抗菌有机化合物及其制备方法和抗菌药物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗菌有机化合物及其制备方法和抗菌药物。该抗菌有机化合物的分子结构式如说明书中(Ⅰ)式所述。其制备方法包括获取如说明书分子结构式A所示的化合物A和将化合物A与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合反应的步骤。该抗菌有机化合物具有抗菌作用，尤其对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)具有明显的抑菌效果。其制备方法工艺简单，生产成本低，抗菌有机化合物的得率高。
【专利说明】抗菌有机化合物及其制备方法和抗菌药物
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机药物合成【技术领域】，具体的说是设及一种抗菌有机化合物及其制 备方法和一种抗菌药物。
【背景技术】
[0002] 感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，是引起患者死亡的最常见的原因之一。 自古W来，人类就与引起疾病的细菌作斗争，但是成果寥寥。自1929年亚历山大?弗莱明 发现青霉素W来，人类W智慧和技术在该场战役中屡屡得胜。然而随着抗生素的使用及滥 用，细菌逐渐出现耐药性。该犹如细菌和人类之间的赛跑，细菌不断地产生对那些常用抗生 素有抗药性的突变菌株，该已经成为世界抗感染治疗领域面临的严峻挑战。人类则百折不 提地寻找细菌还没来得及形成抗药性的化合物。但是由于新型抗生素的开发速度低于菌株 产生耐药性的速度，耐药性细菌发展更加肆虐。
[0003] 全世界每年大约有50 %的抗生素被滥用，而中国抗生素的滥用比例甚至接近 80%。由于抗生素的滥用问题日益加重，致病细菌迅速适应了抗生素的环境，临床上表现出 多重耐药性，各种"超级细菌"相继诞生，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)、抗万古霉 素肠球菌（VRE)、耐多药肺炎链球菌（MDRSP)、多重抗药性结核杆菌（MDR-TB) W及碳青霉締 酶肺炎克雷伯菌（KPC)等。随着抗生素的使用及滥用，"超级细菌"家族呈现出迅速壮大的 趋势。因此研制新型的、对抗"超级细菌"的药物具有重大的社会意义。
[0004] 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)是一种对异恶挫青霉素（如甲氧西林、苯挫西 林和氣氯西林）具有耐药性的金黄色葡菌球菌株，目前也被称为"超级细菌"。它是临床常 见病原菌，能产生多种毒素、酶及抗原蛋白，具有较强的致病力，是造成医院和社区获得血 流感染、皮肤及软组织感染和肺炎的主要的致病菌。它对目前已经批准的所有与甲氧西林 相同结构的0-内酷胺类抗生素产生了耐药。此外，MRSA还可通过改变抗生素作用祀点， 产生修饰酶，降低膜通透性产生大量PABA等不同机制，对大环内脂类、氨基糖巧类、氣嗟诺 酬类、横胺类、利福平等抗菌药物产生耐药，导致该菌所致的感染治疗极为棘手，病死率高。 MRSA感染的流行，已经成为严峻的临床及公共卫生问题。
[0005] MRSA自1961年在英国发现首例W来，其分离率逐年增加。20世纪80年代初期， MRSA开始爆发流行，已成为医院感染重要的致病菌。90年代末，科学家发现MRSA对唯一有 效的糖肤类抗生素敏感性也下降，人类又一次高度重视新型抗感染药物的开发和研究。据 报道，30% -50%患者的皮肤和鼻咽部，都有金黄色葡萄球菌定植。该种定植是医院感染的 源头，极易将出入医院的正常人群感染为病菌携带者，再进行更为广泛的病菌传播。
[0006] 综上所述，MRSA的积极有效预防、控制及治疗迫在眉睫，同时探索新的抗MRSA的 药物已经刻不容缓，势在必行。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种抗菌有机化合物及其制备 方法和抗菌药物，W克服现有抗生素对MRSA的抗菌药效不明显的技术问题。
[000引为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
[0009] 一种抗菌有机化合物，其分子结构式为下述（I ):
[0010]
【权利要求】
1. 一种抗菌有机化合物，其分子结构式为下述（I ):
2. -种抗菌有机化合物的制备方法，包括如下步骤： 获取有机化合物A :
将所述有机化合物A在与（S，S)-2, 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于反应溶剂中于 40-45?下进行缩合反应，后进行萃取、纯化处理，得到如下结构式为（I )所示的抗菌有机 化合物：
3. 根据权利要求2所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：所述有机化合物A 与（S，S)-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷间的缩合反应的方法如下： 将所述有机化合物A与（S，S)-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷溶解于含有碱催化剂的 第一反应溶剂中，在5-10°C反应24-30小时。
4. 根据权利要求3所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：所述碱催化剂与 有机化合物A的摩尔比为4-24 :1 所述有机化合物A与所述（S，S)-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷的摩尔比为I :1-10。
5. 根据权利要求2所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：获取所述有机化 合物A的方法如下： 将9-氨基米诺环素盐酸盐溶解于含有碱性催化剂的第二反应溶剂中，将溴乙酰溴溶 液加入所述第二反应溶剂中于〇_5°C下与所述9-氨基米诺环素盐酸盐进行反应，生成所述 有机化合物A。
6. 根据权利要求5所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂 与9-氨基米诺环素盐酸盐的摩尔为2-12 :1。 所述9-氨基米诺环素盐酸盐与溴乙酰溴的摩尔为1 :1-2。
7. 根据权利要求2-6任一所述的抗菌有机化合物的制备方法，其特征在于：对所述缩 合反应后的反应液进行萃取、纯化处理的方法如下： 将所述缩合反应后的反应液倒入冰水中，混合后加入二氯甲烷进行第一次萃取处理， 收集第一有机层； 将收集的所述有机层用〇-5°C冷盐酸溶液进行第二次萃取处理，收集水层； 将收集的所述水层调节PH 8. 0-8. 5,加入二氯甲烷进行第三次萃取处理，收集第二有 机层； 将收集的所述第二有机层真空干燥后的粗品悬浮于甲醇/丙酮的混合液中，加热至 40-45?，搅拌至溶液澄清后将温度缓慢降到0_5°C，静置结晶，过滤。
8. -种抗菌药物，其特征在于，所述抗菌药物含有权利要求1所述的抗菌有机化合物 或由权利要求2-7任一所述的抗菌有机化合物的制备方法所制备的抗菌有机化合物。
【文档编号】C07D471/04GK104513238SQ201410747691
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年12月8日 优先权日:2014年12月8日
【发明者】蒋雄杰, 姚向涛, 黄权华, 练慧君, 赖宝林, 程磊, 吴海华 申请人:深圳华润九新药业有限公司