一种三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法
【专利摘要】本发明公开了一种三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，所述的分离方法包括：（1）所述三乙酰更昔洛韦异构体粗品加入析晶溶剂，升温至回流保温，然后降温至析料，过滤、洗涤、干燥得N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物；（2）将N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物加入分离溶剂A，升温至物料溶清后降温析出固体，过滤，分离得到滤液和滤饼，滤饼经洗涤、烘干得到N7三乙酰更昔洛韦异构体；（3）将步骤（2）得到的滤液和洗涤液合并减压浓缩至干，然后再加入分离溶剂B，升温至回流状态保温，降温析出固体，过滤，滤饼经洗涤、烘干得到N9三乙酰更昔洛韦异构体。本发明的分离方法操作简单，分离效率高，分离得到的N9异构体纯度高。
【专利说明】一种三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法
(-)【技术领域】
[0001]本发明涉及抗病毒药物更昔洛韦的重要中间体一N9三乙酰更昔洛韦(又称三乙酰更昔洛韦)的分离方法。
(二)【背景技术】
[0002]更昔洛韦(ganciclovi^GCV)是继阿昔洛韦之后第二个上市的无环核苷类抗病毒药物，它对所有的疱疹病毒均有活性，而且它抗EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)的活性比阿昔洛韦大很多。其作用机制与阿昔洛韦类似，进入病毒感染的细胞内生成三磷酸更昔洛韦，对病毒DNA多聚酶产生抑制作用，阻止病毒DNA的复制过程，因为三磷酸更昔洛韦对病毒DNA聚合酶的抑制作用比对哺乳动物细胞DNA聚合酶的抑制作用强得多，因而对病毒的选择性较高，而对哺乳动物的毒性相对较小。
[0003]更昔洛韦的化学名称为9-(1，3_ 二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，结构式如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，其特征在于所述的分离方法包括: (1)所述三乙酰更昔洛韦异构体粗品加入析晶溶剂，所述的三乙酰更昔洛韦异构体粗品主要含有N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物，升温至回流保温，然后降温析料，过滤、洗涤、干燥得N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物；所述的析晶溶剂选自下列一种或任意几种的组合:①C2-C8的酯，②芳香烃，③醚类，④腈类，⑤C3-C6的酮，⑥卤代烷烃； (2)将N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物加入分离溶剂A，升温至物料溶清后降温析出固体，过滤，分离得到滤液和滤饼，滤饼经洗涤、烘干得到N7三乙酰更昔洛韦异构体；所述分离溶剂A为良溶剂和低沸点溶剂的组合溶剂，所述良溶剂为DMF或DMAc，所述低沸点溶剂选自下列一种或任意几种的组合:①C2-C8的酯，②芳香烃，③醚类，④腈类，⑤C3-C6的酮，⑥卤代烷烃，⑦C1-C6的醇； (3)将步骤(2)得到的滤液和洗涤液合并减压浓缩至干，然后再加入分离溶剂B，升温至回流状态保温，降温析出固体，过滤，滤饼经洗涤、烘干得到N9三乙酰更昔洛韦异构体；所述的分离溶剂B是下列一种或任意几种的组合:①C2-C8的酯，②芳香烃，③醚类，④腈类，⑤C3-C6的酮，⑥卤代烷烃，⑦C1-C6的醇。
2.如权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，其特征在于:所述的芳香烃选自下列之一或任意几种的组合:苯、甲苯、二甲苯；所述的醚类选自下列一种或任意几种的组合:乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；所述的腈类为乙腈；所述的卤代烷烃选自下列一种或任意几种的组合:二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷。
3.如权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，其特征在于:所述的析晶溶剂选自C2-C8的酯。
4.如权利要求3所述的三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，其特征在于:所述的析晶溶剂为乙酸乙酯。
5.如权利要求1~4之一所述的三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，其特征在于:所述分离溶剂A中，良溶剂和低沸点溶剂的体积比为1:1_10。
6.如权利要求5所述的三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，其特征在于:所述的分离溶剂A中，良溶剂为DMF，低沸点溶剂选自C1-C6的醇。
7.如权利要求6所述的三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，其特征在于:所述的低沸点溶剂为甲醇，DMF与甲醇的体积比为1:3~5。
8.如权利要求6所述的三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，其特征在于:所述的分离溶剂B为含有乙酸乙酯的溶剂。
9.如权利要求7所述的三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法，其特征在于:所述的分离溶剂B为乙酸乙酯。
【文档编号】C07D473/18GK103467469SQ201310351546
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月13日 优先权日:2013年8月13日
【发明者】蒲通, 王家洪, 范一, 王福军, 王乃星, 陈恬, 杨振, 杨建明 申请人:浙江车头制药股份有限公司