一种含二氢噁二唑的苯并咪唑类化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含二氢噁二唑的苯并咪唑类化合物及其应用，所述含二氢噁二唑的苯并咪唑类化合物是式(Ⅰ)所示的1-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]，其中R取代基为取代苯基或2-(3-甲基噻吩)，取代苯基上的取代基为一个或多个，取代基各自独立选自下列之一：卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基、氰基或二(C1～C2烷基)取代的氨基。所述的1-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]可应用于制备抗菌剂。本发明提供的1-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]对多种菌体菌(枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉)有抑制作用，且合成工艺简单，易于产业化。
【专利说明】一种含二氢噁二唑的苯并咪唑类化合物及其应用 (一）
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型的含二氢噁二唑的苯并咪唑类化合物及其应用。 (二）
【背景技术】
[0002] 抗菌药物是目前医药行业中使用最广泛的一类药物，也是药物开发与研宄的重点 领域之一。目前临床上的抗菌药物种类有内酰胺类、磺胺类、四环素类、氨基糖苷类、大 环内酯类、喹诺酮类和几年来临床上用的噁唑烷酮类等。
[0003] 但由于抗菌药物的滥用，导致病菌耐药性日益增加，死亡率也随之上升并引起全 球性的健康危机。目前，抗菌药的耐药性问题以及如何提高对耐药细菌的抗菌活性已成为 迫切需要关注的课题。为此已有许多科研工作者致力于这一方面的努力，例如科研制订一 些措施用于防止滥用抗菌药从而降低耐药菌的出现、对现有药物的靶位进行修饰或改造、 探讨耐药菌耐药性的原因和机制等等。这些工作的侧重点都在于防止耐药菌的出现，但是 开发新的抗菌药可以更本质的解决问题，包括对已有抗菌药物结构的改造和全新结构的抗 菌药物的研宄与开发。全新结构的抗菌药可能对病菌具有不同的靶向作用，有望在一定程 度上解决细菌的药耐药性问题，增强抗菌活性。
[0004] 苯并咪唑衍生物作为是天然产物中常见的结构之一，具有多种生物活性和生物相 容性（Tebbem J, et al. The Effects of Antirhino-and Enteroviral Vinylacetylene Benzimidazoles on Cytochrome P450Function and Hepatic Porphyrin Levels in Mice[J]. Antiviral Res, 1999, 42(I):25-33. Spasova A, et al. Searchfor New Durgs Benzimidazole Derivatives: Spectrum of Pharmarcological Activity and Toxicological Properties (A Review) [J]· Pharm Chem，1999, 33 (5):232-243·)，同时又因 为其化学结构和目前临床上使用的抗菌药不同，有望能够解决抗菌药的耐药性问题。
[0005] 本发明通过邻苯二胺与三氟乙酸发生缩合反应，再经过多步反应生成含二氢噁二 唑杂环的苯并咪唑衍生物，这些化合物是一种具有显著抗菌活性的抑制剂药物，为抗菌药 物的筛选提供了研宄基础。 (三）
【发明内容】
[0006] 本发明目的是提供一种含二氢噁二唑的苯并咪唑类化合物及其在制备抗菌剂中 的应用，该类化合物对多种菌体菌有抑制作用，且合成工艺简单，易于产业化。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] 一种含二氢噁二唑的苯并咪唑类化合物，其化学名为l-[3-R-二氢异噁唑-5-亚 甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑[d]，结构如式（I )所示：
[0009]
【权利要求】
1. 一种式（I )所示的l-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]：
R取代基为取代苯基或2-(3-甲基噻吩），取代苯基上的取代基为一个或多个，取代 基各自独立选自下列之一：卤素、Cl?C4的烷基、Cl?C4的烷氧基、三氟甲基、氰基或二 (Cl?C2烷基）取代的氨基。
2. 如权利要求1所述的l-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]，其特征在于：所述的卤素为F、Cl或Br。
3. 如权利要求1所述的l-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]，其特征在于：所述的Cl?C4的烷基为甲基、乙基或异丙基；所述的Cl?C4的烷氧基 为甲氧基或乙氧基。
4. 如权利要求1所述的l-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]，其特征在于：取代苯基上的取代基为下列之一 ：3-Br，4-F，4-C1，4-CH3,4-0CH3,4-CF3， 2 -Cl，2, 3, 4-二甲氧基，4-异丙基，4-CN，2-乙氧基，（CH 3) 2N-。
5. 如权利要求1所述的l-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]，其特征在于：所述l-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑[d] 选自下列之一：
6. 如权利要求1所述的I-[3-R-二氢异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-IH-苯并咪唑 [d]在制备抗菌剂中的应用。
7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的抗菌剂是针对枯草芽孢杆菌、大肠杆 菌、金黄色葡萄球菌或烟曲霉的抑制剂。
8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于：用于制备针对枯草芽孢杆菌的抑制剂的是 化合物 1-4、1-5、1-6、1-9、1-10、I-Il 或 1-13。
9. 如权利要求7所述的应用，其特征在于：用于制备针对金黄色葡萄球菌的抑制剂的 是化合物1-10或1-12。
10. 如权利要求7所述的应用，其特征在于：用于制备针对抗烟曲霉的抑制剂的是化合 物 1-1、1-7、1-10、或 1-13。
【文档编号】C07D413/06GK104496976SQ201410796031
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月18日 优先权日:2014年12月18日
【发明者】朱冰春, 王宇光, 董慧婵 申请人:浙江工业大学