含杂环基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含杂环基团1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物的制备方法及由此方法合成的化合物，本发明是在姜黄素衍生物1,4-戊二烯-3-酮的基础上，引入呋喃、噻吩及肟酯活性基团制备的一系列1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物，生物活性实验表明该类化合物对烟草花叶病毒（TMV）具有较高的防治效果，可作为防治烟草花叶病毒病的药物。(I)
【专利说明】含杂环基团的1 ’ 4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有抗病毒的1，4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]姜黄素是一类具有广泛生物活性的植物多酚类化合物，姜黄素的衍生物戊二烯酮也具有类似的生物活性，主要表现在抗病毒、杀菌和杀螨等方面。以姜黄素作为先导化合物进行深度的药物开发，已经成为药物领域的一个研究热点，具有广阔的前景。具有生物活性的肟酯衍生物在新农药创制中，仍然是常被选用的有效活性基团。该类化合物具有很好的抗病毒、杀菌、除草、解毒、增效等生物活性，肟酯类化合物作为一种农药和医药活性化合物而得到较广泛的研究和应用。以下以姜黄素为先导化合物，主要说明1，4-戊二烯-3-酮类化合物及姜黄素类似物在抗菌、杀螨、抗病毒等生物活性方面的研究进展。
[0003]抗病毒方面:2000年 El-Subbagh 等(El-Subbagh, 1.H.; Abu-Zaid, S.Μ.; Mahran, M.A.; et al.Synthesis and biological evaluation of certainα , β -unsaturated ketones and their corresponding fused pyridines as antiviraland cytotoxic agents [J].J.Med.Chem., 2000, 43(15): 2915-2921.)合成了系列含芳环、杂环、吡咯并[4，3-c]吡唆、吡啶并[4，3-d]嘧啶、吡啶并[3，2-c]吡啶和具有亚芳基部分的查尔酮类似物3，5- 二(亚芳基)-4-哌啶酮和系列黄酮和香豆素的电子等排体吡喃并[3，2-c]吡啶，并在美国癌症研究中心(NCI)对它们进行了离体抗病毒和抗癌活性筛选，其中部分化合物具有抗单纯疱疹病毒-1活性，且表现出中等的抗HIV活性。2004 年 Costi 等(Costi, R.; Santo, R.D.; Artico, Μ.; Massa, S.; Ragno, R.;Loddo, R.; Colla, M.L.; Tramontano, Enz0.; Colla, P.L.; Pani, A.2,6-Bis(3, 4, 5-trihydroxybenzy`lydene) derivatives of cyclohexanone: novel potent HIV-1integrase inhibitors that prevent HIV-1 multiplication in cell-based assays[J], Bioorg.Med.Chem., 2004，12(1): 199-215.)合成一系列 2，6-二苯基亚甲基环己-1-酮的衍生物，并对其测试HIV-1整合酶(Integrase)的抑制活性。部分化合物活性很好和选择性很高。2005年，杨松等(杨松，宋宝安，刘新华.2-(苯并噻唑-2-基硫代)-1_ (2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮肟酯和肟醚新化合物合成与抗烟草花叶病毒活性研究[J].有机化学，2005，25:1116-1120)报道合成一类新型2-(苯并噻唑-2-基硫代)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮肟酯和肟醚新化合物，生物活性测试结果表明:大多数化合物对烟草花叶病毒均具有一定的活性。结构与生物活性初步研究表明:R为苯基或芳杂环基的化合物抗烟草花叶病毒生物活性优于烷基取代的化合物。在芳基取代化合物中:苯环对位为氯取代化合物的生物活性优于对位取代基为甲基或氢取代化合物。2006年，薛伟等(薛伟，宋宝安，汪华.2-[5-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基硫代]-1-(2，3，4-三甲氧基)苯乙酮肟醚合成与抗烟草花叶病毒活性研究[J].有机化学，2006，26(5): 702-706)报道合成了 2-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫代]-l-(2，3，4-三甲氧基)苯乙酮肟醚类化合物。该类化合物表现出一定的抗烟草花叶病毒活性。其中当R为2-氯-5-亚甲基吡啶基或者是4-氯苄基时活性较高，超过商品抗病毒剂DHT、宁南霉素；当R为对氯苄基时活性与DHT活性基本相当；当R为苄基时的活性较低。由此看来，当对位有取代基时，特别是卤原子取代时，活性较高。2009年王振宁等(王振宁，胡德禹，宋宝安，杨松，金林红，薛伟.1，5-二取代吡唑基-1，4-戊二烯-3-酮类化合物的合成及生物活性研究[J].有机化学，2009，29(9): 1412-1418.)以1，4-戊二烯-3-酮为先导化合物，在1，4-戊二烯-3-酮的结构中引入吡唑基团，设计合成了一系列1，5- 二取代吡唑基-1，4-戊二烯-3-酮类化合物，并对其进行杀菌、抗烟草花叶病毒(TMV)活性测试，初步生物活性测试结果表明:在药剂浓度为500 mg/L时，在治疗、钝化方面，化合物均具有较好的生物活性。
[0004]在杀虫活性方面:2000 年 Chowdhury 等(Chowdhury, H.; Walia, S.; Saxena,V.S.1solation, characterization and insect growth inhibitoryactivity ofmajor turmericconstituents and their derivatives against Schistocerca gregaria(Forsk) and Dysdercus koenigii (Walk) [J].Pest.Manag.Sc1., 2000, 56:1086-1092.)对姜黄素进行结构修饰，合成了一系列姜黄素烷基醚衍生物，并测试了其对红椿 Dysdercus koenigii (Walk)的若虫和沙漠幢 Schistocerca gregaria (Forsk)的致死作用，结果表明:此类化合物均表现出一定的致死活性，2006年，邹怀波等(邹怀波，丁伟，周刚.姜黄素二硝基苯肼衍生物的合成及活性评价[J].西南农业大学学报(自然科学版)，2006, 8 (I): 58-60.)采用常规方法，经过结构修饰合成了姜黄素2，4- 二硝基苯肼衍生物，初步的活性测定表明:它具有一定的杀螨效果，在浓度3 mg/mL时，24 h、48 h和72 h对朱砂叶螨的致死率分别为67.6%, 91.3%和99.3% ;而姜黄素在浓度为5 mg/mL时，对朱砂叶螨的致死率分别为17.4%,55.8%和94.5%。2008年，罗金香等(罗金香，丁伟，王永强，吴静，周刚，王岚，张珊.姜黄素双肟酯衍生物的合成与生物活性研究[J].西南农业大学学报(自然科学版)，2008, 30(8): 52-56.)报道了采用生物活性因子拼接的方法将活性基团肟酯引入植物源活性化合物姜黄素中对其结构进行修饰，通过肟化、酰化，最后酯化合成目标化合物姜黄素二苯`甲肟酯和姜黄素二对氯苯甲肟酯。初步生物活性测试结果表明:在浓度为1250 mg/L时，化合物对朱砂叶螨的触杀效果较姜黄素显著提高。药剂处理后48 h时，姜黄素对朱砂叶螨的校正致死率为12.5%，化合物的校正致死率在48.5%-82.6%之间；72h时，姜黄素对朱砂叶螨的校正致死率上升为19.3%，而化合物的校正致死率则高达92.4%-97.0%。2009年，周刚等(周刚，丁伟，赵言国，张永强.姜黄素烷基化衍生物的合成及对朱砂叶螨的活性评价[J].西南大学学报(自然科学版)，2009，31(4): 111-114.)以姜黄素和乙烷反应，在其二酮结构的中间亚甲基位引入官能团，合成了三种1，4-戊二烯-3-酮类衍生物，经室内毒力测定结果显示:3种化合物对朱砂叶螨均有一定的触杀效果，部分化合物在浓度为1.89 mg/ml时，其24h、48h对朱砂叶螨的校正致死率分别为60.45%和80.45%，对应LC5tl分别为1.2790 mg/ml和0.3922 mg/ml，其杀螨活性明显高于姜黄素。2010年，宋宝安等(宋宝安，吴剑，薛伟，陈鹏丽，杨松，曾松，胡德禹，王贞超，徐维明，1，5- 二取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物及其制备方法和杀虫活性应用[P].CN 101973934 A, 2010)，公开了一种1，5- 二取代芳基_1，4_戊二烯_3_酮肟醚类化合物及其制备方法和应用，此发明是在姜黄素衍生物1，5_ 二取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮的结构基础上，引入肟醚结构制备的一系列新型姜黄素衍生物1，5- 二取代苯-1，4-戊二烯-3-酮肟醚，这些化合物及制剂具有防治农作物害虫的作用，特别是对小菜蛾、褐飞虱、螟虫、白背飞虱、稻纵卷叶螟、菜青虫、甜菜夜蛾、蚜虫具有高防治效果。
[0005]抑菌活性方面:2005年,Mishra 等(Mishra, S.; Kapoor, N.; Ali, M.A.; etal.Differential apoptotic and redox regulatory activities of curcumin andits derivatives [J].Free Radical Biol.Med., 2005, 38(10): 1353-1360.)合成了系列姜黄素衍生物，并测定了它们的抗细菌活性。在相同浓度下，有两个化合物的活性好于市售抗细菌药物头孢吡肟(Cef印ime)。2006年钟益宁等(钟益宁，甄汉深，滕建北等.姜黄素衍生物的合成、表征及其体外抗菌活性[J].中国实验方剂学杂志，2006，14(2):46-48.)成功合成了 4种稳定的姜黄素SchifT碱衍生物。并且均具有杀菌活性。实验结果表明:部分化合物的抗菌活性较好，而且对金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌的抑制活性强于大肠杆菌。2008年李少博等(李少博，胡德禹，宋宝安，杨松，金林红，薛伟，曾松，王俊，陈卓，卢平，周霞，樊玲娥.新型1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物的合成及其抑菌活性研究[J].有机化学，2008，28(2): 311-316.)以1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮肟和酰氯为原料，合成了一系列1，4-戊二烯-3-酮肟脂类化合物。并对其进行了抗菌测试，初步生物活性试验结果表明:在浓度为50 mg/L时，化合物对小麦赤霉病菌(G.zeae)的抑制率分别为51.1%和53.4%，与对照药剂恶霉灵抑制活性相当。2009 年 Song 等(Song, Y.Μ.; Xu, J.P.; Ding, L.; Hou, Q.; Liu, J.ff.; Zhu, L.Z.Synthese, characterization and biological activities of earth complexes wiyhcurcumin and I,10-phenanthroline- 5，6-dione [J].J.1norg.Biochem., 2009,103: 396-340.)合成了一系列姜黄素的稀土金属配合物，并测试了其抑菌活性，抗菌活性结果表明，此类化合物具有广谱抑菌活性，其抑菌效果高于姜黄素，对大肠杆菌(E.coli)有较好的抑制活性。2010年徐帅等(徐帅.含醚基的1，4-戊二烯-3-酮类化合物的合成与生物活性研究[J].河南化工，2010，5(27): 3-4.)设计合成了 39个含醚基的1，5-二芳基-1，4-戊二烯-3-酮类化合物，该类部分化合物具有一定的抗菌活性。在药剂浓度为100 mg/L时，对辣椒枯萎病菌(F.0xysporum)的抑制率分别为66.0%和57.4%，与对照药剂恶霉灵(69.0%)的抑制效果相当；对苹果腐烂病菌(C.mandshurica)的抑制率分别为71.2%和58.0%，与对照药剂恶霉灵(68.5%)的抑制效果相当。
[0006]研究发现姜黄素类似物戊二烯酮具有多种生物活性，结构修饰有利于提高其生物利用度及选择活性。本发明以羟基取代苯甲醛和丙酮为原料，在碱性条件下缩合后再与另一分子杂环醛在碱性条件下缩合，得到的1，5- 二取代-1，4-戊二烯-3-酮，经过醚化、肟化、肟酯化得到制备化合物，发现该类化合物对烟草花叶病毒具有较好的抑制作用，可作为防治烟草花叶病的药物，且该类化合物也具有一定的抑菌活性。
[0007]
【发明内容】
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本发明的目的，是在具有广泛生物活性的姜黄素衍生物的基础上，引入肟酯活性基团，合成了一系列不对称结构的1，4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物，并对该系列化合物进行了合成方法和生物活性研究，发现其具有较好的抗烟草花叶病毒活性。其化合物结构通式(I)如下:(I)
【权利要求】
1.一种含杂环基团的1，4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物，其特征为具有通式(I)的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征为选自下列的具体化合物: 化合物A:苯甲酸-1-[4-(苄氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯；化合物B:苯甲酸-1-[2-(苄氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯；化合物C:苯甲酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物D:苯甲酸-1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物E:苯甲酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物F: 4-氯苯甲酸-1-[4-(苄氧基)苯基]-5-(2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物G:4_氯苯甲酸-1-[4- (2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-呋喃基)_1，4-戊二烯-3-酮肟 酷； 化合物H:4_氯苯甲酸-1- [4- (3-氟苄氧基)苯基]-5-( 2-呋喃基)_1，4-戊二烯-3-酮肟 酷； 化合物1:4_氯苯甲酸-1-[4-(苄氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物J: 4-氯苯甲酸-l-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1，4_戊二烯-3-酮肟酷； 化合物K:4_氯苯甲酸-1-[2-(苄氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物L:4-氯苯甲酸-l-[ 2-(4-硝基苄氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4_戊二烯-3-酮肟酯；化合物14-氯苯甲酸-1-[2-(4-硝基苄氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1，4_戊二烯-3-酮肟酯；化合物^2-氟苯甲酸-1-[2-(苄氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯；化合物0:2-氟苯甲酸-1-[2-(苄氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯。
3.按照权利要求1所述化合物(I)的制备方法，其特征是合成路线如下:
4.根据权利要求1、2或3所述的一种含杂环基团的1，4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物的制备方法，其特征是工艺步骤和工艺条件为:第一步，4_(单取代羟基苯基)-3_ 丁烯-2-酮的制备将单取代羟基醛加入到丙酮中，室温搅拌，滴加5%w/w氢氧化钠水溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液；反应完全后，冰浴条件下缓慢滴加稀盐酸溶液，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用丙酮/水重结晶，得到淡黄色固体；单取代羟基醛:丙酮:氢氧化钠=1:16:1.2 (物质的量之比)反应温度:20~24°C反应时间:15~30 h本步骤适用于所有上述4-(单取代羟基苯基)-3- 丁烯-2-酮的合成；第二步，1-(单羟基取代苯基)-5- (2-杂环基)-1, 4-戊二烯-3-酮的制备将第一步产物4-(单取代羟基苯基)-3- 丁烯-2-酮和杂环醛，逐滴加入5%氢氧化钠水溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液；待反应完全后，冰浴条件下缓慢滴加稀盐酸溶液，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用无水乙醇/水重结晶，得到淡黄色晶体；(E)-4-(单取代羟基苯基)-3-丁烯-2-酮:氢氧化钠:杂环醛=1:3:1.2 (物质的量之比)反应温度:20~25°C反应时间:12~15 h本步骤适用于所有上述1-(单取代羟基苯基)-5-杂环基-1，4-戊二烯-3-酮的合成；第三步，1-(取代苄氧基)苯基-5-杂环基-1，4-戊二烯-3-酮的制备将第二步产物1-(单羟基取代苯基)-5- (2-杂环基)-1，4-戊二烯-3-酮，碘化钾，无水碳酸钾溶于无水丙酮中，加热回流，逐滴加入汴氯或取代汴氯，反应结束后，将反应液在冰浴条件下倒入适量二次水中，有大量黄色固体产生，乙醇、丙酮重结晶得黄色晶体；1-(单羟基取代苯基)-5_ (2-杂环基)-1，4-戊二烯-3-酮:汴氯:无水碳酸钾:碘化钾=1:1.2:1.5:0.5(物质的量之比)反应温度:55°C反应时间:8-12 h本步骤适用于所有上述1-(取代醚苯基)-5_杂环基-1，4-戊二烯-3-酮的合成；第四步，1-(取代苄氧基苯基)-5-(杂环基)-1，4-戊二烯-3-酮肟的制备将第三步产物1-(取代苄氧基)苯基-5-杂环基-1，4-戊二烯-3-酮，盐酸羟胺，吡啶加入无水乙醇中，在室温下搅拌，溶液由悬浮液变为黄色清液，反应完全，旋转蒸发除去溶剂，加入25 mL氯仿，用5%稀盐酸(体积比)酸化，调节pH值约为6，用30 mLX4水洗，干燥，过滤，脱溶，得黄色粘稠液，柱层析分离得白色固体；(IE, 4E)-1-(取代醚苯基)-5-(取代甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮:盐酸羟胺:吡啶=1:3:1.5(物质的量之比)反应温度:20~25 V反应时间:48~50 h本步骤适用于所有上述1_(取代醚苯基)-5_杂环基-1，4-戊二烯-3-酮肟的合成；第五步，目标化合物苯甲酸-1-(取代苄氧基)苯基-杂环基-1，4-戊二烯-3-酮肟酯的合成将第四步产物1-(取代苄氧基苯基)-5-(杂环基)_1，4-戊二烯-3-酮肟溶于干燥的二氯甲烷和三乙胺中，冰浴条件下缓慢滴加酰氯，室温下反应；反应结束后，用碳酸氢钠将其pH值调至8左右，水洗4次；无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶，柱层析分离得到目标化合物；.1_(取代苄氧基苯基)-5-(杂环基)_1，4-戊二烯-3-酮肟:三乙胺:酰氯=1:0.2:.1.3 (物质的量之比)反应温度:10-12°C反应时间:36-48 h0
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物的应用，其特征是用作抗植物病毒剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征是用作防治烟草花叶病毒的药物。
【文档编号】C07D307/52GK103554080SQ201310566591
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月13日 优先权日:2013年11月13日
【发明者】薛伟, 夏丽娟, 陈玉, 张贤, 王忠波, 龚华玉, 赵洪菊, 朱雪松, 柳敏 申请人:贵州大学