塞瑞替尼及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种可用于制备塞瑞替尼(Ceritinib)的中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)及其制备方法，其制备包括如下步骤：以4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(II)为原料，经催化氢化反应得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺(III)；化合物(III)经桑德迈尔反应得到所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)。本发明还揭示了一种塞瑞替尼的制备方法，以2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)为原料，依次经取代、还原和取代反应制得塞瑞替尼(VIII)，该制备方法工艺简洁、条件温和且副反应少，适合工业化放大。
【专利说明】塞瑞替尼及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种塞瑞替尼(Ceritinib)及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]塞瑞替尼(Ceritinib,原名LDK378)是由诺华制药(Novartis)研发的一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，该药于2014年4月被FDA批准用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后已有疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的治疗,商品名为Zykadia0因该药物在我国未正式上市,还不具有标准的中文译名，故本 申请人:在此将其音译为“塞瑞替尼”。塞瑞替尼(Ceritinib)是继克唑替尼(Crizotinib)之后FDA批准的第二个ALK抑制剂，也是继伊鲁替尼(Ibrutinib)后第二个经四重特批通道上市的药物。
[0003]塞瑞替尼(Ceritinib，VIII)，化学名为5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-N4- [2-(异丙基磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4- 二胺。
[0004]
【权利要求】
1.一种塞瑞替尼中间体，其特征在于其化学名称为:2-异丙氧基-5-甲基_4_(哌啶-4-基)卤代苯(I)，化学结构式如式(I)所示:
2.根据权利要求1所述塞瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于其制备包括如下步骤:以4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(II)为原料，经催化氢化反应得到化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺(III)，化合物(III)经桑德迈尔反应得到所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯⑴。
3.根据权利要求2所述塞瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于:2_异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)中的卤素为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求2所述塞瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述催化氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、铑、钌、钼、氯化钯、氯化钌、氯化铑、氯化钼、氧化铝、氧化钯、氧化钌、氧化钼、氧化铝或二氧化钛。
5.根据权利要求2所述塞瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述桑德迈尔反应的卤化剂为卤化钾、卤化钠、卤化亚铜、卤化铜或三甲基卤硅烷。
6.—种以权利要求1至5任一项所述塞瑞替尼中间体来制备塞瑞替尼(Ceritinib,5-氯-N2- [2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-N4- [2-(异丙基磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，VIII)的方法，
7.根据权利要求6所述塞瑞替尼的制备方法，其特征在于:所述取代反应(一)和(二)的催化剂为铜、碘化亚铜、溴化亚酮、氯化亚铜、钯、氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、(1，I'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯或(双亚苄基丙酮)二钯。
8.根据权利要求6所述塞瑞替尼的制备方法，其特征在于:所述取代反应(一)和(二)的碱性助催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠、双(三甲硅基)氨基钠、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾。
9.根据权利要求6所述塞瑞替尼的制备方法，其特征在于:所述取代反应(一)和(二)的溶剂为二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；取代反应(一)和(二)的温度为50-150°C。
10.根据权利要求6所述塞瑞替尼的制备方法，其特征在于:所述还原反应的还原剂为铁粉、锡粉、锌粉、铝粉、水合肼、保险粉、水合肼、氯化亚锡、硫化钠或氢气；其中，当还原剂为氢气时，使用的催化剂为 钯炭、钼炭、氢氧化钯炭或雷尼镍。
【文档编号】C07D401/12GK103992262SQ201410259536
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年6月12日 优先权日:2014年6月12日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农