具有环丙烷结构的s-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法

具有环丙烷结构的s-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法，其步骤包括：第一步，以(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯进行Simmons-Smith环丙烷反应；第二步，将第一步获得的反应产物进行酯还原反应；第三步，将第二步获得的反应产物进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物。该方法工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，是理想的合成具有环丙烷结构S-脯氨醇手性有机小分子化合物方法，具有环丙烷结构的S-脯氨醇可作为手性催化剂应用于多种不对称催化反应中。
【专利说明】具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物制备【技术领域】，尤其涉及一种新型的具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法。
【背景技术】
[0002]有机小分子化合物催化的不对称反应在过去的十多年中得到迅猛的发展，已成为公认的和有机金属催化、酶催化具有同等地位的第三类有潜力的不对称合成方法。然而，已有的有机小分子化合物大都是利用价廉易得的天然产物为手性源，其结构类型有限。在不改变其催化活性的前提下，对其结构的修饰和实现结构多样性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反应类型较少及催化反应的普适性有限等问题。
[0003]Carrillo等人首次以3，3_ 二甲氧基硝基丙烯为亲电试剂与醛进行加成反应，采用脯氨酸衍生物作为催化剂，对脯氨酸衍生物，脯氨醇进行催化性能筛选(Org.Lett.，2006，8，6135—6138)。结果表明:脯氨醇具有较好的催化活性和对映选择性，但由于立体位
阻小，非对映选择性较差。
[0004]
【权利要求】
1.一种具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物，其特征在于:所述化合物结构式如化学式I所示，

2.权利要求1所述的具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于，包括: 第一步，(S) -1-N-叔丁氧擬基-2，3- 二氧-2-卩比略甲酸乙酷进行Simmons-Smith环丙烧反应； 第二步，将第一步获得的反应产物进行酯还原反应； 第三步，将第二步获得的反应产物进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物。
3.如权利要求2所述的具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于:所述第一步具体为将(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)混合反应，获得对映异构体(IR，3S，5R)-N-叔丁氧擬基_2_氣杂双环[3,1,0]己烧-3-甲酸乙酷和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，对映异构体(1S，3S，5S) -N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烧-3-甲酸乙酷和(IR, 3S, 5R)-N-叔丁氧擬基_2_氣杂双环[3,1,0]己烧-3-甲酸乙酯的摩尔比>20:1，随后采用体积比乙酸乙酯/正庚烷=1 / 20的淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酷和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣杂双环[3,1,0]己烧-3-甲酸乙酷。
4.如权利要求2或3所述的具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于:所述第一步中，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)的混合摩尔比为1:0.5?2:1?2混合，更进一步优选I / 0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2 / 2，维持在反应温度-20?_15°C的条件下，反应22?24h。
5.如权利要求2至4所述的具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于:所述第一步中的胺类溶剂为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺中的任意一种。
6.如权利要求2至5所述的具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于:所述第二步具体为将第一步获得的(IR，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，O]己烷-3-甲酸乙酯分别与四氢锂铝(LiAlH4)混合，进行碱性条件下的水解反应，获得(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-3-甲醇或(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
7.如权利要求2至6所述的具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于:所述第二步中，(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烧-3-甲酸乙酯、(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基-2-氮杂双环[3,1,0]己烧-3-甲酸乙酯与四氢锂招(LiAlH4)的摩尔反应比均为1:1.0?2.0,反应条件为15?25°C的温度下反应2?4h。
8.如权利要求2至7所述的具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于:所述第三步具体为将第二步获得的产物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氣杂双环[3,1,0]己烧-3-甲醇和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣杂双环[3,1,O]己烷-3-甲醇分别与三氟乙酸按照摩尔比1:1.0?1.5混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，保持温度5°C反应2?4h，获得(lR，3S，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(lS，3S，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
9.一种具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物，其特征在于，所述化合物的制备方法包括: 第一步，将(S)-1-N-叔丁氧擬基-2，3-二氢-2-卩比咯甲酸乙酯与二乙基锋(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩尔比1:0.5?2:1?2混合，更进一步优选I / 0.5 / I或I /1/1或1/1/2或1/2 / 2，维持在反应温度-20?-15°C的条件下，反应22?24h，获得对映异构体(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷_3_甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，胺类溶剂为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺水溶液中的任意一种，对映异构体(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比>20:1，随后采用乙酸乙酯/正庚烷=1 / 20的淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，O]己烧-3-甲酸乙酷和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣杂双环[3,1,0]己烧-3-甲酸乙酷； 第二步，将第一步获得的(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷_3_甲酸乙酯分别与四氢锂铝(LiAlH4)按照摩尔比为1:1.0?2.0混合，进行碱性条件下的水解反应，保持温度为15?25°C的条件下反应2?4h，获得(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烧-3-甲醇和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣杂双环[3,1,0]己烧-3-甲醇； 第三步，将第二步获得的产物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烧-3-甲醇和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基-2-氮杂双环[3,1,0]己烧-3-甲醇分别与二氟乙酸按照摩尔比1:1.0?1.5混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，随后保持温度5°C反应2?4h，获得(lR，3S，5R)-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-3-甲醇和(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3,1,0]己烧-3-甲醇。
10.权利要求1至8所述具有环丙烷结构的S-脯氨醇手性有机小分子化合物作为手性催化剂的应用。
【文档编号】C07D209/52GK103435533SQ201310412120
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月9日 优先权日:2013年9月9日
【发明者】余焓, 张俊勇, 谢景力 申请人:嘉兴学院