苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
【专利摘要】苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途，本发明提供式(I)表示的化合物及其生理学可接受盐，其中各个符号如说明书中所定义。所述化合物或其盐具有GPR40受体功能调节作用，引起胰岛素释放增加。并且作为胰岛素促分泌素或预防或治疗糖尿病等的药物是有用的。
【专利说明】苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合 组以及其作为治疗剂特别是作为GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病 的药物的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种能量代谢疾病，分为1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）和2型糖尿 病（非-胰岛素依赖性糖尿病）。目前全球约有3. 66亿糖尿病患者，占世界人口的6. 4%， 其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90?95%。
[0003] 糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治 疗。目前糖尿病的药物治疗方法包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成； 磺酰脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列 酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPAR-Y)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖 苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-I(GLP-I)类似 物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格 列汀，能够抑制体内GLP-I的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。 例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄 糖苷酶抑制剂和GLP-I类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加 和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研 究正在进行，以期为市场带来更有效的新型降血糖药物。
[0004] 游离脂肪酸受体（FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体（GPCRs)。目前已确 定的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40 (GPR40)家族，包括GPR40 (也称游离脂肪酸受体 1，FFAl)、GPR41 (也称也称游离脂肪酸受体3,FFA3)、GPR43 (也称也称游离脂肪酸受体2， FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受 体（GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。 GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机 能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺 激的胰岛素的分泌（GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GSIS，此外也可与多 种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其 是2型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他适应症。以GPR40为潜在的治 疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。
[0005] 目前公开了 一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括W02004041266， W02005087710,W02005051890,W0200608378I,W02007013689,W02008066097, W02009054390,W02010085525 等。
[0006] 本发明涉及结构新颖的苯氧乙酸衍生物，其具有GPR40激动能力及降血糖活性。 因此所述通式（I)化合物及其药用盐潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种通式（I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0008]
【权利要求】
1. 权利要求通式（I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中： 父为0、〇12、5、順州((：1-(；烷基）； Y为（CH丄； R1和R2相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C 6烷基； R3和R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或 未取代的C1-C6烷基-0-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-; R5和R6相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或 未取代的C1-C6烧基-〇-、C3-Cltl碳环； R7和R8相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或 未取代的C1-C6烧基-〇-、C3-Cltl碳环； R9为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C 1-C6烷基-S(0)n-、NH2、 MKC1-C4 烷基）、N(CrC4 烷基）2、C0NH2、COMKC1-C4 烷基）、C0N(CrC4 烷基）2、C3-Cltl 碳环、 含碳原子及1-4个选自N、0、S及S (O)n的杂原子的3至10元杂环基； m在出现时为0、1、2、3、4、5或6 ;n在出现时为0、1或2。
2. 根据权利要求1所述的通式（I)的化合物或其可药用的盐，其是通式（II)所示的化 合物或其可药用的盐：
其中： X 为 0、NH 或 N(CrC4 烷基）； Y为（CH丄； R1和R2相同或不同，并各自为H或取代或未取代的C1-C6烷基； R3和R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、或取 代或未取代的C1-C6烷基-0-; R5和R6相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或 未取代的C1-C6烧基-〇-、C3-Cltl碳环； R9为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C 1-C6烷基-S(0)n-、NH2、 MKC1-C4烷基）、MC1-C4烷基）yCONHyCON^-C；烷基） 2、C3-C6碳环、含碳原子及1-4个选 自N、0、S及S(O)n的杂原子的3至6元杂环基； m在出现时为0、1、2、3、4、5或6 ;n在出现时为0、1或2。
3. 根据权利要求1所述的通式（I)的化合物或其可药用的盐，其是通式（III)所示的 化合物或其可药用的盐：
其中： Y为（CH丄； R1和R2相同或不同，并各自为H或取代或未取代的C1-C4烷基； R3和R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、或取代 或未取代的C1-C6烷基-O-; R5和R6相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C 6烷基； R9为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C 1-C6烷基-S(0)n-、NH2、 MKC1-C4烷基）、MC1-C4烷基）yCONHyCON^-C；烷基） 2、C3-C6碳环、含碳原子及1-4个选 自N、0、S及S(O)n的杂原子的3至6元杂环基； m在出现时为0、1、2、3、4、5或6 ;n在出现时为0、1或2。
4. 根据权利要求1-3所定义的通式（I)化合物及其可药用盐，该化合物选自： 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-联苯基]-3-)甲氧 基）苯氧）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-联苯基]-3-)甲氧 基）2_甲基苯氧）乙酸； 2-(2-氯-4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺甲酰基）丙基）-[1，1'-联苯基]-3-) 甲氧基）苯氧基）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-联苯基]-3-)甲氧 基）2_氟苯氧）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-联苯基]-3-)甲氧 基）2-甲氧基苯氧）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-联苯基]-3-)甲氧 基）2-乙基苯氧）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-联苯基]-3-)甲氧 基）苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-联苯基]-3-)甲氧 基）-2-乙基苯氧基）_2_甲基丙酸； 2-(2-氯 4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基）-[1，1'-联苯基]-3-) 甲氧基）苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基）-[1，1'-联苯基]-3-)甲氧 基）2-氟苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-联苯基]-3-)甲氧 基）2-甲氧基苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-联苯基]-3-yl)甲 氧基）2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((f -乙氧基-2'，6;-二甲基-[1，]/ -联苯基]_3_)甲氧基）_2氣苯氧） 乙酸； 2-(4-((4' -(3-甲氧基丙氧基）-2'，6'-二甲基_[1，1'-联苯基]-3-)甲氧 基）2_氟苯氧）乙酸； 2-(4-((4' -(2-(二甲氨基）-2-氧代乙氧基）-2'，6'-二甲基_[1，1'-联苯 基]_3_)甲氧基）_2_氟苯氧）乙酸。
5. -种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1-4中任意一 项所述通式（I)所示的化合物、其可药用的盐及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
6. 权利要求1-4所述的通式（I)化合物、其可药用盐或权利要求5所述的药物组合物 在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途。
【文档编号】C07C59/70GK104326950SQ201410548763
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月14日 优先权日:2014年10月14日
【发明者】黄文龙, 钱海, 王学堃, 崔建, 戴雨轩, 李政, 赵天笑 申请人:中国药科大学