一类新型c-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂的制作方法
【专利摘要】一类新型C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂，本发明涉及与糖尿病相关的药物领域，具体涉及一种通式(I)所示的新型C-芳基葡萄糖苷衍生物，其制备方法，组合物及它们在制备降血糖药物中的应用。所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物具有极其优异的促尿糖排出效果和体内降血糖活性，并从中筛选出体内降糖活性与dapagliflozin相当甚至更优的化合物，其可以用于预防或治疗糖尿病。
【专利说明】一类新型C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及对糖尿病有治疗作用的一类新 型含多芳基葡萄糖苷结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT2)抑制剂，本发明还公开了其 制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备降血糖药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 目前全球糖尿病患者大约有3. 7亿，其中大多数为2型（即非胰岛素依赖型） 糖尿病患者。传统的治疗糖尿病的药物主要有胰岛素类、二甲双胍类、磺酰脲类、噻唑烷 二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂，近年来新上市的治疗糖尿病的药物有胰高血糖素样 肽-I(GLP-I)激动剂、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果， 但是长期治疗糖尿病存在安全性问题，如：肝毒性、体重增加和低血糖等诸多问题。
[0003] 2型钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT2)是近年来发现的可用来开发降血糖药物的新 靶点，SGLT2主要分布在肾脏，其作用是重吸收经肾小球滤过进入肾小管中的葡萄糖，维持 血液中葡萄糖浓度的平衡。抑制SGLT2的活性能有效减少肾脏中葡萄糖的重吸收，增加尿 糖浓度，降低血糖。由于这种降糖的机制不依赖于胰岛素，可与其他降糖药物合用，因此， SGLT2抑制剂是很有前景的降糖药物。
[0004] 尽管目前已经公开了一系列针对抑制SGLT2的化合物如dapagliflozin、 canagliflozin和Ipragliflozin等，但仍需要开发出疗效、药代性质更好，安全性更高 的化合物用于糖尿病的治疗，经过不断努力，本发明公开了能有效降低血浆葡萄糖水平 的具有通式（I)新颖结构的SGLT2抑制剂，并出乎意料地发现具有此类结构的化合物 表现出优异的SGLT2抑制效果和良好的体内降糖活性，并从中筛选出体内降糖活性与 dapagliflozin相当甚至更优的化合物，具有广阔的开发前景。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的通式（I)的化合物及其药学上 可接受的酯。其抑制SGLT2的作用，可用于制备新型的糖尿病药物。
[0006] 本发明的目的还在于提供制备具有通式（I)的化合物的方法。
[0007] 本发明的另一个目的在于提供一种含有通式（I)的化合物作为有效成分的药物 制剂。
[0008] 详细
【发明内容】
如下：
[0009] 本发明合成了一系列通式（I)化合物：
[0010]
【权利要求】
1. 通式（I)的化合物及药学上可接受的酯：
其中， R^R2分别选自：!^、(：1、(：1?(：5烷基、(：1?(： 5烷氧基、-0-芳基、-0(：1_5-芳基、环烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或具有1-4个选自N、0、S、SO和/ 或SO2杂原子的5-12元的取代或者未取代的芳香杂环； 其中，所述的环烷基、芳基、芳香杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代 基包括卤素原子、羟基、烷基、被卤素原子取代的烷氧基，取代或未取代的芳基或芳烷基。
2. 权利要求1所定义的具有通式（I)的化合物以及药学上可接受的酯： 其中R1优选自A?C5烷基、C1?C5烷氧基； R2优选自=FJUC1W C5烷基； 或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成具有1-4个选自N、0、S、S0和/或SO 2杂原 子的5-12元的取代或者未取代的芳香杂环； 其中，所述的芳香杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原 子、轻基、烧基、烧氧基、被齒素原子取代的烧氧基，取代或未取代的芳基或芳烧基。
3. 权利要求2所定义的具有通式（I)的化合物以及药学上可接受的酯： 其中R1优选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基； R2优选自：F、Cl、甲基、乙基； 或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成具有1个氧原子的5元的取代或者未取代 的芳香杂环。
4. 权利要求3所定义的通式（I)化合物及其药学上可以接受的酯，所述化合物选自： 4-氣-3- (4_乙氧基_3_氣节基）苯-1-基-0 -D-批喃匍萄糖昔； 4-氣-3- (4_乙氧基_3_氣节基）苯-1-基-0 -D-批喃匍萄糖昔； 4-氣-3- (4_乙氧基_3_甲基节基）苯-1-基-0 -D-批喃匍萄糖昔； 4_氯-3-(二苯并呋喃-2-甲基）苯-1-基-P-D-吡喃葡萄糖苷； 4-氯-3-(2-乙氧甲基苯并呋喃-5-甲基）苯-1-基-P-D-批喃葡萄糖苷； 4-氯-3-(2-苄氧甲基苯并呋喃-5-甲基）苯-1-基-P-D-吡喃葡萄糖苷； 4-氯-3-(2-(2-四氢呋喃甲氧甲基）苯并呋喃-5-甲基）苯-1-基-P-D-批喃葡萄 糖苷； 4_氯-3- (4-乙氧基-3-氟苄基）苯-1-基-6-0-甲氧羰基-P -D-吡喃葡萄糖苷。
5. 权利要求1-4所定义的通式（I)化合物的合成方法，包括以下步骤：
式II化合物用正丁基锂处理后与内酯III反应，得到式IV化合物；再用三乙基硅烷和 三氟化硼乙醚还原式IV化合物，可以制备式V化合物，经全乙酰化，并经重结晶拆分制备式 VI化合物，再经LiOH水解得式I化合物；其中R1优选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基；R 2优选 自：F、C1、甲基、乙基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成具有1个氧原子的5元的 取代或者未取代的芳香杂环。
6. 权利要求1-4所定义的通式（I)化合物药学上可以接受的酯的合成步骤：
化合物I用一当量的R3COCl处理，在化合物I的葡萄糖片段的6-0位置上酯化，制得 本权利要求1-4所定义的通式（I)化合物的药学上可以接受的酯；其中，R3选自Me、Et、MeO 和EtO等药学上可以接受的基团，优选MeO和EtO。
7. 权利要求1-4所定义的通式（I)化合物在预防或治疗糖尿病方面的应用。
8. -种药物组合物，含有权利要求1-4之一的通式（I)化合物及适当的载体或赋形剂。
【文档编号】C07D407/14GK104327027SQ201410548765
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月14日 优先权日:2014年10月14日
【发明者】黄文龙, 钱海, 李政, 王学堃, 焦磊, 邱倩倩 申请人:中国药科大学