一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法
【专利摘要】本发明公开一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，属于有机化学合成【技术领域】。其特征在于：第一步，以三氟醋酸酐为起始原料，与乙烯乙基醚反应，生成4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮；第二步，4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮与二盐酸肼在乙醇溶液中加热回流，即得3-三氟甲基吡咯；第三步，3-三氟甲基吡咯进行官能团转化分别生成：1-甲基-3-三氟甲基-5-吡咯硼酸，N-叔丁基酰基-3-三氟甲基-5-吡咯硼酸,1-甲基-3-三氟甲基-4-吡咯硼酸。其有益效果在于：生成的目标化合物纯度好，性能稳定，操作简单易行，容易放大制备，实现工业化生产。
【专利说明】_种制备3-三氟甲基卩比P各硼酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学合成【技术领域】，具体的说是一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸 的方法。
【背景技术】
[0002] 3-三氟甲基吡咯硼酸是一种重要的合成医药和农药的中间体，具有广泛应用前 景的化工原料，但是目前很少有文献报道这类化合物的合成方法。本发明的创新之处在于 从廉价易得的原料开始，通过设计合理的有机合成路线，制备高产率，高纯度的中间体化合 物，然后进行中间体化合物的结构修饰，再合成目标化合物，生成的最终目标化合物，纯度 好，易于放大生产，成本低，容易实现商业化产品。
【发明内容】
[0003] 本发明关于一种3-三氟甲基吡咯硼酸的制备方法，通过合理的制备路线，利用廉 价易得的原料，制备中间体化合物，再进行中间体化合物的结构修饰，最终合成目标化合 物，本发明的制备工艺简单易行，中间体和目标化合物的收率较高，纯度好，可以放大生产， 大大地降低了制备成本。
[0004] 本发明所述的一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其制备路线如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，包括4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮的制备， 3_三氟甲基吡咯的制备，N-甲基-3-三氟甲基吡咯的制备，1-甲基-3-三氟甲基-5-吡咯 硼酸的制备，N-叔丁基酰基-3-三氟甲基吡咯的制备，N-叔丁基酰基-3-三氟甲基-5-吡 咯硼酸的制备，4-溴-3-三氟甲基吡咯的制备，4-溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯的制备和 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡咯硼酸的制备；其特征在于： ① 4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮的制备：以三氟醋酸酐为起始原料，在低温度下，与乙烯 乙基醚在有机碱作用，加入1N稀盐酸，分离有机相，干燥，浓缩生成4-乙氧基-3-烯三氟乙 酰酮； ② 3-三氟甲基吡的制备：4_乙氧基-3-烯三氟乙酰酮与二盐酸肼在乙醇溶液中加热 回流，冷却，减压除去溶剂，加入水稀释，用有机溶剂萃取，分离，干燥，浓缩即得3-三氟甲 基吡咯； ③ N-甲基-3-三氟甲基吡咯的制备：将3-三氟甲基吡咯溶解在二甲基甲酰胺中，加入 碳酸钾，冷致〇°C，缓慢滴加碘甲烷，升至室温，搅拌12小时，用水淬灭反应，用有机溶剂萃 取，分离，干燥，浓缩，减压蒸馏，即得N-甲基-3-三氟甲基吡咯； ④ 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡咯硼酸的制备：N-甲基-3-三氟甲基吡咯溶解在四氢 呋喃溶液中，冷至_78°C，缓慢滴加二异丙基胺锂，在_78°C反应2小时，加入三异丙基硼酸 酯，缓慢升至室温，反应12小时，加入1N稀盐酸淬灭反应，再加入有机溶剂萃取，分离，干 燥，浓缩，得到粗产品，用正己烷漂洗，即得1-甲基-3-三氟甲基-5-吡咯硼酸； ⑤ N-叔丁基酰基-3-三氟甲基吡咯的制备：3_三氟甲基吡咯与叔丁基碳酸酐在催化 剂作用下，反应6小时，加入水淬灭反应，用有机溶剂萃取，分离，干燥，浓缩，即得N-叔丁 基酰基-3-三氟甲基吡咯； ⑥ N-叔丁基酰基-3-三氟甲基-5-吡咯硼酸的制备：N-叔丁基酰基-3-三氟甲基吡咯 溶解在四氢呋喃溶液中，冷至-78°C，缓慢滴加二异丙基胺锂，在_78°C反应2小时，加入三 甲基硼酸酯，缓慢升至室温，反应12小时，加入饱和的氯化铵淬灭反应，再加入有机溶剂萃 取，分离，干燥，浓缩，得到粗产品，用正己烷漂洗，即得N-叔丁基酰基-3-三氟甲基-5-吡 咯硼酸； ⑦ 4-溴-3-三氟甲基吡咯的制备：将3-三氟甲基吡咯溶解在乙酸中，冷至0°C，缓慢 加入NBS，加毕，升至室温，反应12小时，倒入水中，加入有机溶剂萃取，分离，干燥，浓缩，重 结晶，得到4-溴_3_二氟甲基P比略； ⑧ 4-溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯的制备：将4-溴-3-三氟甲基吡咯溶解在二甲基 甲酰胺中，加入碳酸钾，冷致〇°C，缓慢滴加碘甲烷，升至室温，搅拌12小时，用水淬灭反应， 用有机溶剂萃取，分离，干燥，浓缩，减压蒸馏，即得4-溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯； ⑨ 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡咯硼酸：4_溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯溶解在乙醚 中，冷至-78°C，缓慢滴加叔丁基锂，在_78°C反应2小时，加入三异丙基硼酸酯，缓慢升至室 温，反应12小时，加入1N稀盐酸淬灭反应，再加入有机溶剂萃取，分离，干燥，浓缩，得到粗 产品，用正己烷漂洗，即得1-甲基-3-三氟甲基-4-吡咯硼酸。
2. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征是：所述步骤①中 的低温度为〇°C ;在所述步骤②中的反应温度为80°C。
3. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤① 中的有机碱为吡啶。
4. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征是：所述步骤② 和步骤⑦中的有机溶剂为二氯甲烷；在所述步骤③，④，⑤，⑥，⑧和步骤⑨中的有机溶剂为 乙醚。
5. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤⑤ 中的催化剂为4-N，N' -二甲基吡啶。
6. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤 ④ ，⑥和步骤⑨中的反应在惰性气体氮气下进行。
7. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤① 中的原料三氟醋酸酐与乙烯乙基醚和吡啶的摩尔比为1:1. 1:1。
8. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤② 中的原料4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮与二盐酸肼的摩尔比为1:1。
9. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤③ 中的原料3-三氟甲基吡咯与碘甲烷和碳酸钾的摩尔比为1:1. 5:1. 5。
10. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步 骤④中的原料N-甲基-3-三氟甲基吡咯与三异丙基胺锂和三异丙基硼酸酯的摩尔比为 1:1. 1:1.05。
11. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤 ⑤ 中的原料3-三氟甲基吡咯与叔丁基碳酸酐和催化剂的摩尔比为1:1:0. 06。
12. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤 ⑥ 中的原料N-叔丁基酰基-3-三氟甲基吡咯与二异丙基胺锂和三甲基硼酸酯的摩尔比为 1:1. 1:1. 1〇
13. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤 ⑦ 中的原料3-三氟甲基吡咯与NBS的摩尔比为1:1. 1。
14. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤 ⑧ 中的原料4-溴-3-三氟甲基吡咯与碘甲烷和碳酸钾的摩尔比为1:1. 5:1. 2。
15. 如权利要求1所述一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步骤 ⑨ 中的原料4-溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯与叔丁基锂和三异丙基硼酸酯的摩尔比为 1:2:1. 1〇
【文档编号】C07F5/02GK104478911SQ201410795879
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月19日 优先权日:2014年12月19日
【发明者】唐拥军, 莫珊, 刘玉琴 申请人:成都安斯利生物医药有限公司