医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物dm的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种医药级2-硫醇基苯并噻唑(M)及其衍生物DM的制备方法，是将工业级M与浓度5-15％的氨水或氢氧化钠按1∶1.0-2.5摩尔比溶解，制得M的铵盐或钠盐溶液；用助滤剂除去杂质，加入浓度5-25％硫酸或盐酸，控制pH值6.5-8.5，使M析出，再经过滤、水洗、干燥制得熔点≥180℃，收率96％以上的医药级M；将M与溶剂按1∶3-15(W／V)加入，再加入催化剂，于20-80℃加入氧气或浓度10-50％的双氧水氧化，M与双氧水的摩尔比∶1∶1.0-1.6；反应物经分离、水洗、干燥制得熔点≥180℃，收率98％以上的医药级DM。本发明M和DM生产过程无“三废”排放；工艺简洁、转化率高；M在溶剂体系中浆态催化氧化生产DM，实现分子级氧化，医药级M及DM熔点均在180℃以上，熔程短，产品质量高。
【专利说明】医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物DM的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药级中间体的生产【技术领域】，特别是一种医药级2-硫醇基苯并噻唑(M)及其衍生物2，2 ^ -二硫化二苯并噻唑(DM)的制备方法。
【背景技术】
[0002]随着工业的发展，医药级M及医药级高品质DM的广泛应用，对于它们的研究和生产也越来越受到重视，高品质M可用作金属特种试剂，作中间体，还可开发一系列新型的具有良好性能的衍生物。在现代医药合成领域中，DM作为一种新型医药中间体，广泛应用于AE活性酯、头孢类抗生素等产品的生产过程，如在β_内酰胺的合成中替代PyS (2-硫醇基嘧啶)，从而成功合成了目标产品内酰胺，内酰胺类抗生素具有高效、低毒、广谱等优点，是国内外抗生素的主流品种；此外DM亦可用于合成头孢类抗菌素药物前驱体AE活性酯(苯并噻唑-2-基(Z)-2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)硫代乙酸酯)，值得关注的是半合成青霉素与头孢菌素类药物已成为当前临床使用最广的抗生素。因此，追求高品质的DM具有十分重要的药用价值。
[0003]医药级M的生产工艺目前尚无文献资料报道。相关的公开资料有:专利申请201110178075.5“一种医药级二硫化二苯并噻唑的精制方法”，是以工业橡胶助剂DM作为原料，采用乙醇、乙酸乙酯为溶剂进行重结晶生产医药级DM，熔点为176°C，其产品质量不高；专利200810139264.X“一种用工业级DM制备医药级DM的方法”，是以工业级DM作为原料，采用甲苯或四氯乙烯为原料重结晶生产医药级DM，由于所用溶剂毒性大、污染环境，溶剂法生产医药DM不可避免的要向空气中排放有毒溶剂，易燃烧爆炸，安全性差，而且产品质量不高；专利申请201110280098.7 “以亚硝酸钠为氧化剂生产医药级DM的方法”及专利申请201110280137.3 “以氧气为氧化剂生产医药级DM的方法”所得产品熔点约为178°C，其产品质量不高，而且是在0.1-1.1Mpa的压力下反应,制备条件苛刻。
【发明内容】
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[0004]本发明目的是克服现有技术存在的诸多缺陷，为满足医药行业对高品质M及DMF断提高的质量要求，提供一种医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物DM的制备方法，该方法操作简单，条件温和，得到的M及DM收率高、熔点高，无“三废”排放。
[0005]为实现上述目的，本发明提出如下技术方案:一种医药级2-硫醇基苯并噻唑(M)及其衍生物2，2' - 二硫化二苯并噻唑(DM)的制备方法，其特征是:以工业级M为原料，将工业级M与质量浓度为5-15%的氨水或氢氧化钠加入到反应器中溶解，M与氨水或氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-2.5，制得M的铵盐或钠盐溶液；添加吸附助滤剂分离除去杂质，加入质量浓度为5-25%硫酸或盐酸类无机酸进行酸化，控制pH值为6.5-8.5，使酸化的M析出，然后经过滤、水洗至中性、干燥后制得产品熔点> 180°C，单程收率达96%以上的医药级M ;
[0006]将医药级M与溶剂按照1:3-15的重量体积比配成浆态投入反应器中，然后向反应器中投加医药级M重量O~1.0%的催化剂，于20-80°C反应温度下加入氧气或质量浓度为10-50%的双氧水进行氧化，医药级M与双氧水的摩尔比为:1:1.0-1.6，通入氧气的纯度为99.9%以上；得到的反应物经离心分离、水洗至中性、干燥后制得产品熔点≥180°C，收率达98%以上的医药级DM。
[0007]所述的吸附助滤剂为活性炭、膨润土、活性白土中的任意一种，吸附助滤剂添加量为工业级M重量的0.1-10%。
[0008]所述的溶剂为常压状态沸点低于200°C以下，该溶剂包括:甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇的醇类溶剂，乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯的酯类溶剂，四氢呋喃、甲基四氢呋喃的呋喃类溶剂，苯、甲苯、二甲苯的苯类溶剂以及二氧六环、二氧五环、甲缩醛它们中的任意一种或一种以上组配的复合溶剂。
[0009]所述的催化剂为硫酸亚铁类二价铁盐或硫酸铜类二价铜盐或硫酸钴类二价钴盐的金属盐。
[0010]所述的水洗中的水为软化水。
[0011]本发明的显著特点是:医药级M和DM生产过程中物料循环无“三废”排放；工艺条件温和、工艺简洁、转化率高、生产成本低；M在溶剂体系中浆态催化氧化生产DM，实现分子级氧化，医药级M及DM的熔点均在180°C以上，熔程短，产品质量高。
【具体实施方式】[0012]下面通过实施例对本发明进行具体描述。以下实施例可使本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0013]实施例1
[0014]将500克工业级M用15%氢氧化钠按照M与氢氧化钠摩尔比1:1.5的配比加入到反应器中溶解，制得M的钠盐溶液，添加吸附助滤剂活性炭粉25克，搅拌2小时后，过滤；向滤液中加入质量浓度为20%硫酸进行酸化,控制pH值为6.5,使酸化的M析出，然后过滤，用软化水洗至中性，干燥；制得医药级M485克，产品熔点180.5°C，收率97%。
[0015]选用异丙醇与乙酸乙酯体积比1:1为复合溶剂体系，将485克医药级M，5升复合溶剂配成浆态投入反应器中，然后向反应器中投加0.5克七水硫酸亚铁催化剂，并滴加质量浓度为50%双氧水于80°C下进行氧化反应，直至与医药级M反应完全，医药级M与双氧水的摩尔比为:1:1.5 ;测定反应物熔点> 180°C即反应完毕(如果反应不完全，反应物熔点会低于180°C );反应物经离心分离，软化水洗至中性，干燥；母液经过精馏回收后循环使用。干燥后制得医药级DM476克，测定医药级DM熔点180.8°C，熔程0.3°C，收率98.14%。
[0016]实施例2
[0017]将500克工业级M用10%氢氧化钠按照M与氢氧化钠摩尔比1:1.2配比加入到反应器中溶解，制得M的钠盐溶液，添加吸附助滤剂活性炭粉15克，搅拌I小时后，过滤；向滤液中加入质量浓度为15%硫酸进行酸化,控制pH值为7.5,使酸化的M析出，然后过滤，用软化水洗至中性，干燥；制得医药级M488克，产品熔点180.2°C，收率97.6%。
[0018]选用乙醇与四氢呋喃体积比1:0.2为复合溶剂体系，将400克医药级M，3升复合溶剂配成浆态投入反应器中，然后向反应器中投加0.8克五水硫酸铜为催化剂，并滴加质量浓度为15%双氧水于35°C下进行氧化反应，直至与医药级M反应完全，医药级M与双氧水的摩尔比为:1:1.0 ;测定反应物熔点> 180°C即反应完毕；反应物经离心分离，软化水洗至中性，干燥；母液经过精馏回收后循环使用。干燥后制得医药级DM394.6克。测定医药级DM 熔点 181°C，熔程 0.4°C，收率 98.5%。
[0019]实施例3
[0020]将500克工业级M用8%氨水按照M与氨水摩尔比1:1.6配比加入到反应器中溶解，制得M的铵盐溶液，添加吸附助滤剂活性白土 15克，搅拌1.5小时后，过滤；向滤液中加入质量浓度为15%盐酸进行酸化,控制pH值为7.0,使酸化的M析出，然后过滤、用软化水洗至中性，干燥后制得医药级M482.5克，产品熔点180.(TC，收率96.5%。
[0021]选用乙醇与甲苯体积比1:0.3为复合溶剂体系，将400克医药级M，6升复合溶剂配成浆态投入反应器中，滴加质量浓度为20%双氧水与医药级M于30°C下进行氧化反应，直至与医药级M反应完全，医药级M与双氧水的摩尔比为:1:1.2 ;测定反应物熔点> 1800C即氧化反应完毕；反应物经离心分离，软化水洗至中性，干燥；母液经过精馏回收后循环使用。干燥后制得医药级DM395克。测定医药级DM熔点180.4°C，熔程0.5°C，收率98.7%。
[0022]实施例4
[0023]将500克工业级M用8%氨水按照M与氨水摩尔比1:1.6配比加入到反应器中溶解，制得M的铵盐溶液，添加吸附助滤剂膨润土 30克，搅拌1.5小时后，过滤；向滤液中加入质量浓度为15%盐酸进行酸化,控制pH值为7.0,使酸化的M析出，然后过滤、用软化水洗至中性，干燥后制得医药级M487.3克，产品熔点180.4°C，收率97.5%。
[0024]选用乙醇、甲酸乙酯与丁醇体积比1:0.5:0.3为复合溶剂体系，将400克医药级M，5升复合溶剂配成浆态投入反应器中，然后向反应器中投加1.0克硫酸钴为催化剂，并向反应器中通入纯度99.9%的氧气于45°C下进行氧化反应；测定反应物熔点> 180°C即反应完毕(如果反应不完全，检测 反应物熔点会低于180°C);反应物经离心分离，软化水洗至中性，干燥；母液经过精馏回收后循环使用。干燥后制得医药级DM394.6克，测定医药级DM熔点 180.2°C，熔程 0.5°C，收率 98.65%。
【权利要求】
1.一种医药级2-硫醇基苯并噻唑(M)及其衍生物2，2' -二硫化二苯并噻唑(DM)的制备方法，其特征是:以工业级M为原料，将工业级M与质量浓度为5-15%的氨水或氢氧化钠加入到反应器中溶解，M与氨水或氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-2.5，制得M的铵盐或钠盐溶液；添加吸附助滤剂分离除去杂质，加入质量浓度为5-25%硫酸或盐酸类无机酸进行酸化，控制pH值为6.5-8.5，使酸化的M析出，然后经过滤、水洗至中性、干燥后制得产品熔点≥180°C，单程收率达96%以上的医药级M; 将医药级M与溶剂按照1:3-15的重量体积比配成浆态投入反应器中，然后向反应器中投加医药级M重量O~1.0%的催化剂，于20-80°C反应温度下加入氧气或质量浓度为10-50%的双氧水进行氧化，医药级M与双氧水的摩尔比为:1:1.0-1.6，通入氧气的纯度为.99.9%以上；得到的反应物经离心分离、水洗至中性、干燥后制得产品熔点≥180°C，收率达98%以上的医药级DM。
2.根据权利要求1所述的医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物DM的制备方法，其特征是:所述的吸附助滤剂为活性炭、膨润土、活性白土中的任意一种，吸附助滤剂添加量为工业级M重量的0.1-10%。
3.根据权利要求1所述的医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物DM的制备方法，其特征是:所述的溶剂为常压状态沸点低于200°C以下，该溶剂包括:甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇的醇类溶剂，乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯的酯类溶剂，四氢呋哺、甲基四氢呋哺的呋喃类溶剂，苯、甲苯、二甲苯的苯类溶剂以及二氧六环、二氧五环、甲缩醛它们中的任意一种或一种以上组配的复合溶剂。
4.根据权利要求1所述的医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物DM的制备方法，其特征是:所述的催化剂为硫酸亚铁类二价铁盐或硫酸铜类二价铜盐或硫酸钴类二价钴盐的金属盐。
5.根据权利要求1所述的医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物DM的制备方法，其特征是:所述的水洗中的水为软化水。
【文档编号】C07D277/78GK103709121SQ201310604025
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年11月18日 优先权日:2013年11月18日
【发明者】周明财, 尹进华 申请人:朝阳天铭工贸有限公司