3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，将他汀酯粗品水解成水溶性碱金属盐后，用溶剂提取除去不能溶于水的杂质后，再高收率转化成纯度较高的酯，然后通过重结晶手段纯化，得到纯的他汀酯，最后高收率地转化为他汀钙，即3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物。本发明合成得到的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物，即瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙，纯度高、总收率高、成本较低，利于批量生产使用。
【专利说明】3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 他汀（statins)泛指3 -羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂， 此类药物通过竞争性抑制3 -羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶，从而抑制 人体中胆固醇的生物合成，主要是抑制肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)受 体表达增加，因此血浆中胆固醇水平下降。他汀目前是心血管疾病患者的最有效的治疗药 物，被用于治疗商胆固醇血症、商脂蛋白血症和动脉粥样硬化症。
[0003] 目前可获得的他汀类包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀 和阿托伐他汀。其中，阿托伐他汀和两种新的"超级他汀"瑞舒伐他汀和匹伐他汀以钙盐形 式给药。瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙也称为3, 5-二羟基庚-6-烯酸衍生物。
[0004] 瑞舒伐他汀|丐（Rosuvastatin Calcium)化学名：双-(E)-7-[4_(4-氟苯基）_6_异 丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羟基庚-6-烯酸钙盐， 由Shionogi开发，用于每日一次口服治疗高脂血症，瑞舒伐他汀钙与第一代药物相比，它 能够更有效地降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，其结构式为：
[0005]
【权利要求】
1. 一种3, 5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步 骤： (A)还原：将化合物（2)还原生成化合物（3)，
其中R为，R1为C1,烷基或苄基，R2为C2_ 8 烧基；
(B )水解：将化合物（3 )碱性水解生成化合物（4 )，
(C) 酯化：将化合物（4)与卤代烃进行酯化反应得到化合物（5)，
其中R3位Cpltl烷基或苄基，X为Cl、Br、I、TsO或TfO的去离子基中的一种； (D) 成品制备：将化合物（5)碱性水解再次得到化合物（4)，
再将化合物（4)加醋酸钙转化为3,5-二羟某串-6-烯酸衍牛物（1 ),
2. 根据权利要求1所述的3, 5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所 述步骤（A)中R1为甲基或叔丁基中的一种，R2为乙基，R3为甲基、叔丁基或者异戊基中的一 种。
3. 根据权利要求1或2所述的3,5_二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于： 所述步骤(A)还原反应结束时，滴加冰醋酸终止还原反应，再减压蒸馏，得到混合溶剂待用。
4. 根据权利要求1或2所述的3,5_二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特 征在于：所述步骤（B)水解时，溶剂用四氢呋喃、醇类或乙腈中的一种，氢氧化钠用量为 I. 05eq?2. Oeq，反应温度-KTC ?80°C。
5. 根据权利要4所述的3, 5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（B)水解时，溶剂用乙腈，氢氧化钠用量为I. leq，温度为20°C?40°C。
6. 根据权利要1或2所述的3, 5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于： 所述步骤（B)水解反应后，用乙酸乙酯或乙醚萃取除去杂质。
7. 根据权利要1或2所述的3, 5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于： 所述步骤（C)酯化反应时，溶剂用甲苯、乙腈、醚类、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、或二甲基亚 砜（DMSO)中的一种，并在溶剂中加入相转移催化剂。
8. 根据权利要7所述的3, 5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（C)酯化反应时，溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，相转移催化剂选用四丁基溴化铵 或四丁基氯化铵。
9. 根据权利要1或2所述的3, 5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于： 所述步骤（C)酯化反应时，反应温度为-KTC?80°C。
10. 根据权利要9所述的3, 5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所 述步骤（C)酯化反应时，反应温度为KTC?40°C。
【文档编号】C07D239/42GK104230817SQ201310245550
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月19日 优先权日:2013年6月19日
【发明者】陈本顺, 周长岳, 陈凯, 戚陈陈 申请人:南京美迪信医药科技有限公司