泊沙康唑中间体（2s，3r）-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种泊沙康唑中间体(2S，3R)-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，采用来源广泛，价格低廉的S-乳酸乙酯为起始原料，直接用苄基氯保护S-乳酸乙酯的羟基后，进行格式反应即可得到（2S）-2-苄氧基-3-戊酮，减少了反应步骤，提高了收率，可有效节约成本；然后在手性催化剂下直接用BH3进行手性还原得到（2S，3R）-2-苄氧基-3-戊醇。本发明原料成本低，环保，污染小，起始原料S-乳酸乙酯来源广泛，价格低廉；产品光学选择性强，产品ee值大于99％；纯度大于99%，产品中杂质少，无需精制可以直接使用；反应条件比较温和；收率高，极大的降低了成本。
【专利说明】泊沙康唑中间体(2S，3R) -2-苄氧基-3-戊醇的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成领域，具体涉及一种用于合成泊沙康唑的中间体(2S，3R) -2-节氧基-3-戍醇的制备方法。
技术背景
[0002]泊沙康唑(posaconazole，商品名为Noxafil, CAS 登记号 171228-49-2，化学名称:4_ [4- [4- [4- [ [ (3R, 5R) _5_ (2，4- 二氟苯基)-5- (1，2，4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2，4-三唑-3-酮)是Schering-Plough制药有限公司研发的第三代抗真菌药，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，2006年9月18日，获得FDA已经批准。泊沙康唑抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等)也有效。
[0003]泊沙康唑是一个具有4个手性中心的小分子化合物，现有技术条件下的合成方法都是采用的汇聚式合成方法。(2S，3R)-2-苄氧基-3-戊醇是一种制备泊沙康唑的中间体，现有文献报道的(2S，3R) -2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，均是先形成一对非对应异构体，然后在手性助剂的作用下进行拆分。由于第二个手性中心的形成，没有光学选择性，因此至少有一半的不需要的异构 体产生，导致收率低，生产成本大大增加。
[0004]WO 9633178公开了一种形成第二个手性中心的方法，是通过将羰基加成还原的方式得到一对非对应异构体，羟基保护以后再进行手性拆分。产率非常低。
【权利要求】
1.一种泊沙康唑中间体(2S，3R) -2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)将S-乳酸乙酯先在相转移催化剂的催化下与苄基氯、碱、溶剂A在0°C~10°C反应20h~48h，反应完毕过滤减压蒸除溶剂；剩余物滴加到冷却到_30°C~室温的乙基溴化镁的THF的溶液中，并在此温度保温反应5h~10h，进行萃灭反应，后处理得到(2S)-2-苄氧基-3-戍酮； (2)氮气保护下，往干燥的反应瓶中加入手性催化剂室温搅拌反应，控温-10°C以下同时滴加(2S) -2-苄氧基-3-戊酮的溶剂B溶液和BH/THF，再搅拌反应完全后，加入甲醇盐酸溶液淬灭反应；减压蒸干后往剩余物中加入乙酸乙酯搅拌过滤，滤液后处理得到(2S，3R) -2-苄氧基-3-戊醇； 本发明的合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的泊沙康唑中间体(2S，3R)-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述的S-乳酸乙酯、苄基氯、碱的摩尔比为1:(0.9~I):(1.5~2);所述相转移催化剂为聚醚、环状冠醚类、季铵盐、叔胺、季铵碱、季膦盐；所述(2S)-2-苄氧基-3-戊酮与相转移催化剂的摩尔比为1:(0.01~I);所述溶剂A为是甲苯、THF和DMF中的一种或THF与DMF的混合液；所述的碱为是氢氧化钠粉末、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钾粉末中的一种。
3.根据权利要求2所述的泊沙康唑中间体(2S，3R)-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵一种或多种混合物。
4.根据权利要求1所述的泊沙康唑中间体(2S，3R)-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述手性催化剂为(S)-CBS、(S)-2-甲基-CBS、(S)-2-乙基-CBS、(S)-2-异丙基-CBS ;所述溶剂B为四氢呋喃、乙腈、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种混合；所述(2S)-2-苄氧基-3-戊酮和手性催化剂的摩尔比为1:(0.1~10);所述(2S)-2-苄氧基-3-戊酮和BH3的摩尔比为1:(1~20)。
5.根据权利要求4所述的泊沙康唑中间体(2S，3R)-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述手性催化剂为(S)-CBS或(S)-2-甲基-CBS ;所述溶剂B为四氢呋喃。
【文档编号】C07C41/26GK103936564SQ201410121622
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年3月28日 优先权日:2014年3月28日
【发明者】张颖, 刘元鑫, 刘鹏, 孙丽梦, 李洪爽, 孙健, 王学斌, 曲延伟, 朱玉正, 杨延昆 申请人:济南康和医药科技有限公司