一种盐酸吉西他滨的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸吉西他滨的制备方法，本发明以胞苷为原料，先制得3’,5’和N-保护的胞苷，氧化后得2‘-酮基胞苷中间体，使用高效新型脱氧氟代试剂，经催化脱氧双氟代制备吉西他滨的新工艺方法。此法与目前广泛使用的用氟代脱氧核糖与胞嘧啶碱基偶联制备吉西他滨的方法相比，完全排除了生成α异构体的可能性。因不涉及胞嘧啶碱基构型的反应，排除了生成α异构体的可能性，使产物很容易纯化，大大减化了提纯过程，为制备吉西他滨提供了一种高效实用的新工艺方法，具有很高的工业应用价值。
【专利说明】一种盐酸吉西他滨的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成【技术领域】，特别涉及一种抗肿瘤活性化合物盐酸吉西他滨的制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)作为抗肿瘤化合物，临床上广泛用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体肿瘤等。盐酸吉西他滨，最早由美国Eli Lilly公司研制，1995年在澳大利亚、芬兰等国首次上市，1996年，被美国FDA批准为用于治疗胰腺癌的药物，1998年又被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌，此后，吉西他滨在临床用于膀胱癌、乳腺癌等的治疗。由于吉西他滨在干扰DNA复制和抑制核糖核苷酸还原酶方面的优良特性，其在抗实体肿瘤方面的应用不断被发现。目前，人们将吉西他滨与新的药物传输等技术相结合，仍在不断探索其在抗肿瘤领域方面的新的应用。
[0003]盐酸吉西他滨是一种新型的细胞周期特异性抗代谢类抗癌药物，吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成抑制DNA合成过程的吉西他滨二磷酸盐(dFd⑶P)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)。dFdCTP在酶的作用下，将吉西他滨结合进入DNA链，是吉西他滨导致细胞死亡的主要原因，具体地说，dFdCTP与dCTP竞争结合进入DNA链，将吉西他滨插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对，吉西他滨分子就被此鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，导致DNA合成酶不能继续延伸DNA链，使DNA链延伸终止、细胞死亡。
[0004]吉西他滨的化学名称为2’-脱氧-2’-二氟胞苷，从名称上就很容易看出其结构特点为2’ -脱氧胞苷中的二个氢被氟取代，所以制备吉西他滨的关键是如何在2’ -脱氧胞苷的2’ -位上引入二个氟原子，可能的方法有直接引入法和间接引入法，直接引入法即以胞苷为基本骨架，对胞苷2’ -位进行修饰，用氟代试剂直接导入二个氟原子制得吉西他滨；间接引入法即先合成2-位含二个氟原子的脱氧核糖再与胞嘧啶碱基偶联而制得吉西他滨。
[0005]
【权利要求】
1.一种盐酸吉西他滨的制备方法，步骤包括: a、将3’，5’和N-保护的胞苷在三氟化硼-乙醚络合物和酸酐的先后作用下，氧化后制得3’，5’ -保护-2，2’ -失水胞苷四氟硼酸盐； b、3’，5’-保护-2，2’ -失水胞苷四氟硼酸盐在弱碱水溶液的作用下，开环生成3’，5’ -保护2’ -阿糖胞苷； c、2’-阿糖胞苷经氧化得2’ -酮基胞苷； d、2’-酮基胞苷在脱氧氟代试剂的作用下转化为2’ -脱氧-2’ - 二氟胞苷； e、2’-脱氧_2’ - 二氟胞苷经脱保护后，再经盐酸处理制得盐酸吉西他滨。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤a中酸酐选自苯甲酰酐、对氯苯甲酰酐、对甲苯甲酰酐、乙酰酐中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤b中弱碱性水溶液为碳酸氢钠水溶液。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤c中氧化的方法为三氧化铬/吡啶法或二甲基亚砜/三氟醋酸酐法。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤d中脱氧氟代试剂选自XtalFluro-E, XtalFluro-M 中的一种或两种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤d反应步骤中使用活化催化剂进行活化催化反应，所述活化催化剂为氟盐。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述氟盐选自三乙胺氢氟酸盐、四正丁基氟化胺，吡啶氢氟酸盐、三氟化硼-乙醚络合物、氟化胺中的一种或几种。
【文档编号】C07H1/00GK103641874SQ201310676924
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】林金来, 石平 申请人:芜湖华仁科技有限公司