沃替西汀的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种沃替西汀(Vortioxetine，I)的制备方法，其制备步骤包括：以式(II)所示化合物为原料，与2，4-二甲基苯硫酚(III)缩合生成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)或2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)经还原得到2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)在碱性条件下与式(VI)化合物环合得到沃替西汀(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【专利说明】沃替西汀的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种沃替西汀的制备方法。
【背景技术】
[0002]Vortioxetine是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(TakedaPharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本 申请人:在此将其音译为“沃替西汀”。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Brintellix。该药为5-HT3、5-HT7、5_HTlD受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用，用于治疗成人重性抑郁障碍。
[0003]沃替西汀(Vortioxetine)的化学名为:1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)-苯基]
哌嗪，其结构式为:
[0004]
【权利要求】
1.一种沃替西汀(I)的制备方法，
2.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于:化合物2-X取代-硝基苯中X为氟、氯、溴、碘或二羟基硼基；R为硝基。
3.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于:化合物2-X取代-硝基苯和2，4_ 二甲基苯硫酚(III)的投料摩尔比为1: 0.5-1.5。
4.如权利要求3所述沃替西汀的制备方法，其特征在于:缩合反应的催化剂为铜、溴化亚铜、碘化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、1，I'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
5.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于:2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(IV)还原反应中的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气。
6.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于:环合反应中的2-(2，4_二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)和式(VI)化合物二(2-Y取代)乙胺的投料摩尔比为1: 0.5-2 ；式(VI)化合物二(2-Y取代)乙胺中的Y为氟、氯、溴、碘或羟基；环合反应的缚酸剂为三乙胺、吡唆、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
7.一种沃替西汀(I)的制备方法，
8.如权利要求7所述沃替西汀的制备方法，其特征在于:化合物2-X取代-苯胺中X为氟、氯、溴、碘或二羟基硼基；R为胺基。
9.如权利要求7所述沃替西汀的制备方法，其特征在于:化合物2-X取代-苯胺和2，4-二甲基苯硫酚(III)的投料摩尔比为1: 0.5-1.5。
10.如权利要求7所述沃替西汀的制备方法，其特征在于:缩合反应的催化剂为铜、溴化亚铜、碘化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、1，I'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯或三 (二亚苄基丙酮)二钯。
【文档编号】C07D295/096GK103788020SQ201410028213
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年1月22日 优先权日:2014年1月22日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农