的作用下，进行环合反应，静置分层除去水相、析晶，得到(2R,3S)-环氧化氨基苯丁烷。本发明的方法具有合成路线短，工艺简化，且具有溶剂损耗小，生产成本低，采用溶剂析晶更易于烘干，最终产品摩尔收率达到96%以上，纯度达到99.5%以上。
文档编号C07D303/36GK103044361SQ20121059209
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月30日 优先权日2012年12月30日
发明者王玉钢, 徐斌, 谭良志 申请人:台州市知青化工有限公司