Bcr-abl的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法
【专利摘要】本申请提供了新型杂芳基化合物，其通过胺连接物与芳基连接。该化合物用于治疗癌症。
【专利说明】BCR-ABL的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法
[0001] 本申请是申请日为2008年11月28日、申请号为200880123462. 5、发明名称为 "BCR-ABL的小分子豆蘧酸酯抑制剂及其使用方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求于2008年11月28日提交的美国临时申请61/004, 462的优先权。以 上申请的全部教导通过引用方式结合在本文中。
【背景技术】
[0004] 蛋白激酶代表蛋白质的大家族，其在调节众多细胞过程和维持对于细胞功能的调 控中起重要作用。这些激酶包括受体酪氨酸激酶（例如血小板衍生的生长因子受体激酶 (PDGF-R))、干细胞因子受体激酶、c-Kit和非受体酪氨酸激酶（如融合激酶Bcr-abl)。
[0005] 已被广泛研究的人类癌症-慢性粒细胞白血病（CML)是由相互易位引起的，该相 互易位融合了染色体9上的Abl原癌基因和染色体22上称为Bcr的基因。产生的融合蛋白 质Bcr-abl能够通过增加有丝分裂促进活性、降低对细胞凋亡的敏感性以及改变CML祖细 胞的粘附和复位来转化B细胞。STI-571 (Gleevec)为致癌Bcr-abl酪氨酸激酶的抑制剂， 并用于治疗慢性粒细胞白血病（CML)。但是，处于CML急性发作期（blastcrisisstage) 的一些患者由于Bcr-abl激酶中的突变对STI-571耐药。
[0006] 本发明的新型化合物抑制一种或多种激酶，特别是野生型Bcr-abl和一个或多 个突变体形式的Bcr-abl。因此，本发明的新型化合物可用于治疗激酶相关疾病，特别是 Bcr-abl激酶相关疾病。
【发明内容】
[0007] -方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
【权利要求】
1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物： 其中
Xi、X2或X3各自独立地为NRi、CRi、C(O)、O或S ; 各个R1独立地选自H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取代的C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C3_ 12杂芳基、任选取代的CV6芳烷基、任选取代 的CV6杂芳烷基、任选取代的Cp6卤烷基、任选取代的（CH2) nC3_12杂环烷基、任选取代的（CH2)nC3_12芳基、任选取代的（CH2) nC3_12杂芳基、任选取代的（CH2)nC 3_12环烷基、CV6卤烷基、CV6氨 基烷基、卤素、（CH2)nC(0)Rx、（CH2) nC(0)0Rx、（CH2)nC(O)NRxR x、-(CH2)nC(0)NRxRxS(0) 2Rx、_C(0) Rx、-C ⑶ Rx、-C (NR) Rx、-SRx、-S (0) Rx、-S (0) 2RX、-ORx、-NRxRx、硝基、氰基或不存在； 每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取 代的C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C 3_12杂芳基、CV6卤烷基、NHNHR2或 C (NH) NH2 ； R2为H或Cp6烧基； Y 为 H、OH、NH2 或 CH3 ; m为1或2 ;和 各个n独立地为0、1或2。
2. 如权利要求1所述的化合物，具有式II :
其中 R1选自H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_12环烷基、任选取代的C 3_12杂环烷基、任 选取代的C3_12芳基、任选取代的C3_12杂芳基、任选取代的Cp 6芳烷基、任选取代的CV6杂芳 烷基、任选取代的Cp6卤烷基、任选取代的（CH2)nC3_ 12杂环烷基、任选取代的（CH2)nC3_12芳基、 任选取代的（CH2)nC3_12 杂芳基、任选取代的（CH2)nC3_12 环烷基、（CH2)nC(0)Rx、（CH2) nC(0)0RX、 (CH2)nC (0) NRXRX、-C (0) Rx、-C ⑶ Rx、-C (NR) Rx、卤素、C卜6 卤烷基、-S (0) Rx 或-S (0) 2RX ; 每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取 代的C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C 3_12杂芳基或CV6卤烷基；和 各个n独立地为0、1或2。
3. 如权利要求2所述的化合物，选自以下： 2-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基氨基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙醇； (1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-乙基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-乙磺酰基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-环己基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-乙醇； 2- [4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-乙酰胺； 3- [4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-丙酰胺； [1_(四氢呋喃-3-基甲基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯 基）_胺； 3_二甲基氨基-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-丙 腈； (1-丁基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-叔丁基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-叔丁基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(2,2,2_三氟乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-苄基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-苯乙基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(3-氟-4-三氟甲基苄基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯 基）_胺； [1-(3-溴苄基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 3-[4-(4_三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基甲基]-苯酚 (1-吡啶-3-基甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-吡啶-4-基甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 2- {2- [4- (4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-异吲哚-1， 3_ 二酮； [1-(2-氨基乙基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (4-三氟甲氧基苯基）-[1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 陡_4_基]-胺； [1-(2,3_二甲基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(2-氟苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(2,4-二氯苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(2-乙基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-吡啶-2-基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 3- [4-(4_三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺。
4.如权利要求1所述的化合物，具有式III :
其中 R1选自H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_12环烷基、任选取代的C 3_12杂环烷基、任 选取代的C3_12芳基、任选取代的C3_12杂芳基、任选取代的Cp 6芳烷基、任选取代的CV6杂芳 烷基、任选取代的Cp6卤烷基、任选取代的（CH2)nC3_ 12杂环烷基、任选取代的（CH2)nC3_12芳基、 任选取代的（CH2)nC3_12 杂芳基、任选取代的（CH2)nC3_12 环烷基、（CH2)nC(O) Rx、（CH2)nC(O) 0RX、 (CH2)nC (0) NRXRX、-C (0) Rx、-C ⑶ Rx、-C (NR) Rx、卤素、C卜6 卤烷基、-S (0) Rx 或-S (0) 2RX ; 每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取 代的C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C 3_12杂芳基或CV6卤烷基；和 各个n独立地为0、1或2。
5.如权利要求4所述的化合物，选自以下： 2-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基氨基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基）乙醇； (2-乙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (2-环己基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙醇； 2- [4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺； [2_(四氢呋喃-3-基甲基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯 基）_胺； (2-丁基-2H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(2,2,2_三氟乙基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (2-苄基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (2-苯乙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(3-氟-4-三氟甲基苄基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯 基）_胺； [2-(3-溴苄基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 3- [4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-苯酚； (2-吡啶-3-基甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (4-三氟甲氧基苯基）-[2- (4-三氟甲基-吡啶-2-基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧 陡_4_基]-胺； [2-(2, 3-二甲基苯基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(2-氟苯基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(2,4-二氯苯基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(2-乙基苯基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (2-吡啶-2-基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺。
6. 如权利要求1所述的化合物，具有式IV : 其中
各个R1独立地选自H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取代的C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C3_ 12杂芳基、任选取代的CV6芳烷基、任选取 代的Cp6杂芳烷基、任选取代的Cp6卤烷基、任选取代的（CH2) nC3_12杂环烷基、任选取代的 (CH2)nC3_12芳基、任选取代的（CH 2)nC3_12杂芳基、任选取代的（CH2) nC3_12环烷基、（CH2)nC(O) Rx、（CH2)nC(0)0Rx、（CH2) nC(0)NRxRx、-C(0)Rx、-C(S)R X、-C(NR)RX、卤素、CV6 卤烷基、-S(O) Rx、-S (O)2Rx或不存在； 每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取 代的C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C 3_12杂芳基或CV6卤烷基；和 各个n独立地为0、1或2。
7. 如权利要求6所述的化合物，选自以下： (9-甲基-9H-嘌呤-6-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (7-甲基-7H-嘌呤-6-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 2-羟甲基-5-[6- (4-三氟甲氧基苯基氨基）-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇； [9-(2-吗啉-4-基-乙基）-9H-嘌呤-6-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺。
8. 如权利要求1所述的化合物，具有式V : 其中
R1独立地选自H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_12环烷基、任选取代的C 3_12杂环烷 基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C3_12杂芳基、任选取代的（CH 2)nC3_12杂环烷基、-C(O) Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、CV 6 卤烷基、Ch 氨基烷基、（CH2) nC (O)Rx、（CH2)nC (O)ORx、 (CH2) nC (0) NRxRx 或-(CH2) nC (0) NRxRxS (0) 2RX ; 每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取 代的C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C 3_12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2 ; R/选自H、任选取代的CV6烷基、任选取代的C3_12环烷基、任选取代的C 3_12杂环烷基、 任选取代的C3_12芳基、任选取代的C3_12杂芳基、任选取代的CV 6芳烷基、任选取代的Cp6杂 芳烷基、任选取代的Cp6卤烷基、任选取代的（CH2)nC3_ 12杂环烷基、任选取代的（CH2)nC3_12芳 基、任选取代的（CH2)nC3_12杂芳基、任选取代的（CH 2)nC3_12环烷基、（CH2) nC(O)Ry、（CH2)nC(O) 0Ry、（CH2)nC (0) NRyRy、-C (0) Ry、-C ⑶ Ry、-C (NR) Ry、卤素、CV6 卤烷基、-S (0) Ry 或-S (0) 2Ry ; 每次出现的Ry独立地为H、任选取代的CV6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取代的 C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C 3_12杂芳基或Cp6卤烷基； 各个n独立地为0、1或2 ;和 R2为H或CV4烧基。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中，R1独立地选自H、任选取代的Cp6烷基、任选取代 的C3_12环烷基、任选取代的C3_12杂环烷基、任选取代的C 3_12芳基、任选取代的C3_12杂芳基、 任选取代的（CH2)nC3_12杂环烷基、-C(0)R x、_0Rx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C 1^卤烷基、C^6氨 基烷基、（CH2) nC (0) Rx、（CH2) nC (0) ORx、（CH2) nC (0) NRxRx 或-(CH2) nC (0) NRxRxS (0) 2RX ; 每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取 代的C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C 3_12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2 ;和 R2为H或CV4烧基。
10. 如权利要求8所述的化合物，其中，R1 '选自H、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C3_12环烷基、任选取代的C3_12杂环烷基、任选取代的C3_ 12芳基、任选取代的C3_12杂芳基、任选取 代的CV6芳烷基、任选取代的Cp6杂芳烷基、任选取代的Cp6卤烷基、任选取代的（CH 2) nC3_12杂环烷基、任选取代的（CH2)nC3_12芳基、任选取代的（CH 2)nC3_12杂芳基、任选取代的（CH2)nC3_12 环烷基、（CH2) nC (0) Ry、（CH2) nC (0) 0Ry、（CH2) nC (0) NRyRy、-C (0) Ry、-C (S) Ry、-C (NR) Ry、卤 素、Cm 卤烷基、-S (0) Ry 或-S (0) 2Ry ; 每次出现的Ry独立地为H、任选取代的CV6烷基、任选取代的C3_ 12环烷基、任选取代的 C3_12杂环烷基、任选取代的C3_12芳基、任选取代的C 3_12杂芳基或Cp6卤烷基。
【文档编号】C07H19/167GK104327084SQ201410497692
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2008年11月28日 优先权日:2007年11月28日
【发明者】N·S·格雷, 张建明, B·奥克拉姆, 邓贤明, 张在元, A·沃杰西乔维斯基 申请人:达那-法伯癌症研究所