一种稳定的达比加群酯甲磺酸盐化合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及达比加群酯甲磺酸盐的水合物及其制备方法，本发明得到的达比加群酯甲磺酸盐的水合物，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
【专利说明】-种稳定的达比加群醒甲横酸盐化合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及达比加群醋甲賴酸盐水合物及其制备方法， 本发明还涉及使用该种水合物的组合物用于降低非瓣膜性也房颤动患者中风和全身栓塞 风险的应用。
【背景技术】
[0002] 达比加群醋是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是(kbigatran的前体药 物，属非肤类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的 (kbigatran。（kbigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为 纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。d油igatran可W从纤维蛋白 一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
[0003] 甲賴酸达比加群醋是由德国勃林格殷格翰公司研制开发的一种新型的凝血酶抑 巧惊U，于2008年3月在欧盟批准上市，可W用于预防成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身 性栓塞。
[0004] 甲賴酸达比加群醋结构式：
【权利要求】
1. 式I所示达比加群酯甲磺酸盐的水合物，
用卡尔费休法测定，所述水合物含有重量百分比2. 31% - 2. 53%的水分； 所述达比加群酯甲磺酸盐的水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中， 其图谱具有下列2Θ衍射角，晶面间距（d值）和相对强度（I/I。)，
2Θ衍射角的误差为±0. 2。
2. 权利要求1所述达比加群酯甲磺酸盐水合物晶体的制备方法，通过将甲磺酸滴加到 溶解在有机溶剂和水的混合物中的达比加群酯反应，搅拌至反应完全，冷却，过滤，洗涤，干 燥得到。
3. 按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：将达比加群酯溶解在由丙酮， 乙酸乙酯和二异丙基醚组成的混合物中，添加水，然后向其中滴加甲磺酸，反应混合物搅拌 2-3小时，冷却至10-15°C，过滤得到晶体，将晶体用乙酸异丙酯和异丙基醚进行洗涤，再进 行过滤干燥得到。
4. 一种含有权利要求1所述的达比加群酯甲磺酸盐水合物晶体与一种或多种药学上 可接受的载体组成的达比加群酯甲磺酸盐水合物的组合物。
5. 权利要求4所述的达比加群酯甲磺酸盐水合物的组合物，其特征在于该组合物用于 制备口服制剂。
6. 权利要求1所述达比加群酯甲磺酸盐水合物在制备治疗非瓣膜性房颤患者减低中 风和全身栓塞的药物中的应用。
【文档编号】C07D401/12GK104447691SQ201310412032
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月12日 优先权日:2013年9月12日
【发明者】严洁, 李轩 申请人:天津市汉康医药生物技术有限公司