一种合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法
【专利摘要】本发明涉及医药领域，特别是涉及一种药物合成领域，更为具体的说涉及一种合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法。基于目前3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮工业化生产难度大，后续处理工艺繁琐等不足，公开了一种新的合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法，创造性地改变了传统的制备方法，以卤代反应代替了传统的环合反应，避免了2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)的使用，无需紫外线汞灯的使用，也避免了多种高毒性反应助剂的使用，制备方法简单、成本低廉，适合于工业化生产的要求。
【专利说明】—种合成3- (4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二
酮的方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明涉及医药领域，特别是涉及一种药物合成领域，更为具体的说涉及一种合成3- (4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法。
[0003]
【背景技术】
[0004]多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞增生性血液肿瘤。浆细胞具有分泌免疫球蛋白的 功能，但是大部分多发性骨髓瘤患者增生的浆细胞只产生一种称为副蛋白
(paraprotein)或M蛋白的对身体无益的免疫球蛋白，正常的浆细胞和其它白细胞被恶性浆细胞替代，导致正常免疫球蛋白合成与分泌减少。多发性骨髓瘤细胞还侵犯身体其它组织如骨组织，并导致肿瘤发生。多发性骨髓瘤是第二大血液肿瘤，患者人数约占所有肿瘤患者的1% ,死亡人数约占所有癌症死亡人数的2%。
[0005]来那度胺是一种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物，其化学成分与沙利度胺(thalidomide)相类似，但在实验应用中疗效更显着，而且没有出现服用沙利度胺所经常产生的一些副作用。
[0006]文献报道的制备来那度胺的路线普遍为3-氨基哌啶-2，6- 二酮盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)缩合后再还原硝基为氨基制得来那度胺，不同制备方法的区别在于每步反应后的后处理工艺不同。
[0007]譬如，在专利W02010100476公开了一种制备来那度胺的方法，其化学反应式如下:
【权利要求】
1.一种合成3- (4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是所述合成路线如下:.,卜d
2.根据权利要求1所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，所述步骤为: 步骤一、将化合物III在无机碱的有机溶剂下，与化合物IV反应，生成化合物II，反应温度为(T80°C ； 步骤二、将化合物II在氨气或者尿酸的有机溶剂环境下转化成化合物I，反应温度为80~200。。。
3.根据权利要求2所述的合成合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，优选以下任一或任意几个条件: 条件一，所述步骤一中无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种； 条件二，所述步骤一中有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种； 条件三，所述步骤二中有机溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一种。
4.一种合成3- (4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是所述合成路线如下:
5.根据权利要求1所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，所述步骤为: 步骤一、将化合物III在无机碱的有机溶剂下，与化合物IX反应，生成化合物VIII，反应温度为(T80°C ； 步骤二、将化合物VIII在2(T80°C的条件下，转化为化合物I， 其中， 情况一、当R为苄基、节氧羰基时，在催化剂钮碳参与下，氢气还原下转化成化合物I ; 情况二、当R为叔丁氧羰基时，在无机酸溶液的作用下转化成化合物I。
6.根据权利要求5所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，优选以下任一或任意几个条件: 条件一，所述步骤一中无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种； 条件二，所述步骤一中有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种； 条件三，所述步骤二中反应溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡唆、三乙胺中的一种； 条件四，当采用步骤二中情况一时，催化剂的用量为反应总量的59TlO% ； 条件五，当采用步骤二中情况二时，无机酸为盐酸、硫酸、氢氟酸中的一种。
7.根据权利要求4所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述化合物IX的合成路线为:
8.根据权利要求7所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，所述反应的溶剂环境为碱性有机溶剂，反应温度为2(T80°C。
9.根据权利要求8所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述碱性有机溶剂为无机碱的有机溶剂，所述无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种，所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮等、吡啶、三乙胺中的一种。
10.根据权利要求1或4中所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述化合物III以化合物VII替代，
【文档编号】C07D401/04GK103554082SQ201310509578
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月25日 优先权日:2013年10月25日
【发明者】陈本顺, 周长岳, 徐秋斌 申请人:南京欧信医药技术有限公司