一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法
【专利摘要】一种2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，该化合物是合成达沙替尼的一个关键中间体。包括以下步骤：1)由三氯乙酰氯与乙烯基乙醚经亲核取代、水解反应一锅法合成3-乙氧基丙烯酸；2)由3-乙氧基丙烯酸经酰氯化、酰胺化反应一锅法合成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺；3)N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与NBS和硫脲反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。该发明提供的合成方法，提高了收率、降低了成本、简化了操作，具有较大的实施价值。
【专利说明】—种2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物中间体的合成方法，特别设计2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，该化合物是合成达沙替尼的一个关键中间体。
【背景技术】
[0002]达沙替尼(Dasatinib,商品名为Sprycel)是由百时美施贵公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂，其化学名为N- (2-氯-6-甲基苯基)-2- [6- [4- (2-羟乙基)_1_哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺一水合物。该药于2006年6月获FDA批准上市，用于治疗对伊马替尼耐药或无法耐受的慢性髓细胞白血病患者；同时，还用于治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。该药在2009年即取得了 1.3亿美元的销售额，足见其良好的发展趋势，市场潜力巨大。
[0003]2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的一个关键中
间体，如下式所示。
[0004]
【权利要求】
1.一种2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，包括以下步骤: 1)由三氯乙酰氯与乙烯基乙醚经亲核取代、水解反应一锅法合成3-乙氧基丙烯酸； 2)由3-乙氧基丙烯酸经酰氯化、酰胺化反应一锅法合成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺； 3)N- (2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与NBS和硫脲反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的三氯乙酰氯与乙烯基乙醚在低温条件下发生反应生成4-乙氧基-1，I，1-三氯-3- 丁烯-2-酮，然后在碱性条件下水解得到3-乙氧基丙烯酸。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的3-乙氧基丙烯酸在氯化亚砜作用下生成3-乙氧基丙烯酰氯，然后与2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应生成N-(2-氯-6-甲基苯基)_3_乙氧基丙烯酰胺。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是所述的酰胺化反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷中的一种，反应温度为常温，反应时间0.5-4小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的步骤3)反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种，反应温度为10-100°c，反应时间4-12小时。
【文档编号】C07D277/56GK103483289SQ201310412312
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月6日 优先权日:2013年9月6日
【发明者】孙科炎, 蓝玉明, 李佶辉, 常东亮 申请人:浙江科源化工有限公司