含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物，具有通式Y的结构。本发明在具有生物活性的环状胺连接在萘酰亚胺的4位，并保持了萘酰亚胺的亚胺位氮原子与侧链连接的三唑氮原子相隔两个碳的结构，通过三唑的链接也将含硫杂环苯并噻唑引入了分子，拓展萘酰亚胺衍生物的多样性，改善了萘酰亚胺的生物活性，提高了对DNA的识别和嵌入能力；该类化合物对宫颈癌、肝癌、乳腺癌等多种不同组织来源的肿瘤细胞的正常生长具有较好的抑制作用。
【专利说明】含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物有机合成领域中的一类含苯并噻唑和三唑双杂环萘酰亚胺类化 合物，其制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 绝大多数含有萘酰亚胺母体结构的分子有荧光且化合物显示了广泛的生物活性， 如作为抗癌药物，抗锥体虫剂，抗病毒，局部麻醉，止痛剂，血清素5-HT3和5-HT4抗体拮 抗剂，化学传感器等。以萘酰亚胺为母体的抗癌药物如安奈菲特（Amonafide)、米托萘胺 (Mitonafide)和UNBS5162等也进入不同阶段的临床试验，但氨萘非特和米托萘胺由于其毒 副作用抑制了进一步研究。至1973年，Brafia等首次报道了 3-硝基萘酰亚胺衍生物具有 抗肿瘤活性，随后通过对萘酰亚胺母体结构不同程度的修饰，合成了许多具有抗肿瘤活性 的萘酰亚胺类化合物。以"非萘并"的形式键连芳香环是对萘酰亚胺的一种新的改造策略， 在一定程度上提高了萘酰亚胺的抗肿瘤活性。
[0003] 近期，Amonafide针对二次髓性白血病的治疗已进入临床III期试验，这更加鼓舞 了科研人员以萘酰亚胺衍生物作为潜在抗癌药物的研究。
[0004] 苯并噻唑是双环结构，同时也是许多有生物活性的海洋和陆地天然化合物结构的 一部分。由于其广泛的药理活性，以苯并噻唑为核心的是药物研发的一个重要思路。在已 报导的文献中，苯并噻唑衍生物是有效的抗癌试剂，LTD4受体拮抗剂，阿尔茨海默氏病淀粉 样蛋白成像剂，抗惊厥剂，抗菌剂，抗糖尿病药，毒蕈碱受体拮抗剂，抗痉挛药等。2- (4-氨基 苯基）苯并噻唑及其衍生物，2- (4-氨基苯基）-5-氟苯并噻唑是英国诺丁汉大学肿瘤研究 所研发的，该系列药物对乳腺癌具有高选择的细胞毒性，IC5(I值可达nM级。苯并噻唑的西 弗碱也具有一定的抗肿瘤疗效，IC 5(I值可达μ Μ级。Ott等在萘酰亚胺母体中引入巯基苯并 噻唑，得到了含硫取代的系列衍生物，该系列主要与拓扑异构酶作用并且表现光毒性。
[0005] 三唑类化合物有广泛的药理活性，如抗菌、镇痛、抗炎、局部麻醉、抗病毒、抗恶性 细胞增生、抗高血压、抗癌等。例如化合物E4896目前正处于临床III期试验，可用于乳 腺癌、肺癌、晚期卵巢癌、肾癌的治疗，另外对小分子肺癌活性实验结果表明：其可以减少 51 %的血管生成。
【发明内容】
[0006] 本发明根据萘酰亚胺具有多个活性位点，并且结构也易于修饰，将具有生物活性 的环状胺连接在萘酰亚胺的4位，并保持了萘酰亚胺的亚胺位氮原子与侧链连接的三唑氮 原子相隔两个碳的结构。此外，通过三唑的链接也将含硫杂环苯并噻唑引入了分子，继续拓 展萘酰亚胺衍生物的多样性，期望改善萘酰亚胺的生物活性，提高对DNA的识别和嵌入能 力。本发明的含化合物是在4-溴-1，8萘酐母体上以柔性侧链引入五元三氮唑环并连接巯 基苯并噻唑基团，其目的是：通过氨基缩合、氨基取代、三溴化磷取代羟基、叠氮化、"Click chemistry"等反应，合成含苯并噻唑和三唑双杂环萘酰亚胺类化合物，对体外肿瘤细胞生 长具有抑制能力。
[0007] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环 化合物，所述化合物具有通式Y的结构：
[0008]
【权利要求】
1. 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物，其特征在于所述化合物具有通式Y的结 构：
Υ 通式Υ中：R选自Χρ X2、X3、X4、X5或X6
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物选自： N- [2' - (4-((苯并噻唑-2-巯基）甲基）-[1，2, 3]-三唑）-乙基]-4-六氢吡啶-1，8-萘 酰亚胺； ^[2'-(4-((苯并噻唑-2-巯基）甲基）-[1，2,3]-三唑）-乙基]-4-吗啉-1，8-萘 酰亚胺； N- [2' - (4-((苯并噻唑-2-巯基）甲基）-[1，2, 3]-三唑）-乙基]-4-硫代吗啉-1，8-萘 酰亚胺； N- [2' - (4-((苯并噻唑-2-巯基）甲基）-[1，2, 3]-三唑）-乙基]-4-甲基哌嗪-1，8-萘 酰亚胺； 或N- [2' - (4-((苯并噻唑-2-巯基）甲基）-[1，2, 3]-三唑）-乙基]-4-吡咯-1，8-萘 酰亚胺。
3. 权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： ① 制备中间体1 :在三乙胺存在下，以丙酮为溶剂，溴丙炔与2-巯基苯并噻唑反应生成 2-(2-炔-1-丙基硫代）苯并[d]噻唑，作为中间体1 ; ② 制备中间体3 :4_溴-1，8-萘酐与乙醇胺溶于乙醇，升温至回流反应，生成N-(2'_羟 基乙基）-4-溴-1，8-萘酰亚胺，作为中间体3 ; ③ 制备中间体4:将中间体3溶于乙二醇单甲醚，加入相应的环状胺，反应得到具有通 式I结构的中间体4 ;
④ 制备中间体5 :将中间体4溶于乙酸乙酯，加入三溴化磷反应生成具有通式II结构的 中间体5 ;
⑤ 制备中间体6 :将中间体5溶于DMF，加入NaN3，反应生成具有通式III结构的中间体 6 ；
⑥ 制备所述化合物：将中间体6和中间体1溶解于叔丁醇和水的混合液，加入催化剂抗 坏血酸钠和五水硫酸铜，氮气保护下，反应生成所述化合物。
4. 权利要求1或2所述的化合物在抑制肿瘤细胞生长中的应用。
5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述的肿瘤细胞包括MCF-7乳腺癌细胞、 Hela子宫颈癌细胞和SMMC-7721肝癌细胞。
【文档编号】C07D417/14GK104059062SQ201410249790
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年6月5日 优先权日:2014年6月5日
【发明者】李晓莲, 尹方敏, 刘馨月, 张英利, 孟扬 申请人:大连理工大学