1,3-二苯基丙烷衍生物、其制备以及用途

1,3-二苯基丙烷衍生物、其制备以及用途
【专利摘要】本发明涉及新的1,3-二苯基丙烷衍生物、包含其的药物组合物以及其特别是在人类和动物健康领域中的治疗用途。根据本发明的化合物具有固有PPAR激动剂性质。它们因此在以下的治疗中特别受关注：代谢和/或炎性疾病和具体地说与代谢综合征相关的外周和中枢疾病，如脂肪性肝炎的多种形式、2型糖尿病、多种神经退行性病症，如阿尔茨海默病、帕金森病以及多发性硬化症。
【专利说明】1,3- 二苯基丙烷衍生物、其制备以及用途

【技术领域】
[0001]本发明涉及新颖1，3-二苯基丙烷衍生物、包含其的药物组合物以及其特别是在人类和动物健康领域中的治疗用途。根据本发明的化合物具有固有PPAR激动剂性质。它们因此在以下的治疗中特别受关注:代谢和/或炎性疾病和具体地说与代谢综合征相关的外周和中枢疾病，如脂肪性肝炎的多种形式、2型糖尿病、多种神经退行性病症，如阿尔茨海默病、帕金森病以及多发性硬化症。

【背景技术】
[0002]过氧化酶体增殖物激活受体(PPAR)形成核受体超家族中的亚家族。迄今已经鉴别了由各别基因编码的三种同种型:PPAR[ Y ]、PPAR[ α ]以及PPAR[ δ ]。PPAR是通过结合到调节的基因的增强子位点中的具体过氧化酶体增殖物反应元件(PPRE)调节标靶基因表达的配体依赖性转录因子。PPAR处理由包括DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)的功能域组成的模块结构。DBD特异性结合PPAR反应性基因的调节区中的PPRE。位于受体的C末端半部的LBD含有配体依赖性激活域AF-2。每种受体以与类视黄醇X受体(RXR)的杂二聚体形式结合到其PPRE。在激动剂结合后，PPAR的构象变更并且稳定化，以使得产生部分由AF-2域构成的结合槽，并且发生转录辅激活物的募集。辅激活物增加核受体起始转录过程的能力。激动剂诱导的PPAR辅激活物在PPRE处的相互作用的结果是基因转录增加。基因表达因PPAR的下调似乎通过间接机制发生(Berger J和Wagner JA, 2002)。
[0003]PPAR[ α]表达于众多代谢活性组织中，包括肝、肾、心、骨骼肌以及褐色脂肪。它还存在于单核细胞、血管内皮以及血管平滑肌细胞中。PPAR[a]的激活诱导了啮齿动物中的肝过氧酶体增殖、肝肿大以及肝癌发生。这些毒性作用在人类中未观测到，但相同化合物在各物种中激活了 PPAR[a]。在小鼠和人类中有两种PPAR[Y]同种型以蛋白质水平表达:[￥]1和[￥]2。它们不同之处仅在于，后者由于相同基因内的有差别的启动子用法和后续替代性RNA加工而在其N末端处具有30个另外的氨基酸。PPAR [ Y ] 2主要表达于脂肪组织中，而PPAR[ γ ] I表达于广泛范围的组织中。PPAR[ δ ]表达于广泛范围的组织和细胞中，最高表达水平见于消化道、心、肾、肝、脂肪以及脑中。
[0004]Kota提供了涉及PPAR的生物机制的综述，所述综述包括使用PPAR调节剂用于治疗多种病况(病况慢性炎性病症，如动脉粥样硬化、关节炎以及炎性肠道综合征、与血管生成相关的视网膜病症、生殖力增强以及神经退行性疾病)的可能性的讨论(Kota BP等人，2005)。
[0005]Yousef讨论了 PPAR[ α ]、PPAR[ Y ]以及PPAR[ δ ]激动剂的抗炎作用，表明，PPAR激动剂可以在治疗以下中具有一定作用:神经疾病，如阿尔茨海默病；和自体免疫疾病，如炎性肠病和多发性硬化症(Youssef J和Badr Μ，2004)。PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病中的可能作用已经描述于Combs等人(Combs CK等人，2000)中，并且PPAR激动剂在帕金森病中的这种作用讨论于Breidert等人(Breidert T等人，2002)中。PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病、调节APP加工酶BACE中的可能相关功能已经由Sastre (Sastre M等人，2003)讨论。这些研究共同地表明，PPAR激动剂可以通过经由互补机制作用而在治疗多种神经退行性疾病中提供优势。
[0006]PPAR激动剂的抗炎作用的讨论还可在以下中获得:Feinstein等人(FeinsteinDL, 2004)，关于多发性硬化症和阿尔茨海默病；Patel等人(Patel HJ等人，2003)，关于慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘；Lovett-Racke等人(Lovett-Racke AE等人，2004)，关于自体免疫疾病；Malhotra等人(Malhotra S等人，2005),关于银屑病；以及Storer等人(Storer PD等人，2005)，关于多发性硬化症。
[0007]PPAR的已经被发现的这一广泛范围的作用表明，PPAR[a ]、PPAR[ Y]以及PPAR[ δ ]在涉及血管的广泛范围的事件中起一定作用，包括动脉粥样硬化斑块形成和稳固、血栓形成、血管紧张度、血管生成、癌症、妊娠、肺病、自体免疫疾病以及神经病症。
[0008]已经被证实可用于治疗高甘油三酯血症的贝特类(两亲羧酸)是PPAR[a ]配体。氯贝特和非诺贝特已经被展示相较于PPAR[ Y]以10倍选择性激活PPARa。苯扎贝特充当对所有三种PPAR同种型都展示类似功效的泛激动剂。已知贝特类通过激活PPAR[ α ]、减少TG和LDL胆固醇并且增加HDL胆固醇而调节与脂肪酸代谢相关的基因(酰基CoA合成酶、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白等)和甘油三酸脂(TG)和胆固醇代谢中涉及的载脂蛋白(A1、AI1、AV、CIII)基因的表达(Bocher V 等人，2002，Lefebvre P 等人，2006)。因此，已知非诺贝特作为高脂血的治疗药物高度有效。PPAR[a]还发挥出抗炎和抗增殖作用并且通过刺激胆固醇的外流来防止巨噬细胞中的胆固醇积聚的致动脉粥样硬化(Lefebvre P等人)。非诺贝特显著减少高血压SHR大鼠的肾中的蛋白尿、炎性细胞募集以及细胞外基质(ECM)蛋白质沉积而对血压无表观作用。在非诺贝特处理的SHR大鼠的肾中检测到通过降低的肾NAD (P)H氧化酶活性、增加的Cu/Zn SOD活性以及减少的p38MAPK和JNK磷酸化实现的氧化应激的显著减少(Hou X等人，2010)。非诺贝特在再灌注后30分钟显著减少超氧化物产生、蛋白质氧化以及局部缺血脑中的梗死大小(Wang G等人，2010)。非诺贝特给药显著减小脑梗死体积并且减少小神经胶细胞激活和中性粒细胞浸润到局部缺血区中(OukT等人，2009)。这种作用与局部缺血后内皮功能紊乱的部分预防相关。
[0009]噻唑烷二酮通过与PPAR[ Y ]直接相互作用介导其治疗作用的发现将这种标靶建立为葡萄糖和脂质内平衡的关键调节剂。PPAR[y]改进了胰岛素抗性并且因此具有降血糖作用。已知用于PPAR[Y]的配体包括合成化合物，如不饱和脂肪酸(例如[α]-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)和噻唑烷型抗糖尿病药物(例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)(Bhatia V和Viswanathan P, 2006, Nagy L等人,1998)。已知这些配体抑制大脂肪细胞的增生并且增加胰岛素敏感性小脂肪细胞的数目，以使得它们改进胰岛素抗性并且由此降低血液葡萄糖水平(Tontonoz P 和 Spiegelman BM, 2008, Walczak R 和 TontonozP, 2002)。
[0010]关于PPAR和巨噬细胞的最早的发现之一是，PPAR[ Y]高度表达于人类和鼠类动脉粥样硬化病灶的巨噬细胞衍生的泡沫细胞中。接着，已经证实，PPAR[ γ ]表达于人类和鼠类单核细胞/巨噬细胞中。功能上，PPAR[y]已经显示出在单核细胞的分化和激活以及炎性活性的调节中起一定作用(Chawla A等人，2001，Li AC等人，2004)。许多研究已经证实，PPAR[y]配体抑制了巨噬细胞介导的炎性反应。噻唑烷二酮已经被发现抑制这些介体中的多者(包括白明胶酶B、IL-6、TNF-a以及IL-1)的分泌并且还减少可诱导NOS (iNOS)的诱导的表达和清道夫受体的转录(Chawla A等人，2001，Li AC等人，2004)。
[0011]PPAR[ Y]的相关性已经在数个人类自体免疫疾病和自体免疫疾病的动物模型中进行了研究。Kawahito等人证实,在患有类风湿性关节炎的患者中滑膜组织表达PPAR[ Y ](Kawahito Y等人，2000)。发现PPARU ]高度表达于巨噬细胞中，并且在滑膜内衬成纤维细胞和EC中注意到适度表达。PPAR[y]由15d-PGJ2和曲格列酮的激活诱导体外RA滑膜细胞细胞凋亡。已经表明，PPAR[y]在新鲜分离的T细胞中功能相关或在激活中早期变得功能相关。在这些研究中，还证实，PPAR[y]的两种配体通过T细胞克隆介导IL-2分泌的抑制并且不抑制这样的克隆的IL-2诱导的增殖。数个研究已经研究了 PPAR[ Y ]配体在修改自体免疫疾病的动物模型中的作用。Su等人展示，在炎性肠病的小鼠模型中，噻唑烷二酮显著减少结肠发炎(Su CG等人，1999)。已经提出，这种作用可能是对结肠上皮细胞的直接作用的结果，所述细胞表达高水平的PPAR[ Y]并且可以产生炎性细胞因子。Kawahito等人证实，PPAR[ y]配体15d-PGJ2和曲格列酮的腹膜内给药改善了佐剂诱导的关节炎(Kawahito Y等人，2000)。Niino和Feinstein考察了噻唑烷二酮对实验过敏性脑脊髓炎的作用，并且发现这种处理减弱了发炎并且减少了这种多发性硬化症小鼠模型中的临床症状(Feinstein DL 等人，2002，Niino M 等人，2001)。
[0012]阿尔茨海默病(AD)特征在于脑内的β -淀粉样纤维的细胞外沉积和与淀粉样斑块有关的小胶质细胞的激活。激活的小胶质细胞接着分泌多种多样的炎性产物。Kitamura等人使用特异性抗体评估了 PPAR[ Y ]和COX-1、C0X-2在正常和AD脑中的出现率，并且发现在AD脑中这些部分的表达增加(Kitamura Y等人，1999)。非类固醇抗炎药物(NSAID)已经被显示在降低AD的发生率和风险中和在延迟疾病进展中有效。Combs等人证实，NSAID、噻唑烷二酮以及PGJ2 (全部都是PPAR[ Y ]激动剂)抑制炎性产物通过小胶质细胞和单核细胞的β -淀粉样刺激的分泌。PPAR[ Y ]激动剂被显示抑制β -淀粉样刺激的IL-6和TNFa的基因表达以及C0X-2表达(Combs CK等人，2000)。Heneka等人证实，微注射LPS和IFN_a到大鼠小脑中诱导小脑粒细胞中的iNOS表达和随后的细胞死亡(Heneka MT等人，2000)。共注射PPAR[y]激动剂(包括曲格列酮和15d-PGJ2)诱导iNOS表达和细胞死亡，而共注射选择性COX抑制剂没有作用。总之，在AD中的作用似乎表明，PPAR[ Y]激动剂可以调节脑中的炎性反应，并且NSAID可能由于其对PPAR[ Y ]的作用而在AD中的有帮助的。
[0013]非诺贝特和罗格列酮的低剂量组合与用单独的药物或赖诺普利处理相比在减弱糖尿病诱导的实验肾病变和肾氧化应激中更有效(Arora MK等人，2010)。非诺贝特和罗格列酮以低剂量的同时给药可以通过减少脂质变更、减小肾氧化应激并且当然提供直接肾保护作用已经预防了糖尿病诱导的肾病变的发展。
[0014]PPAR配体还已经被鉴别为双PPAR[ γ]/[α]激动剂。借助于另外的PPAR[ α ]激动剂活性，这类化合物在脂质病症的动物模型中具有有效脂质变更功效以及抗高血糖活性。KRP-297 是 TZD 双 PPAR[ γ]/[α ]激动剂的一实例(Murakami K 等人，1998);此外，DRF-2725 和 AZ-242 是非 TZD 双 PPAR [ γ ]/[α ]激动剂(Cronet P 等人，2001, Lohray BB等人，2001)。
[0015]近来，已经公开了有效PPAR[S]配体，使得可更好地理解其在脂质代谢中的功能(Barak Y 等人，2002, Oliver WR, Jr.等人，2001, Tanaka T 等人，2003, Wang YX 等A , 2003) ο这些化合物在db/db小鼠(Leibowitz MD等人，2000)和肥胖恒河猴(OliverWR, Jr.等人，2001)中的主要作用是高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的增加和甘油三酸酯的减少，对于葡萄糖具有极小作用(但在猴中胰岛素水平降低)。HDL-C用以通过被称为反向胆固醇转运的过程从外周细胞移除胆固醇。第一并且限速的步骤(它是细胞胆固醇和磷脂向HDL3的载脂蛋白A-1组分的转移)由ATP结合盒式转运体Al (ABCAl)介导(Lawn RM等人，1999)。PPAR[ δ ]激活似乎通过ABCAl的转录调节而增加HDL-C (Oliver WR, Jr.等人，2001)。因此，通过诱导巨噬细胞中的ABCAlmRNA，PPAR[ δ ]激动剂可以增加患者中的HDL-C水平并且从富含脂质的巨噬细胞(动脉粥样硬化病灶发展的主要因素之一)移除过量胆固醇。这将是以下的替代性疗法:抑制素药物，所述药物对HDL-C展示极小作用并且主要减少LDL-C ;或贝特类(仅有的市售的PPAR[a]激动剂)，具有低效能并且仅诱导适度HDL-C提升。另外，如同贝特类一样，PPAR[S]激动剂有可能还减少甘油三酸酯(心血管疾病的另一风险因素)。
[0016]PPAR[ δ ]高度表达于骨骼肌细胞中，并且此外PPAR[ δ ]参与与脂肪酸代谢相关的基因的表达，并且具有刺激骨骼肌细胞或脂肪组织中的脂肪酸代谢的功能。被工程化以缺少肌原细胞中的特异性受体表达的PPAR[ δ ]条件性基因敲除小鼠比其野生型同窝小鼠具有40%更少的卫星细胞，并且这些卫星细胞表现出减少的体外生长动力学和增殖(Ang1ne AR等人，2011)。此外，PPAR[ δ ]肌肉的再生在心脏毒素诱导的损伤之后受到损害。这些结果支持PPAR[S]在调节骨骼肌代谢和胰岛素敏感性中的功能。与这些发现一致，被设计为在其骨骼肌中过度表达PPAR[ δ ]的转基因小鼠不太可能患上高脂膳食诱导的肥胖或胰岛素抗性，并且其脂肪细胞大小变得更小。
[0017]通过各种其他机制，PPAR[ δ ]激动剂有效预防、逆转或治疗其他类型的炎症并且具体地说与肺部炎症有关的疾病。使用活体显微镜检查法在小鼠睾提肌微循环中，Piqueras等人已经展示，PPAR[ δ ]由其选择性配体GW501516的激活以剂量依赖性方式抑制了 TNF-α诱导的白细胞滚动通量、粘附以及迁出(Piqueras L等人，2009)。此外，PPAR[ δ ]激动剂减少睾提肌毛细血管后微静脉中的粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1以及E-选择素)的表达。类似地，hPMN在生理流量下在TNF-α激活的HUVEC上的滚动和粘附也显著受GW501516抑制。GW501516在激活的内皮上的这些抑制反应伴随有TNF-a诱导的内皮GRO释放以及VCAM-1、E-选择素和ICAM-1mRNA表达的减少。总之，这些结果显示，PPAR[ δ ]通过靶向中性粒细胞-内皮细胞在流量下体内和体外调节急性炎症(Piqueras L等人，2009)。
[0018]肾缺血(也称为肾的缺血)是一或两个肾或肾元中血液不足，通常是由于血管的功能性收缩或实际阻塞。急性肾缺血与重大发病率和死亡率相关。在过去50年内在治疗所述疾病方面有极少的进展。当前透析是唯一有效的疗法。几篇报道已经提出了 PPAR[a](Portilla D等人，2000)、PPAR[ y ] (Sivarajah A等人，2003)以及PPAR[ δ ] (LetavernierE等人，2005)的激活与预防急性肾缺血之间的关系。已经表明，PPAR[S]的防护作用可以是由于其抗细胞凋亡Akt信号传导路径的激活并且通过促进小管上皮细胞的增加扩散。
[0019]可不同地用于高脂血、糖尿病或动脉粥样硬化的已知PPARS激动剂的实例包括L-165041 (Leibowitz MD 等人，2000)和 GW501516 (Oliver WR, Jr.等人，2001)。此外需要新的PPARS激动剂用于治疗糖尿病、肾病变、神经病变、视网膜病变、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、肠易激病症、炎症、白内障、心血管疾病、代谢综合征、X综合征、超LDL-胆醇血症、血脂异常(包括高甘油三酯血症、血胆脂醇过多、混合高脂血以及低-HDL-胆醇血症)、动脉粥样硬化、肥胖和与脂质代谢相关的其他病症以及其能量内平衡并发症。
[0020]老的并且熟知的降低脂质的纤维酸衍生物苯扎贝特是首个临床测试的泛PPAR激活剂。苯扎贝特导致HDL胆固醇客观地增加并且减少甘油三酸酯，改进胰岛素敏感性并且降低血液葡萄糖水平，从而显著降低具有代谢综合征特征的患者中的心血管事件和新糖尿病的发生率(Tenenbaum A等人，2005)。从基于苯扎贝特的研究获得的临床证据强烈支持泛-PPAR治疗方法针对包含代谢综合征的病况的观念。
[0021]苯扎贝特和GW501516两者都抑制蛋氨酸和胆碱不足的(MCD)膳食诱导的肝甘油三酸酯和硫代巴比妥酸反应物含量升高，以及肝细胞内的脂肪滴、肝发炎和激活的肝星状细胞的数目的组织病理学增加(Nagasawa T等人，2006)。在这个模型中，两种配体都增加与脂肪酸β-氧化相关的肝mRNA的水平，并且降低与炎性细胞因子或趋化因子相关的那些的水平。另外，苯扎贝特特征性地减少血浆ALT水平的升高，但增加血浆脂联素中的那个并且增加其受体的mRNA表达水平。这些结果表明，泛PPAR激活剂可以改进非酒精性脂肪性肝炎。
[0022]苯扎贝特梗死预防(BIP)研究的结果证实，在糖尿病患者中，在两年时间内的苯扎贝特给药预防了 β细胞功能的进行性下降和胰岛素抗性的增加(Tenenbaum H等人，2007)。BIP试验中的苯扎贝特疗法还与显著长期心血管保护相关，尽管在试验过程期间非研究脂质降低药物有不平衡的用法(Goldenberg I等人，2008)。BIP试验的16年死亡率追踪的结果证实，被分配到苯扎贝特疗法的患者与分配了安慰剂的患者相比经历了长期死亡率风险的显著11%降低(Goldenberg I等人，2009)。


【发明内容】

[0023]本发明提供了衍生自1，3-二苯基丙烷的新颖化合物，所述化合物由以下通式表示:
[0024]

【权利要求】
1.一种衍生自1，3-二苯基丙烷的化合物，所述化合物由通式(I)标识::永?
其中: Xl表不卤素原子、氢原子、Rl或Gl-Rl基团； X2表7]^卤素原子、氢原子、R2或G2-R2基团； X3表7]^卤素原子、氢原子、R3或G3-R3基团； X4表不卤素原子、氢原子、R4或G4-R4基团； X5表7]^卤素原子、氢原子、R5或G5-R5基团； X6、X7、X9以及XlO相同或不同地表示卤素原子、氢原子或烷基； X8表示G8-R8基团； 其中R1、R2、R3、R4以及R5相同或不同地表示烷基，优选卤化烷基； R8表示被至少一个COOR12基团取代的烷基； R12表不氧原子或烷基； G1、G2、G3、G4、G5以及G8相同或不同地表示氧原子或硫原子； Xll表示被或不被芳基或环烷基取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当X1、X2、X3、X4以及X5中的至少一个分别表示Rl、R2、R3、R4以及R5时，则所述Rl、R2、R3、R4或R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中当X1、X2、X3、X4以及X5中的至少一个分别表示Gl-Rl、G2-R2、G3-R3、G4-R4以及G5-R5时，则所述Rl、R2、R3、R4或R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲基。
4.根据权利要求1到3中的一项所述的化合物，其中所述X1、X2、X3、X4以及X5基团中的至少三个、更具体地三个或四个是氢原子，优选地X2、X4以及X5是氢原子或X1、X2、X4以及X5是氢原子。
5.根据权利要求1到3中的一项所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4以及X5基团分别表示R1、R2、R3、R4以及R5，并且所述R1、R2、R3、R4以及R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲基。
6.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中X3表示卤素原子、R3或G3-R3基团并且Xl表示卤素原子或更具体地氢原子，更具体地X2、X4以及X5是氢原子。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中Xl表示卤素原子、Rl或Gl-Rl基团并且X3表示卤素原子或更具体地氢原子，更具体地X2、X4以及X5是氢原子。
8.根据以上权利要求中任一项所述的化合物,其中X6、X7、X9以及XlO独立地表示氢原子、卤素原子或烷基；X7和X9基团中的至少一个不是氢原子。
9.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是直链或优选支链的(C1-C4)烷基，更具体地 R8 是-CH (CH3)-或-C (CH3) 2-。
10.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Xll是氢或被或不被芳基或环烷基取代的直链或支链的(C1-C4)烷基。
11.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中它选自: 2-(4-(2-(甲氧基(4-溴苯基)甲基)环丙基)_2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2- (4- (2-(甲氧基(4-甲基苯基)甲基)环丙基)-2，6- 二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2- (4- (2-(甲氧基(4-(甲硫基)苯基)甲基)环丙基)-2，6- 二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2- (4- (2-(甲氧基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙基)-2，6- 二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2-(4-(2-( 丁基氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)_2，6-二甲基苯氧基)-2_甲基丙酸 2-(4-(2-(环己基乙基氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2，6_ 二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2- (4- (2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2- (4- (2-(甲氧基(4-(丙基氧基)苯基)甲基)环丙基)-2，6- 二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲硫基)苯基)甲基)环丙基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2-(4-(2-(乙氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2-(4-(2-(苯甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)_2，6-二甲基苯氧基)-2_甲基丙酸 2-(4-(2-(甲氧基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙基)_2，6-二甲基苯氧基)-2_甲基丙酸 2-(4-(2-(甲氧基(2-(三氟甲基氧基)苯基)甲基)环丙基)_2，6-二甲基苯氧基)-2_甲基丙酸 2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2-(2-异丙基-4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸 2-(4-(2-((2，4-双(三氟甲基)苯基)(甲氧基)甲基)环丙基)_2，6-二甲基苯氧基)-2_甲基丙酸 2- (4- (2-(甲氧基(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2，6- 二甲基苯氧基)-2_甲基丙酸 2- (4- (2- ((2-(己基氧基)苯基)(甲氧基)甲基)环丙基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸 2- (2-溴-4- (2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸 2- (2，6- 二氟-4- (2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸 2-(2-环丙基-4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中所述化合物是2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
13.一种药物组合物，所述药物组合物在药学上可接受的载体中包含如权利要求1到12中定义的化合物中的至少一个。
14.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗代谢或炎性疾病，所述疾病更具体地说选自超重病况、暴食症、神经性食欲缺乏、高脂血、血脂异常、低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆脂醇过多、低HDL、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与肝纤维化相关的疾病如原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎或药物诱导的肝炎、酒精性肝病、2型糖尿病、I型糖尿病、血胰岛素增多、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、神经病变的糖尿病并发症、神经病变、视网膜病变、糖尿病性足溃疡或白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、卒中、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癜风、眼色素层炎、落叶型天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、格雷夫斯病、桥本病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、炎性肠道综合征、克隆病、系统性红斑狼疮、舍伦格综合征、多发性硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性肾病、多囊性卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、湿疹、银屑病、皮炎、伤□愈合不良、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊椎损伤、急性播散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、血栓形成、大肠或小肠梗塞、肾机能不全、勃起功能障碍、尿失禁、神经源性膀胱、眼部炎症、黄斑变性、病理性血管新生、HCV感染、HIV感染以及幽门螺杆菌感染。
15.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗糖尿病。
16.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗神经退行性病症，更具体地阿尔茨海默病、帕金森病或多发性硬化症。
【文档编号】C07C321/24GK104185471SQ201280064713
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2011年12月28日
【发明者】马蒂厄·迪贝尔内, 让-弗朗索瓦·德洛梅尔, 卡里纳·贝特兰德 申请人:基恩菲特公司