(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-(4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基)酰胺的特定固体形式及其溶剂化物。本发明还涉及用于制备所述固体形式的方法、包含所述固体形式的药物组合物的方法、以及利用所述固体形式和药物组合物治疗疾病的方法。
【专利说明】(S)-吡咯烷-1, 2- 二羧酸2-酰胺1 - ({4-甲基-5-[2-(2, 2, 2-三氟-1, 1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]
噻唑-2-基}酰胺的多晶型物
【技术领域】
[0001]本发明涉及(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-(4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]噻唑-2-基)酰胺的特定固体形式及其溶剂化物。本发明还涉及用于制备所述固体形式、包含所述固体形式的药物组合物的方法；以及利用所述固体形式和药物组合物治疗疾病的方法。
【背景技术】
[0002](S)-吡咯烷-1,2-二羧酸 2-酰胺 1-(4-甲基 _5-[2_(2，2，2_ 三氟 _1，1-二甲
基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基)酰胺，在下文中称为化合物I，
[0003]
【权利要求】
1.一种化学式I的化合物的结晶形式、
2.如权利要求1所述的化合物，其具有多晶型34，其中所述多晶型物显示具有以2Θ度数表示，在16.9° +/-0.3°和17.V +/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。
3.如权利要求2所述的化合物，其中多晶型Sa显示具有以2Θ度数表示，在16.9° +/-0.3。,17.7° +/-0.3。,13.3° +/-0.3。,18.2° +/-0.3。,20.3° +/-0.3。和16.5° +/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。
4.如权利要求2所述的化合物，其中所述多晶型物显示大致按照图4和表2的X射线粉末衍射图。
5.如权利要求1所述的化合物，其具有多晶型&，其中所述多晶型物显示具有以2Θ度数表示，在13.2° +/-0.3°和18.3° +/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。
6.如权利要求5所述的化合物，其中多晶型Sb显示具有以2Θ度数表示，在13.2° +/-0.3° ,18.3° +/-0.3° ,17.0° +/-0.3° ,15.7° +/-0.3° ,20.4° +/-0.3° 和16.4° +/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。
7.如权利要求5所述的化合物，其中所述多晶型物显示大致按照图5和表3的X射线粉末衍射图。
8.如权利要求1所述的化合物，其具有多晶型S。，其中所述多晶型物显示具有以2Θ度数表示，在17.0° +/-0.3°和18.2° +/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。
9.如权利要求8所述的化合物，其中多晶型S。显示具有以2Θ度数表示，在17.0° +/-0.3。,18.2° +/-0.3。,16.5° +/-0.3。,13.2° +/-0.3。,14.5° +/-0.3。和15.6° +/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。
10.如权利要求8所述的化合物，其中所述多晶型物显示大致按照图6和表4的X射线粉末衍射图。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有多晶型SD，其中所述多晶型物显示具有以2Θ度数表示，在9.3° +/-0.3°和3.5° +/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。
12.如权利要求11所述的化合物，其中多晶型Sd显示具有以2Θ度数表示，在9.3。+/-0.3。、3.5。+/-0.3。、7.0。+/-0.3。、4.9。+/-0.3。、18.1。+/-0.3。和20.8° +/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。
13.如权利要求11所述的化合物，其中所述多晶型物显示大致按照图7和表5的X射线粉末衍射图。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至13中任一项所述的多晶型SA、SB、Sc或Sd以及药学上可接受的载体或稀释剂。
15.一种用于治疗由PI3K所介导疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病是细胞增殖性疾病。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病是选自:良性或恶性肿瘤；选自以下各项的癌症:肉瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌(包括散发性乳腺癌和Cowden病患者)、胰腺癌、胃肠道癌、结肠癌、直肠癌、结肠上皮癌、结肠直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、脑癌、脑上皮癌、口腔和咽腔癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、结肠绒毛腺瘤、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺上皮癌、基地细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、肿瘤疾病，包括实体肿瘤、头颈部肿瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有髓样化生的骨髓纤维化、和 Walden stroem 病。
18.如权利要求1至13中任一项所述的化合物制备用于治疗由PI3K所介导的疾病的药物的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述疾病是如权利要求17所述的细胞增殖性疾病。`
【文档编号】C07D417/14GK103619840SQ201280030432
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年6月19日 优先权日:2011年6月21日
【发明者】I·S·高鲁, C·高尔, F·斯托维瑟 申请人:诺华股份有限公司