拉莫三嗪与2,2’-联吡啶药物共晶及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种拉莫三嗪与2,2’-联吡啶药物共晶及其制备方法。选用拉莫三嗪原料药作为药物API，选用的药物前驱体为2,2’-联吡啶。采用溶液介导转变法或研磨法，本发明制备得到的拉莫三嗪与2,2’-联吡啶药物共晶,共晶熔点为123-127℃，该DSC图谱并不存在两种原料的熔点峰，而是产生了新的熔点峰，这也是形成共晶的标志。新的共晶大幅度提高了拉莫三嗪在水中的溶解度和溶解速率。溶液中得到的共晶在水中的溶解度为≧1.36mg/ml；同时溶解速率在溶解度范围内提高了20％以上；尤其是研磨得到的共晶溶解速率更快，提高了拉莫三嗪的生物利用度。便于在工业制药中大量推广，成本低廉。
【专利说明】拉莫三嗪与2, 2' -联吡啶药物共晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物共晶【技术领域】，具体涉及一种新型拉莫三嗪药物共晶及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] "药物共晶"是药物活性组分（API)和生理上可接受的配体（CCF)通过分子识别， 在不破坏API自身化学键的前提下，通过分子间作用力（氢键、卤键、堆积作用和范德华 力）形成特定的晶体结构。基于晶体工程的药物共晶本质上是一种超分子自组装系统，是 热力学、动力学、分子识别的平衡结果。
[0003] 对于药物活性成分，其结晶态的形式可以影响到它的诸多物理化学性质，例如熔 点、溶解度、稳定性、生物利用度等。由于药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键， 因此能够提供一种更好的改变药物活性成分理化性质的手段。共晶的应用研究是近些年才 开始问津的新领域，尤其在药物科学领域显示出了广阔的开发前景。
[0004] 药物晶型研究在制药业具有举头轻重的意义。美国FDA已经承认药物共晶可以作 为新晶型用于临床并可以申请新晶型的专利。对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新 晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个 至关重要的问题。药物晶型研究在国外已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药 界尚属起步阶段。
[0005] 药物活性分子（API)通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性。最新研究 发现，这些官能团能够利用氢键或者其它非共价键作用而与其它有机分子通过分子间的识 别作用生成超分子化合物，即药物共晶，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药 效，成为药物固体制剂的一个新选择。因此，对于一个给定的药物，可能生成数以百计的药 物共晶，为剂型设计提供了更多的选择。新的药物共晶可延长原有药物的市场周期，具有广 阔的应用前景。
[0006] 拉莫三嗪由于溶解度小，溶解速率差，因此生物利用度较低。拉莫三嗪水溶性极低 (0? 17mg/mL，25°C)，在0? 1MHC1条件下微溶（4.lmg/mL，25°C)，需要通过改变拉莫三嗪的 晶体形态来改善其溶解度等性质。科研工作者尝试了不同的方法来解决拉莫三嗪水溶性低 的问题。这些方法包括对晶体形态的研究，例如成盐或减小粒度。到目前为止，还没报导过 拉莫三嗪有多晶型形态。已经报道过多种拉莫三嗪盐，但他们大多都有酸性，并不是想要的 合成路线。也报道过一些溶剂化物，不过大多都不是药剂学上课接受的溶剂。
[0007] 为了提高药物的质量，药物共晶的研究已成为药物研究不可或缺的手段之一。为 解决拉莫三嗪在水中溶解度低，溶解速率差的问题，以拉莫三嗪为药物活性组分，寻找共 晶形成配体，合成新型共晶，可以有效的提高其溶解度和溶解速率。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种新型结构的拉莫三嗪药物共晶及其制备方法，并对其 晶体结构进行测试，对其性能进行表征。通过制备药物共晶提高拉莫三嗪的溶解度、溶解速 率等理化性质。
[0009] 本发明所选用的药物活性成分（API)为原料药拉莫三嗪，选用的共晶配体为 2, 2' -联吡啶，从而得到一种新型结构的药物共晶。
[0010] 本发明中用到的药物活性成分（API)为拉莫三嗪，化学名称为3,5_二氨基_6_(2， 3-二氯苯基）-as-三吖嗪，分子式为C9H7N5C12，其结构式如结构式a所示。发明中用到的共 晶配体为2, 2' -联吡陡，分子式为C1(lH12N202，其结构式如结构式b所示。
[0011]
【权利要求】
1. 一种拉莫三嗪与2, 2'-联吡啶（1:1. 5)药物共晶，以拉莫三嗪原料药作为药物活性 成分API,以2, 2' -联吡啶为药物前驱体，其特征在于：其XRD谱图在8. 3±0. 2,9. 2±0. 2 ，10. 5±0. 2, 11. 0±0. 2, 12. 1±0. 2, 13. 0±0. 2, 14. 6±0. 2, 15. 1±0. 2, 15. 9±0. 2, 16. 2土 0.2，16.7±0.2，17.0±0.2，17.9±0.2，19.0±0.2,20.0±0.2,20.6±0.2,21.4±0.2,21. 9±0. 2, 22. 5±0. 2, 23. 2±0. 2, 24. 7±0. 2, 25. 1±0. 2, 25. 8±0. 2, 26. 6±0. 2, 27. 8±0. 2， 28. 5±0. 2, 29. 3±0. 2,存在一系列特征峰。
2. 权利要求1中一种拉莫三嗪与2, 2' -联吡啶药物共晶的制备方法，其步骤如下： (1) 在结晶器中，放入拉莫三嗪与2, 2' -联吡啶，以及乙酸乙酯，其中拉莫三嗪与 2,2'-联吡啶按质量比1:2-1:5，体系中溶质和溶液的比例为200-50011^/1^; (2) 将结晶器接在恒温水浴中，反应温度为15-40°C，开启搅拌器，搅拌下反应3-4h ; (3) 搅拌停止后将反应液过滤，过滤产品于室温环境下干燥，所得产品即为拉莫三嗪药 物共晶。
3. 权利要求1中一种拉莫三嗪与2, 2' -联吡啶药物共晶的制备方法，其步骤如下： (1) 将质量比为1:1. 05-1:1. 15的拉莫三嗪与2, 2'-联吡啶二置于5mL不锈钢研磨罐 中； (2) 然后用微量移液枪移入20 y L/mg乙醇至上述粉末中，加入5mm的研磨球，安装在莱 驰球磨机MM400上，在30Hz的频率下研磨30min，即得到拉莫三嗪药物共晶。
【文档编号】C07D213/22GK104387335SQ201410681430
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年11月24日 优先权日:2014年11月24日
【发明者】龚俊波, 杜世超, 尹秋响, 王艳, 侯宝红, 陈巍, 鲍颖, 王召 申请人:天津大学