作为不对称相转移催化剂的金鸡纳生物碱双季盐的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的金鸡纳生物碱双季盐，以及金鸡纳生物碱双季盐在不对称的相转移催化中的用途。现在的发明涉及新的金鸡纳生物碱双季盐，以及金鸡纳生物碱双季盐在不对称的相转移催化中的用途。在某些基质上和在特定反应条件下，本发明人发现，在不对称转移催化反应中使用金鸡纳生物碱双季协，令人惊奇地提供更具有活性和有效的方法（和单季盐相比）。
【专利说明】作为不对称相转移催化剂的金鸡纳生物碱双季盐
[0001] 发明背景 金鸡纳生物碱盐是已知的相转移催化剂，用于碳-碳、碳-杂原子或碳-卤素 键的不对称形成。参见 Takashi Ooi and Keiji Maruoka, JoVaflces i/? Asymmetric Phase-Transfer Catalysis, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222-4266 ("Maruoka")。Maruoka评述了使用相转移催化的各种反应，包括对映体选择性烧 基化、迈克尔加成、醒醇和相关的反应以及Darzens反应。Maruoka在4223页讨论了这种相 转移催化工艺的优点，包括："简单的实验过程、温和的反应条件、廉价和环境良性的试剂和 溶剂以及进行大规模制备的可能性"。由此，不对称的相转移催化仍然是有机化学研究的重 要领域。
[0002] 本发明涉及新的金鸡纳生物碱双季盐，以及金鸡纳生物碱双季盐在不对称的相转 移催化中的用途。在某些基质上和在特定反应条件下，本发明人发现，在不对称相转移催化 中使用金鸡纳生物碱双季盐，与单季盐催化剂相比较，意外地提供了更具活性和有效的工 艺，提供了高效率比和高对映体过量的不对称产物。
[0003] 本发明概述 本发明涉及新的金鸡纳生物碱双季盐，以及金鸡纳生物碱双季盐在不对称的相转移催 化中的用途。
[0004] 本发明的详细说明 本发明包括具有式I的化学结构的金鸡纳生物碱双季盐： 其中：
【权利要求】
1. 具有式I的化学结构的金鸡纳生物碱双季盐：
其中： R1选自乙基和乙烯基， R2选自氢和甲氧基， R3和R4独立地选自（^6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、芳基、杂芳基、-Ch烷 基-芳基和-Ci_4烷基-杂芳基，其中Cm烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_6环烷基、芳基、杂芳 基以及-Ch烷基-芳基和_(V 4烷基-杂芳基的芳基和杂芳基部分任选被一个至五个独立 地选自R6的取代基取代， 妒选自氢、以0)1?、(：(0)(?、0)殿1?'和(：1_6烷基， 矿选自（：1_4烷基、(：1_4卤代烷基、芳基、(： 1_4烷氧基、羟基、0队0)21?、0^1^'、51?、5021?、50 31?、 PR2、PO (OR) 2、PO (OR) (NRR，）、PO (NRR，）2、P (OR) 2、P (OR) (NRR，）、P (NRR，）2、S i RR' R' '、B (OR) 2、 C(0)R、NRR'、N02 和卤素， 每个R、R'和R''独立地选自H、（V6烷基、羟基、Cu烷氧基、芳基、杂芳基、-CH2-芳 基、-CH2-杂芳基，和 每个X和Y独立地是阴离子，选自卤素、OH、HS04、S04、BF4、SbF 6、甲酸根、碳酸根、碳酸 氢根、N03、磺酸根、六氟磷酸根、磷酸根、磷酸氢根和高氯酸根， 其在基质上，在含有水相和有机相的双相介质或胶束介质中，在立体选择性形成 碳-碳、碳-杂原子或碳-卤素键中用作相转移催化剂。
2. 按照权利要求1的金鸡纳生物碱双季盐，其在下列不对称反应中用作相转移催化 剂： (1) 与亲电烷基化剂的烷基化反应， (2) 与缺电子烯经的迈克尔加成反应， (3) 与醛的醛醇缩合反应， (4) 与α-亚氨酸酯的Mannich反应， (5) 与醒的Darzens反应， (6) 厢Neber重排为α -氨基酮， (7) 缺电子烯烃的环氧化反应， (8) 缺电子烯烃的氮杂环丙烷化， (9) 缺电子烯烃的二羟基化， (10) 羰基基质的氟化，和 (11) β-酮亚砜的亚磺酰化。
3. 立体选择性制备式Α化合物的方法
其中： Q形成稠合的5或6元芳香碳环或杂环，每个任选被1至4个Re基团取代， 每个RA和每个RB独立地是氢、卤素、羟基、氨基或有机取代基团，一个RA和一个R B可以 连接形成任选被1至4个Re基团取代的单、二或三环碳环或杂环系统， Re是氢、卤素、羟基、氨基或有机取代基团，PG是氮保护基， *代表不对称中心， 该方法包括：式B的化合物 与式C的化合物
其中W是具有离去能力的官能团，在与水不溶混的有机相中、在处于水相中的金鸡纳 生物碱双季盐和碱的存在下进行反应，形成含有水相和与水不溶混的有机相的双相介质， 其中，金鸡纳生物碱双季盐具有式I的化学结构：
其中： R1选自乙基和乙烯基， R2选自氢和甲氧基， R3和R4独立地选自（^6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、芳基、杂芳基、-Ch烷 基-芳基和-Ci_4烷基-杂芳基，其中Cm烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_6环烷基、芳基、杂芳 基以及-Ch烷基-芳基和_(V 4烷基-杂芳基的芳基和杂芳基部分任选被一个至五个独立 地选自R6的取代基取代， 妒选自氢、以0)1?、(：(0)(?、0)殿1?'和(：1_6烷基， 矿选自（：1_4烷基、(：1_4卤代烷基、芳基、(： 1_4烷氧基、羟基、0队0)21?、0^1^'、51?、5021?、50 31?、 PR2、PO (OR) 2、PO (OR) (NRR，）、PO (NRR，）2、P (OR) 2、P (OR) (NRR，）、P (NRR，）2、S i RR' R' '、B (OR) 2、 C(0)R、NRR'、N02 和卤素， 每个R、R'和R' '独立地选自H、Ch烷基、羟基和Ci_4烷氧基， 每个X和Y独立地是阴离子，选自卤素、OH、HS04、S04、BF4、SbF 6、甲酸根、碳酸根、碳酸 氢根、N03、磺酸根、六氟磷酸根、磷酸根、磷酸氢根和高氯酸根。
4.按照权利要求3的方法，其中，每个RA和每个RB独立地选自： Q)氢， (ii) 卤素， (iii) OR7， (iv) N(R7)2, (v) CN, (vi) Ci_8烷基或C2_8烯基，两个都任选携带至多3个独立地选自下列的取代基：卤素、 OH、CN、CF3、OR7、SR8、S02R 8、S02N(R7)2、COR7、C0 2R7、C0N(R7)2、N(R7) 2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ; (vii) C3_1(l环烷基、C3_1(l环烷基Ci_ 4烷基、Het、Het(V4烷基、ARY或ARY-C^烷基，其中 任何一个任选携带至多3个独立地选自下列的取代基：卤素、OH、氧代、CN、CF 3、R8、OR7、SR8、 S02R8、S02N(R7)2、COR 7、C02R7、C0N(R7)2、N(R 7)2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ;其中，"ARY" 是指苯基或 5或6元杂芳基，任何一个该苯基或杂芳基任选与5或6元碳环或杂环稠合，"Het"是指至 多10个环原子的非芳香单或双环杂环系统； 一个RA和RB可以一起形成至多10个环原子的单或双环碳环或杂环系统，其任选携带 至多3个独立地选自下列分取代基：齒素、0H、氧代、CN、CF3、R8、OR7、SR 8、S02R8、S02N(R7) 2、 COR7、C02R7、CON (R7) 2、N (R7) 2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ; R7是H或任选被至多3个卤素原子或被OH、CN、CF3、(V4烷氧基、氨基、Q_ 4烷基氨基或 二（Q_4烷基）氨基取代的(V6烷基，或R7是苯基、苄基或5或6元杂芳基，其中任何一个任 选携带至多3个独立地选自下列的取代基：卤素、OH、CN、CF 3、（V4烷基、Ci_4烷氧基、氨基、 (V4烷基氨基和二（CV 4烷基）氨基； 或两个R7基团与相同氮原子连接，可以形成至多6个环原子的杂环，其任选携带至多3 个独立地选自下列的取代基：卤素、0H、氧代、CN、CF3、(V4烷基、(V4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基 氣基和_ (Ci_4烧基）氣基；和 R8是任选被至多3个卤素原子或被OH、CN、CF3、Ci_4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基氨基或二 (CV4烷基）氨基取代的(V6烷基，或R8是苯基、苄基或5或6元杂芳基，其中任何一个任选 携带至多3个独立地选自下列的取代基：齒素、OH、CN、CF 3、Ch烷基、Ch烷氧基、氨基、(V4 烧基氣基和-(。卜4烧基）氣基； 或两个R8基团与相同氮原子连接，可以形成至多6个环原子的杂环，其任选携带至多3 个独立地选自下列的取代基：卤素、0H、氧代、CN、CF3、(V4烷基、(V4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基 氨基和二（Ch烷基）氨基。
5. 按照权利要求3的方法，其中，Re选自： Q)氢， (ii) 卤素， (iii) OR7， (iv) N(R7)2, (v) CN, (vi) Ci_8烷基或C2_8烯基，两个都任选携带至多3个独立地选自下列的取代基：卤素、 OH、CN、CF3、OR7、SR8、S02R 8、S02N(R7)2、COR7、C0 2R7、C0N(R7)2、N(R7) 2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ;和 (vii) C3_1(l环烷基、C3_1(l环烷基Ci_ 4烷基、Het、Het(V4烷基、ARY或ARY-C^烷基，其中 任何一个任选携带至多3个独立地选自下列的取代基：卤素、OH、氧代、CN、CF 3、R8、OR7、SR8、 S02R8、S02N(R7)2、COR 7、C02R7、C0N(R7)2、N(R 7)2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ;其中，"ARY" 是指苯基或 5或6元杂芳基，任何一个苯基或杂芳基任选与5或6元碳环或杂环稠合，"Het"是指至多 10个环原子的非芳香单或双环杂环系统； R7是Η或任选被至多3个卤素原子或被OH、CN、CF3、(V4烷氧基、氨基、Q_ 4烷基氨基或 二（Q_4烷基）氨基取代的(V6烷基，或R7是苯基、苄基或5或6元杂芳基，其中任何一个任 选携带至多3个独立地选自下列的取代基：卤素、OH、CN、CF 3、（V4烷基、Ci_4烷氧基、氨基、 (V4烷基氨基和二（CV 4烷基）氨基； 或两个R7基团与相同氮原子连接，可以形成至多6个环原子的杂环，其任选携带至多3 个独立地选自下列的取代基：卤素、0H、氧代、CN、CF3、(V4烷基、(V4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基 氣基和_ (Ci_4烧基）氣基；和 R8是任选被至多3个卤素原子或被OH、CN、CF3、Ci_4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基氨基或二 (CV4烷基）氨基取代的(V6烷基，或R8是苯基、苄基或5或6元杂芳基，其中任何一个任选 携带至多3个独立地选自下列的取代基：齒素、OH、CN、CF 3、Ch烷基、Ch烷氧基、氨基、(V4 烧基氣基和-(。卜4烧基）氣基； 或两个R8基团与相同氮原子连接，可以形成至多6个环原子的杂环，其任选携带至多3 个独立地选自下列的取代基：卤素、0H、氧代、CN、CF3、(V4烷基、(V4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基 氨基和二（Ch烷基）氨基。
6. 按照权利要求3的方法，其中，PG选自：(V6烷基、乙烯基、以0)-0{、(：(0)-1^芳基、 杂芳基、苄基、二苯甲基、三苯甲基和(^ 6烷氧基甲基，其中芳基、杂芳基、苄基、二苯甲基和 三苯甲基任选被1至3个独立地选自甲氧基和硝基的取代基取代，(V 6烷氧基甲基任选被三 甲基甲娃烧基取代，L是(^_6烧基、芳基或节基。
7. 按照权利要求3的方法，其中，W选自：卤素和磺酸基。
8. 按照权利要求3的方法，其中，与水不溶混的有机相选自：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙酸异丙 酯、乙酸乙酯、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和二氯乙烷。
9. 按照权利要求3的方法，其中，碱选自：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸 锂、碳酸钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢铯、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氟化锂、氟化钠、 氟化钾、氟化铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇铯、磷酸钠、磷酸锂和磷酸钾。
10. 按照权利要求3的方法，其中，与水不溶混的有机相是甲苯，碱是氢氧化钠。
11. 按照权利要求1的金鸡纳生物碱双季盐，其在下列反应之一中用作相转移催化剂： (1) 在下式基质的b位不对称形成碳-碳键
其中： G是N或CH， 纪、和Rm独立地是H、卤素或有机取代基团， Riv选自-〇Rv、SRvi和NRviiR viii，其中Rv和Rvi独立地是Η或有机取代基团，Rvii和R viii独 立地是Η或有机取代基团，或Rvii和Rvm可以与它们相连接的氮连接形成5或6元杂环，和 当G是N时，和Rm可以与它们相连接的原子连接形成5或6元单环或9或10元 双环，该环除了含有氮之外，还含有一个或多个杂原子，所述环任选被1至5个独立地选自 下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基或有机取代基团； (2) 在下式基质的b位不对称形成碳-碳键
其中η是0或1，环T是任选的环，并且形成稠合的5或6元芳香碳环或杂环，每个环任 选被氢、齒素、羟基、氨基或有机取代基团取代，Rix是Η或有机取代基团， (3) 在下式基质的b位不对称形成碳-碳键
其中η是0或1，环T是任选的环，并且形成稠合的5或6元芳香碳环或杂环，每个环 任选被氢、卤素、羟基、氨基或有机取代基团取代，1?选自-〇俨、31?!^和顺!^1^\其中俨和 Rxii独立地是Η或有机取代基团，Rxm和Rxiv独立地是Η或有机取代基团，或R xm和Rxiv可 以与它们相连接的氮连接形成5或6元杂环； (4) 在下式基质的b位不对称形成碳-碳键
其中每个EWG独立地是吸电子基团； 包括：在金鸡纳生物碱双季盐和碱的存在下，在含有水相和有机相的双相介质中，基质 与亲电的烷基化剂、缺电子烯烃或醛反应，形成碳-碳键。
12. 具有式II的化学结构的金鸡纳生物碱双季盐： 其中：
R1选自乙基和乙烯基， R2选自氢和甲氧基， Ar1是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至五个独立地选自R3的取代 基取代， Ar2是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至五个独立地选自R3的取代 基取代， 每个R3独立地选自（V4烷基、（V4卤代烷基、芳基、Ci_4烷氧基、羟基、CN、（V 4酰基、 N (R4) 2、N02、卤素、0-苯基和（C=0) OCh 烷基， 每个R4独立地是Η或Ci_4烷基， 每个X和Y独立地是阴离子，选自卤素、OH、HS04、S04、BF4、SbF 6、甲酸根、碳酸根、碳酸 氢根、N03、磺酸根、六氟磷酸根、磷酸根、磷酸氢根和高氯酸根。
13. 权利要求12的金鸡纳生物碱双季盐，其中，Ar1是任选被一个至五个独立地选自R3 的取代基取代的苯基，Ar2是任选被一个至五个独立地选自R3的取代基取代的苯基。
14. 权利要求13的金鸡纳生物碱双季盐，具有式Ila的化学结构
15. 权利要求14的金鸡纳生物碱双季盐，其中R1是乙烯基，R2是甲氧基。
16. 权利要求15的金鸡纳生物碱双季盐，其中R3选自卤素和甲氧基。
17. 金鸡纳生物碱双季盐选自：
其中R选自乙烯基和乙基； R3选自下列基团：
其中R选自乙烯基和乙基； R3选自下列基团：
其中R选自乙烯基和乙基； R3和R4独立地选自下列基团：
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【文档编号】C07D453/04GK104144929SQ201380013400
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年3月14日
【发明者】B.香, N.亚苏达 申请人:默沙东公司