具有环丙烷结构s-脯氨酸的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其步骤包括：第一步，S-焦谷氨酸进行酯化反应；第二步，将第一步获得的反应产物进行氨基保护反应；第三步，将第二步获得的反应产物进行还原反应；第四步，将第三步获得的反应产物进行羟基消除反应；第五步，将第四步获得的反应产物进行Simmons-Smith环丙烷反应；第六步，将第五步获得的对映异构体分别进行酯水解反应；第七步，将第六步获得的反应产物分别进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构S-脯氨酸。该方法工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，是理想的合成具有环丙烷结构S-脯氨酸的方法。
【专利说明】具有环丙烷结构S-脯氨酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物制备【技术领域】，尤其涉及一种新型的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]有机小分子化合物催化的不对称反应在过去的十多年中得到迅猛的发展，已成为公认的和有机金属催化、酶催化具有同等地位的第三类有潜力的不对称合成方法。然而，已有的有机小分子化合物大都是利用价廉易得的天然产物为手性源，其结构类型有限。在不改变其催化活性的前提下，对其结构的修饰和实现结构多样性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反应类型较少及催化反应的普适性有限等问题。
[0003]1997年，H.Stephen小组首次成功合成出了具有环丙烷结构的S-脯氨酸用于研究其血管紧张素转换酶抑制性能(Angew.Chem.1nt.Ed.Engl.1997, 36,1881)，由于环化试剂Me3SnCH2成本昂贵，毒性大，且生成对映异构体产物比例低，随后其开发了基于该化合物的 Simmons-Smith 环丙烧反应(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters8 (1998) 2123-2128)，其合成路线如下所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤包括: 第一步，S-焦谷氨酸进行酯化反应； 第二步，将第一步获得的反应产物进行氨基保护反应； 第三步，将第二步获得的反应产物进行还原反应； 第四步，将第三步获得的反应产物进行羟基消除反应； 第五步，将第四步获得的反应产物进行Simmons-Smith环丙烧反应,获得对映异构体； 第六步，将第五步获得的对映异构体分别进行酯水解反应； 第七步，将第六步获得的反应产物分别进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构S-脯氨酸。
2.如权利要求1所述的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其特征在于:所述第一步具体为将S-焦谷氨酸与二氯亚砜按照摩尔比为1: 1.1?2的比例混合，保持反应温度-10°C?_5°C的条件下反应2h?3h，获得S-焦谷氨酸乙酯。
3.如权利要求1或2所述的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其特征在于:所述第二步具体为将第一步获得的S-焦谷氨酸乙酯与N保护化试剂二碳酸二叔丁酯以摩尔比1: 1.5?2的比例混合，维持在反应温度为10°C?15°C，反应3?4h，获得Boc-S-焦谷氨酸乙酯。
4.如权利要求1至3所述的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其特征在于:所述第三步具体为将第二步获得的Boc-S-焦谷氨酸乙酯采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行还原反应，所述Boc-S-焦谷氨酸乙酯与所述二异丁基氢化铝的反应摩尔比为1: 1.1? 1.5，维持在反应温度为-65?-60°C时，反应I?2h，获得(S)-1-N-叔丁氧羰基_2_羟基-2-吡咯甲酸乙酯。
5.如权利要求1至4所述的具有环丙烷结构S-脯氨酸的合成方法，其特征在于:所述第四步具体为将第三步获得的(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯用三氟乙酸酐(TFAA)进行羟基消除反应，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯与三氟乙酸酐反应的摩尔比为1: 1.0?1.3，维持在反应温度-15?-10°C反应I?2h，获得(S)-1-N-叔丁氧擬基-2, 3- 二氢-2-卩比咯甲酸乙酯。
6.如权利要求1至5所述的具有环丙烷结构S-脯氨酸的合成方法，其特征在于:所述第五步具体为将第四步获得的(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3- 二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩尔比1: 0.5?2: I?2混合，更进一步优选I / 0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2 / 2，维持在反应温度-20?_15°C的条件下，反应22?24h，获得对映异构体(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烧-3-甲酸乙酯和(IS, 3S, 5S) -N-叔丁氧擬基-2-氮杂双环[3,1,0]己烧-3-甲酸乙酯,获得的对映异构体混合物采用乙二胺四乙酸水溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，胺类为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺水溶液中的任意一种，产物(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(IR，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，O]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比>20: 1，随后采用体积比乙酸乙酯/正庚烷=1 / 20的混合淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯。
7.如权利要求1至6所述的具有环丙烷结构S-脯氨酸的合成方法，其特征在于:所述第六步具体为将第五步获得的产物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烧-3-甲酸乙酯和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基-2-氮杂双环[3,1,0]己烧-3-甲酸乙酯各自与氢氧化锂(LiOH)按照摩尔比为1: 1.0?1.5混合，进行碱性条件下的水解反应，保持温度为15?25°C的条件下反应14?18h，分别获得(IR，3S，5R) -N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
8.如权利要求1至7所述的具有环丙烷结构S-脯氨酸的合成方法，其特征在于:所述第七步具体为将第六步获得的产物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸各自与三氟乙酸按照摩尔比1: 1.0?1.5混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，随后保持温度5°C反应2?4h，分别获得(lR，3S，5R)-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-3-甲酸和(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
9.采用权利要求1至8所述的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法制备的环丙烷结构的S-脯氨酸作为 催化剂的应用。
【文档编号】C07B53/00GK103435534SQ201310412175
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月9日 优先权日:2013年9月9日
【发明者】余焓, 张俊勇, 谢景力 申请人:嘉兴学院