制备光学活性棉酚的方法

专利名称：制备光学活性棉酚的方法
专利说明 本发明涉及制备式Ⅰa/b的光学活性棉酚的方法。

棉酚是锦葵科植物陆地棉及海岛棉(Gossypium)种籽、根、茎所含的一种多酚羟基双萘醛类化合物。消旋棉酚经8，800余例临床试用，证实有男性抗生育作用，〔男性节育药全国协作组，中华医学杂志，58(1978)，455〕有效率为99.98%。由于试用中，若干服用者发生了低血钾病症、(病人表现乏力，“发软”甚至瘫痪)，这成为临床应用消旋棉酚的主要障碍。1979年，中国科学院上海药物所从天然植物杨叶肖槿中提取到(+)棉酚并用于动物试验，表明与消旋棉酚不同，没有抗生育作用〔王月娥等，药学学报，14(1979)662〕，由此推测(-)棉酚应是抗生育光学活性异构体。这一发现引起了科研工作者对(-)棉酚的兴趣，世界卫生组织也资助了一些实验室从天然植物中寻找(-)棉酚及拆分消旋棉酚的研究，旨在进一步推动对(-)棉酚抗生育作用和其它生理活性的研究，促进对棉酚地使用，其衍生物的合成及各种理论研究的开展，尤其是光学活性棉酚的抗生育活性及毒副作用研究，对利用安全性高的药物方法控制人口的增长有着重要与深远的意义。
光学活性棉酚可从天然植物中提取或经消旋棉酚的拆分而得到。但直到1987年以前尚未发现可经提取法直接获得(-)棉酚的天然植物资源。1971年Dechary等人〔Dechary、J.M.andPradel，P，J.Am.OilChem，Soc.48(1971)563〕曾试图以两种途径对消旋棉酚进行拆分一是根据棉酚酚基的酸性，用光学活性的生物碱如吗啡、奎宁、辛可宁等处理棉酚，希望能通过成盐的方法进行拆分。二是利用棉酚分子中的醛基与光学活性的伯胺，如(s)-1-甲基苯乙胺，R-萘基乙胺和(s)-2-氨基-1-丙醇缩合的方法，但均未获得预期结果。作者未说明原因，也没有谈具体实验。其后一些实验室也曾进行过这方面研究，但均未成功。发明人致力于本主题的研究，首次成功地将消旋棉酚拆分为(+)、(-)光学活性棉酚〔司伊康等，科学通报，28(1983)，10640〕，但由于方法繁杂且制备量小，不适于大量提供光学活性棉酚。此后英国Matlin等曾报导用HPLC方法拆分消旋棉酚〔Matlin，S.A等，J.ofHighResolutionChromato-graphyandChromatographyCom-munications7(1984)，629〕，但由于该方法用材昂贵，条件不宜掌握，在工业实践中一般不宜采用。
本发明的目的在于开发一种操作简便，用材简单，有实用价值的制备光学活性棉酚的新方法。
本发明所述的制备光学活性棉酚的方法可分为三种方法，分别是Ⅰ.经过拆分的途径从消旋棉酚或含不等量(+)、(-)棉酚的混合物制备光学活性棉酚的方法;Ⅱ.经过(+)、(-)棉酚缩光学活性胺非对映异构体间的转化、水解，最大限度地制备任一种所需光学活性棉酚的方法;Ⅲ.用酸沉淀法从含有不等量的(+)、(-)棉酚混合物中最大限度地提取到其中含量较高的光学活性棉酚的方法。
具体地说，本发明是Ⅰ，将消旋棉酚与一定量的光学活性R或S胺基化合物缩合，分离生成的(+)棉酚缩光学活性胺与(-)棉酚缩光学活性胺非对映异构体的混合物，分得的各非对映异构体分别再经水解获得(+)和(-)棉酚，必要时经过进一步重结晶获得高纯度的光学活性棉酚的方法;Ⅱ、经过(+)棉酚缩光学活性胺和(-)棉酚缩光学活性胺间的反复转化，更有效地获得所需要的光学活性棉酚缩光学活性胺中间体，再经水解后最大限度地获得所需光学活性棉酚的方法;Ⅲ、经从含有不等量的(+)棉酚和(-)棉酚对映体的混合物中，用能与消旋棉酚形成1∶1的复合物的酸以沉淀方式除去含量较低的对映体，而获得高光学纯度、含量较高的对映体的方法。本发明从而提供了操作简便，可用于工业生产并具有经济价值的工艺路线。
更具体地说，本发明提供了 Ⅰ.经过拆分途径从消旋棉酚Ⅰa/b或含不等量(+)、(-)棉酚的混合物制备光学活性棉酚的方法，该方法包括以下步骤 a)使上述消旋棉酚或含不等量(+)、(-)棉酚的混合物与光学活性的单胺型的一级胺进行缩合反应; b)将所得消旋棉酚缩光学活性胺非对映异构体或不等量(+)、(-)棉酚缩光学活性胺非对映异构体用色谱法或结晶法分离，得到(+)棉酚缩光学活性胺和(-)棉酚缩光学活性胺; c)将所得到的(+)棉酚缩光学活性胺和(-)棉酚缩光学活性胺分别在溶剂中，在接触剂存在下水解，得到(+)棉酚或(-)棉酚;以及 d)如需要，用重结晶方法进一步提高(+)棉酚或(-)棉酚的化学纯度及光学纯度。
Ⅱ.经过(+)、(-)棉酚缩光学活性胺非对映异构体间的转化、水解，最大限度地制备任一种所需要的光学活性棉酚的方法。该方法包括以下步骤 a)ⅰ)将上述两种非对映异构体中的一种异构体在溶剂中及催化条件下部分转变为另一种异构体，得到含有上述两种非对映体的混合物; 或者 ⅱ)将含有不等量的上述两种非对映体的混合物中含量较高的一种非对映体部分转变为另一种非对映体，得到所含两种非对映体的比例更接近于平衡的非对映体混合物; b)用色谱法或结晶法处理所得到的非对映异构体的混合物，以分离得到所需要的那种非对映异构体。
c)将所得到的非对映异构体在溶剂中在接触剂存在下水解并得到(+)棉酚或(-)棉酚。
d)如需要，用重结晶方法进一步提高(+)棉酚或(-)棉酚的化学纯度及光学纯度。
Ⅲ.用酸沉淀法从含有不等量的(+)、(-)棉酚混合物中，提取其中含量较高的光学活性棉酚的方法，该方法包括以下步骤 a)将能与等量的(+)棉酚与(-)棉酚生成1∶1复合物沉淀的酸加入到含有不等量的(+)、(-)棉酚混合物的溶液中，使形成的复合物以沉淀的方式除去，残留下含量较高的那种光学活性的棉酚。
b)用有机溶剂萃取及碱中和方法将母液中的光学活性棉酚与酸分离。
c)如需要用重结晶方法进一步提高(+)棉酚或(-)棉酚化学纯度及光学纯度。
本发明所提供的以上三种方法除所需的设备、试剂均为普通化工、制药专业的必备品、操作方法易为一般化工、制药人员所能掌握外，所得到的光学活性棉酚的质量也可方便地以它们的比旋光度值加以控制。
本发明方法提供的(+)或(-)光学活性棉酚可用于研究棉酚的抗生育活性，毒付作用及作用机制。(-)棉酚加上医药上适宜的赋型剂或载体后可用于妇女子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫内膜腺癌、功能性子宫出血及其白血病等肿瘤病的治疗。并可用作原料制备成它们的衍生物作为抗肿瘤、抗病毒的药物。
下面对本发明作更为详细的描述 本发明提供了经过拆分的途径从消旋棉酚或不等量(+)、(-)棉酚混合物制备光学活性棉酚的方法Ⅰ，该方法中拆分消旋棉酚或不等量(+)、(-)棉酚混合物所用胺为具有光学活性的左旋或右旋的单胺型伯胺，其特征为具有一个或一个以上的手性碳，并通常处于伯胺的α碳、β碳或其它的碳上，其中部分可用以下通式来表示 R1

。其中R1包括-H、-CH3、-C2H5或其它烷基、-CH2-OH、-COOCH3、-COOC2H5及其它酯基。R2包括
以上所列的光学活性胺或其消旋体可由市售购得，或采用已知方法或与已知方法相似的一般化学方法合成而得。R或S两种光学异构体均可应用，消旋体则可用d或l酒石酸成盐的方法拆分，或采用优选结晶法进行拆分。下面是可采用的合成方法，其中芳环上可含有或不含有其它取代基(例如-CH3、OCH3、-OH，-Cl，-Br，-I，-NHAc，-NO2，-SCH3，-SO2CH3等等) 1.
R可包括-CH3，-C2H5，-C3H7等。
参见U.S.Pat，2174242 J.Org.Chem.87(1943)

参见《全国原料药工艺汇编》P.60(1980) 在上述光学活性胺中，较好的胺为具有极性基团如羟基、硝基、卤素(氟、氯、溴、碘)的胺，例如光学活性的1-(4-硝基苯基)-2-氨基-丙醇-1，3、3-羟基-苯丙胺-2、苯丙胺酸甲酯、1-羟基-苯丙胺-2以及1-(4-氯苯基)-2-氨基-丙醇-1，3。
本技术领域的普通技术人员能够理解，拆分(+)、(-)棉酚时所用光学活性胺的光学纯度是决定拆分后得到的(+)或(-)棉酚的光学纯度高低的一个主要因素。为了获得光学纯度较高的光学活性棉酚，拆分时也应相应地采用具有较高光学纯度的光学活性胺。本发明中使用的光学活性胺的光学纯度ee%一般在98%以上，但专业人员也可以根据自己的具体需要而选用不同光学纯度的光学活性胺。缩合反应所用的溶剂可以是极性有机溶剂，包括醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等;醚类，如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇单甲或单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚等;也可以用非极性溶剂，如苯、己烷、环己烷等。
本发明所述的缩合反应温度可在室温至溶剂的沸点间选择。较好的温度是在40-85℃之间。
根据本发明对所得到的(+)、(-)棉酚缩光学活性胺的一对非对映异构体在色谱上Rf值的差异大小(△Rf值的大小)，在溶剂中溶解度的差异及缩合物的不同化学及光学稳定性的考察结果，本发明可分别采用色谱法或结晶法来分离非对映异构体混合物。
本发明中所述的色谱法包括常压柱层色谱法、中压柱层色谱法、高效柱层色谱法。其中所用填充剂为硅胶、氧化铝、纤维素、聚酰胺十八烷基或离子交换键合相等，优选的层析填充剂为硅胶。
洗脱剂可根据缩合物在薄层色谱上Rf值的不同进行选择，一般可采用普通溶剂，包括烃类，如己烷、环己烷、苯等;醚类，如乙醚、石油醚、二氧杂环己烷等;氯代烷烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烷等;酯类，如乙酸乙酯等;醇类，如甲醇等，可采用以上所列溶剂的单一体系或混合体系，较好的是采用混合体系。
洗出液用色谱法进行监测，可以是薄层色谱法，高效液相色谱法，较为方便可行的是薄层色谱法。所用的条件是各种硅胶、氧化铝、纤维素所制的薄层，可用作展开剂的溶剂有醚类，如乙醚、石油醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃等，烃类，如己烷、环己烷、苯等;酯类，如乙酸乙酯等单一溶剂或以上溶剂的混合物。
结晶法分离非对映异构体混合物时，是将缩合反应所得的(+)、(-)棉酚缩光学活性胺非对映异构体混合物在适当溶剂中进行结晶。所用溶剂可以包括含水或不含水的醇类，如含水或不含水的下列醇甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等;醚类，如乙醚、石油醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等;烃类，如己烷、环己烷、苯等;氯代烷烃类，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等;酯类，如乙酸乙酯等单一溶剂或以上溶剂的混合物。优选的溶剂是醇类。
根据本发明的方法，(+)棉酚或(-)棉酚缩光学活性胺非对映异构体分别在溶剂中在接触剂存在下水解得到光学活性的(+)或(-)棉酚。可用的水解溶剂包括烃类，如苯、己烷、环己烷等;醚类，如乙醚、石油醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等;酮类，如丙酮、甲乙酮等;氯代烷烃类，如二氯甲烷，氯仿等;醇类，如甲醇、乙醇等;以及上述二种或多种溶剂的混合物或含水混合物。较好的是以上溶剂的含水混合物。
可用做接触剂的有酸，包括强有机酸;如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸等，无机酸如磷酸，盐酸、硫酸等，以及各种阳离子交换树脂。可采用单一的酸，也可用以上各种酸的混合物。较好的酸有盐酸、硫酸、乙酸，优选的有盐酸及盐酸-乙酸混合酸。
水解温度可以在室温和80℃之间。
水解反应可采用薄层色谱法进行监测。各种条件的选择可以和色谱法分离时所用的监测薄层色谱条件相同。
水解后有机层先后用碱，如碳酸钾、碳酸氢钠等，和水洗至中性，除去溶剂后直接在适当溶剂中结晶或经过脱色后结晶。可采用的结晶溶剂可以包括烃类，如己烷、环己烷、苯等;醚类，如乙醚、石油醚、二氧杂环己烷等，含水或不含水的醇类，例如含水或不含水的下列醇，如甲醇，乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等;以及上述二种或多种溶剂的混合体系。优选的溶剂有乙醚-石油醚、苯-石油醚等混合溶剂。一般情况下经过一次结晶即可得到光学纯度及化学纯度均大于90%的所需光学活性棉酚，但结晶母液经过浓缩后再析出的结晶其光学纯度往往有所降低，因此必要时可将得到的光学活性棉酚进行进一步结晶，溶剂的选择可以和结晶的溶剂选择相同，经过将光学活性棉酚与消旋棉酚进一步分离，所得光学活性棉酚其化学纯度经高效液相色谱法鉴定，均可达到99%以上，光学纯度经比旋度法和高效液相色谱法鉴定，亦可达到97%以上。
为回收拆分试剂，水解液的水层部分用强碱碱化，使拆分剂光学活性胺游离，然后用过滤，或溶剂提取的方法回收。所用合适的碱，包括氢氧化铵、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
根据本发明的方法，(+)棉酚或(-)棉酚缩光学活性胺的稳定性是用单相或双相薄层色谱法进行测试的，适宜于该测试方法的展开剂可选用普通有机溶剂，包括乙醚、石油醚、二氧杂环己烷、己烷、环己烷、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷等单一溶剂或以上溶剂的混合液。适宜的吸附载体可选用硅胶、氧化铝、纤维素、聚酰胺等，第一相晒干后，再进行第二相展开。
下面用流程Ⅰ进一步说明本发明中提供的方法Ⅰ

本发明还提供了经过(+)、(-)棉酚缩光学活性胺非对映异构体间的转化、水解，最大限度地制备任一种所需光学活性棉酚的方法Ⅱ，该方法中所提及的适用于任一种光学活性棉酚缩光学活性胺转化为它的非对映异构体的反应溶剂可以是普通有机溶剂，包括醚类，如乙醚、石油醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃等;烃类，如苯、己烷、环己烷等;卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷等;酮类，如丙酮、甲乙酮等;醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等单一溶剂或上述溶剂的混合物。
合适的催化条件包括非直接照射的日光，紫外光照射或加入自由基促进剂，如2，2′-偶氮双2-甲基丙腈。
转化所需的温度可从室温到70℃之间任意选择。
转化时间取决于制备缩合物时所用的具体的光学活性胺、转化时所用缩合物混合物中各异构体之间的比例、及其转化条件，对转化程度的具体要求等因素，一般可以是几分钟到若干天。本发明用于转化的较好的光学活性胺有S-1-甲基苯乙胺、(+)去氢纵胺以及(+)-1-羟基苯丙胺-2。
经过转化后的缩合物非对映异构体混合物的分离、水解及水解产物的重结晶条件与本发明中方法Ⅰ中的条件选择相同。
下面用流程Ⅱ进一步说明本发明中提供的方法Ⅱ
流程Ⅱ所示为所需(-)棉酚的转化流程，相似流程可用于所需(+)棉酚的转化情况。
本发明又提供了用酸沉淀法从含有不等量的(+)、(-)棉酚混合物中，最大限度地提取到其中含量较高的光学活性棉酚的方法Ⅲ。其中适用的能与等量的(+)棉酚和(-)棉酚生成1∶1复合物沉淀的酸包括甲酸、乙酸等小分子有机酸。其用量可在较大范围内变化，但最低不能低于溶液中的棉酚的摩尔数的量。
生成复合物沉淀时所适用的溶剂可以是普通的有机溶剂，包括醚类，如乙醚、石油醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃等;烃类，如己烷，环己烷、苯等;卤代烷烃类，如二氯甲烷氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷等;酮类，如丙酮、甲乙酮等;酯类，如乙酸乙酯等;醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等;优选的溶剂为乙醚，丙酮，二氯甲烷。
反应温度以室温至50℃为好。
下面用流程Ⅲ进一步说明本发明中提供的方法Ⅲ
以下实施例将进一步阐明本发明，但本发明不受此限制。
实施例 实施例1-4从消旋棉酚经拆分方法制备光学活性棉酚 例1，以苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙醇-1，3为拆分剂，将消旋棉酚拆分制备光学活性棉酚。
消旋棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙醇-1，3的制备; 24克(0.046克分子)消旋棉酚与22.5克(0.106克分子)苏(-)-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3，在50毫升丙酮中加热回流10～15分钟，反应液冷却至室温，除去溶剂得缩合物41.7克，收率100%，元素分析消旋棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3(C48H50N4O14)·2H2O分子量942.9 理论值%实验值% C61.1461.0961.03 H5.775.655.61 N5.946.326.35 〔α〕20D°＝-240±20(丙酮) 常压柱层色谱法分离消旋棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3 以硅胶柱层析在常压下分离以上粗品，以乙醚为洗脱液，可得到19克(45.6%)(以理论量计算)(-)棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3(A)，〔a〕20D°＝-930±30(丙酮)。及17克(40.8%)(+)棉酚缩(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3(B)，〔a〕20D°＝+400±20，回收率86.4%。
结晶法分离消旋棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3 10克(0.0193克分子)消旋棉酚与9.5克(0.0447克分子)苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3，在50毫升甲醇中搅拌加热回流10～15分钟后，低温放置析出黄色固体，得(-)棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3(A)，〔a〕20D°＝930±30，重6.3克，以消旋棉酚计算收率为36%，以消旋棉酚中含50%(-)棉酚计算收率为72%。
母液倒入水中得黄色固体，过滤，重12克，为以(+)棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3(B)为主，含少量(A)的混合物。〔a〕17D°＝120±20(丙酮)含B75%左右，总收率98%。
水解(-)棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3至(-)棉酚 将6克(0.006克分子(-)棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3混悬于含有20毫升冰醋酸和16毫升浓盐酸的无过氧化物的200毫升乙醚中，搅拌加热回流4小时，反应液冷至室温，分出酸水层，(酸水层经碱处理，可回收光活胺)。醚层经水洗，碳酸钾水洗至中性，干燥，除去部分溶剂，加入适量石油醚，室温放置，有结晶析出。出滤，可得针状浅黄色结晶1.65克。母液经浓缩后，可得同样结晶1.28克，收率85%。产物经重结晶后，熔点185～7℃，〔a〕20D°＝-360±10(氯仿)，为()棉酚，MS518(M)，500，482，467，454，439，226，205，150，149，化学纯度＞99%。(HPLC)光学纯度ee%＞98.8%(HPLC)。
水解(+)棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3至(+)棉酚 (+)棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3，17.5克(0.0186克分子)以与上述相同的条件水解，得粗品9.5克，经用硅胶柱层色谱脱色后，一次结晶得4.27克，收率44%，产物经重结晶后，熔点185～7℃，〔a〕20D°＝360±10(氯仿)，化学纯度＞99%(HPLC)，光学纯度ee%＞97%(HPLC)。
例2，以L-3-羟基-苯丙胺-2为拆分剂，将消旋棉酚拆分制备光学活性棉酚 消旋棉酚缩L-3-羟基-苯丙胺-2的制备 将3克(0.0058克分子)消旋棉酚溶于150毫升异丙醇中，搅拌下加入20毫升含2.6克(0.0174克分子)的L-3-羟基-苯丙胺-2异丙醇溶液。加热回流5～10分钟，反应液冷至室温，除去溶剂，产物在乙醚-石油醚混合溶剂中结晶。得2.72克粗品。1HNMR(CDCl3)90Hz，δ1.52(d，

)，2.08(s，6H，

)，3(m，4H，-CH2OH)，3.52～3.96(m，8H，

)，7.28(s，10H，

)，7.68(s，2H，C4，C4，-H)9.60，9.68(s，2H，C11，C11，-H)，〔a〕20D°＝-155.3(氯仿)，熔点140～142℃。
以上缩合物可采用与例1相同的操作，经硅胶柱层色谱法在常压下分离，所得到的分离物(-)棉酚缩L-3-羟基-苯丙胺-2，〔a〕20D°＝-849.2(氯仿)。经水解可获得(-)棉酚;将分离所得到的另一分离物水解可获得(+)棉酚。
例3，以S-a-甲基苄胺为拆分剂，将消旋棉酚拆分制备光学活性棉酚。
消旋棉酚缩S-a-甲基苄胺的制备 0.5克(0.004克分子)S-a-甲基苄胺(98%)与1.04克(0.002克分子)消旋棉酚在50毫升乙醚中混合，并加热回流10分钟。反应液冷至室温，除去溶剂得缩合物1.3克，收率86.4%。元素分析 C46H43N2O6，分子量724.9， 计算值%C76.22H6.69N3.86 实验值%C76.19H6.92N3.80 76.946.663.79 〔a〕20D°＝+53(CHCl3)，熔点245°～9℃。
中压柱层色谱法分离消旋棉酚缩S-a-甲基苄胺 缩合物0.4克，以硅胶H作填充剂进行中压柱层色谱分离，压力在2.5～3公斤/厘米2范围内，以无水乙醚-石油醚溶合溶剂为洗脱剂，可分离得到(+)棉酚缩S-a-甲基苄胺0.15克，〔a〕17D°＝+739(CHCl3)，(-)棉酚缩S-a-甲基苄胺0.13克，〔a〕17D°＝-643(CHCl3)，收率70%以上。
水解(+)棉酚缩S-a-甲基苄胺至(+)棉酚 (+)棉酚缩S-a-甲基苄胺0.45克混悬于200毫升乙醚-石油醚混合液，加适量二氯甲烷使固体溶解后，加入3毫升浓盐酸，室温放置1～2日。反应液分去水层，醚层经水洗至中性，干燥。水解物经过酸处理过的硅胶中压色谱法脱色，再用苯-石油醚混合溶剂结晶，得0.18克浅黄色针状结晶，熔点183-5℃，〔a〕15D°＝+375.6(CHCl3)，收率78.1%，光学纯度ee%＞96.8%(HPLC测定)。
例4，以L-苯丙胺酸甲酯为拆分剂，将消旋棉酚拆分制备光学活性棉酚。
消旋棉酚缩L-苯丙胺酸甲酯的制备 将1.52克(0.0071克分子)L-苯丙胺酸甲酯盐酸盐的异丙醇-水溶液加入到含2克(0.0039克分子)消旋棉酚的溶液中，搅拌下加入0.6克(0.0043克分子)碳酸钾的异丙醇-水溶液，加热回流5～10分钟，反应冷至室温。除去大部分反应溶剂，得到部分固体产物，重2.22克，收率68.5%，〔a〕20°＝-327(CHCl3)，熔点144-146℃，1H-NMR(CDCl3)，90HZδ1.54(d，12H，CH3CH3)，2.1(s，6H，

)，3.34(d，4H，

)，3.82(s，6H，-OCH3)，4.18～4.50(m，2H，

)，7.26(s，10H，

)，7.64(s，2H，C4，C4，-H)，9.34，9.46(s，2H，C11，C11，-H)。
以上缩合物可采用与例3相同的操作，经硅胶柱色色谱法在中压下分离，所得到的分离物(-)棉酚缩L-苯丙胺酸甲酯，〔a〕20D°＝-679.2(CHCl3)，经水解可获得(-)棉酚。将分离所得到的另一分离物水解可获得(+)棉酚。
实施例5～7经消旋棉酚缩光学活性胺的非对映异构体间的转化、水解，制备光学活性棉酚。
例5，以S-1-甲基苯乙胺为拆分剂，经消旋棉酚缩光学活性胺的非对映异构体间的转化，水解，制备光学活性棉酚， 消旋棉酚缩S-1-甲基苯乙胺的制备 将9克(0.066克分子)S-1-甲基苯乙胺在搅拌下滴加入含11.6克(0.02克分子)棉酚的500毫升异丙醇溶液中，加热至沸5～10分钟，反应液冷至室温，浓缩后结晶，可得到产物14克，产率99%，〔a〕24D°＝+222.9(CHCl3)，熔点197-200℃，元素分析 C48H52N2O6，计算值%C 76.57 H 6.96 N 3.73 实验值%C76.667.00N3.59 76.627.003.58 以上缩合物可采用与例3相同的操作经中压柱层色谱法分离，其中(+)棉酚缩S-1-甲基苯乙胺〔a〕18D°＝+931(CHCl3)，(-)棉酚缩S-1-甲基苯乙胺〔a〕30D°＝-400(CHCl3)。
(+)棉酚缩S-1-甲基乙胺转化为(+)棉酚缩S-1-甲基苯乙胺与(-)棉酚缩S-1-甲基苯乙胺1∶1的混合物 (+)棉酚缩S-1-甲基苯乙胺，〔a〕18D°＝+931(CHCl3)，溶于乙醚-石油醚混合溶剂，在室温下不避光地放置1～2天避免日光直接照射)，可得到〔a〕30D°＝+242(CHCl3)的含(+)棉酚缩S-1-甲基苯乙胺与(-)棉酚缩S-1-甲基苯乙胺近于1∶1的混合物。
以同样的方法，可将(-)棉酚缩S-1-甲基苯乙胺，〔a〕18D°＝-400(CHCl3)转化为〔a〕30D°＝+203.2(CHCl3)的缩合物非对映体的混合物。
以上经过转变后的混合物重复中压柱层色谱的分离，可再次获得较好的缩合物中任一种非对映异构体，并经与例3相同条件的水解，可得到相应的光学活性棉酚。
例6，以(+)去氢纵胺为拆分剂经消旋棉酚缩光学活性胺的非对映异构体间的转化，水解制备光学活性棉酚 消旋棉酚缩(+)去氢纵胺的制备 将0.3克(0.0006克分子)消旋棉酚溶于30毫升异丙醇中，加入0.378克(0.0013克分子)(+)去氢纵胺，搅拌下加热回流10分钟，反应液放至室温，浓缩后，放置结晶，得产物0.355克，收率60%。〔a〕20D°＝-13.9(CHCl3)，熔点211-213℃。1HNMR(CDCl3)90HZ;δ1.0(s，6H，-CH3)，1.20(d，12H，

)1.52(d，12H，

)，2.12(s，6H，

)，2.86(t，4H
)，3.38(s，4H

)，3.74(m，2H

)，6.92-δ7.20(m，6H

)，7.66(s，2H，C4，C4，-H)，9.62(s，2H，C11，C11，-H)。
以上缩合物采用与例3相同条件的中压柱层色谱法分离可得到较好的(-)棉酚缩(+)去氢纵胺，〔a〕19D°＝-560.4(CHCl3)，经采用与例3相同的水解条件进行水解，可获得()棉酚。未分开的(-)棉酚缩(+)去氢纵胺与(+)棉酚缩(+)去氢纵胺混合物可采用与例5相同的转化条件，将其转化成(-)棉酚缩(+)去氢纵胺与(+)棉酚缩(+)去氢纵胺近于1∶1的混合物，并再经中压柱层色谱法分离以得到更多的(-)棉酚缩(+)去氢纵胺，水解后获得更多的()棉酚。
例7，以(+)-1-羟基苯丙胺-2-为拆分剂经消旋棉酚缩光学活性胺非对映异构体间的转化，水解，制备光学活性胺。
消旋棉酚缩(+)-1-羟基苯丙胺-2的制备 将1.59克(8.49×10-3克分子)(+)-1-羟基苯丙胺-2盐酸盐与0.59克(4.3×10-3克分子)碳酸钾混合，加入少量的水使之溶解并以乙醚提取游离胺。萃取液加入到含2克(3.86×10-3克分子)消旋棉酚的异丙醇溶液中，加热搅拌使之回流5～10分钟，反应液冷至室温，将溶剂除去在乙醇一水中结晶，一次获得结晶的量为1.4克，收率47%。1HNMR90HZ(CDCl3)，δ1.30(d，6H，-CH3)，1.56(d，12H

)，2.16(s，6H

)3.84(m，4H，

4.92(d，2H，

，)7.4(s，10H，

)，7.68(s，2H，C4，C4，-H)，9.73，9.78(s，2H，C11，C11，-H)。〔a〕20D°＝-22.5(CHCl3)，熔点1.65～167℃。
以上缩合物采用与例3相同条件的中压柱层色谱法分离，可得到较好的(+)棉酚缩(+)-1-羟基苯丙胺-2，与(-)棉酚缩-1-羟基苯丙胺-2。未完全分离开的混合成份中含(-)棉酚缩(+)-1-羟基苯丙胺-2较多，约占74%，〔a〕20D°＝-529.4(CHCl3)。经将此部分成分用与例5相同的转化方法转化，可以得到〔a〕20D°＝-26.9(CHCl3)的含两种非对映异构体约为1∶1的混合物，此混合物再经过中压柱层分离又可获得(+)棉酚缩合物与(-)棉酚缩合物。分离所得的产物经过与例3相同条件的水解，可分别获得(+)棉酚与(-)棉酚。
实施例8-9，用酸沉淀法由含有不等量的(+)、(-)棉酚混合物，最大限度地制备任一种所需光学活性棉酚的方法 例8，以乙酸沉淀法从含75%的(+)棉酚缩合物的水解产物中提取光学纯度(+)棉酚 含75%左右(+)棉酚缩苏(-)-1-(对硝基苯)-2-氨基-丙二醇-1，3(B)(其制备方法，分离方法可见例1)12克(0.0132克分子)，〔a〕20D°＝+120±20(丙酮)，以例1的方法水解，醚层经洗至中性后干燥并浓缩，加入5毫升冰醋酸，低温放置析出乙酸与消旋棉酚形成的复合物2.65克。母液经碳酸氢钠液洗及水洗至中性后，干燥并经过硅胶柱层色谱脱色，可得到针状结晶1.9克，〔a〕15D°＝+353(CHCl3)，熔点185°～7℃，为(+)棉酚。获得一次结晶的收率为43%(以含(+)棉酚计算)。结晶母液经浓缩还可获得(+)棉酚。
例9.以乙酸沉淀法由含不等量的(+)棉酚与(-)棉酚的所购棉酚样品中制备光学纯的(+)棉酚。
3克棉酚粗品，加入少量乙醚溶解，过滤后加入冰酸酸10毫升，放置直至析出固体。过滤析出的乙酸与消旋棉酚形成的复合物，滤液经过以碳酸氢钠水洗至中性并经乙醚萃取、干燥后，经柱层色谱法脱色，在苯-石油醚混合溶剂中结晶，得到针状结晶70毫克，〔a〕17D°＝+369.8(CHCl3)，熔点185°～7℃。
权利要求
1、制备通式Ⅰa或Ⅰb的光学活性棉酚的方法，
该方法包括如下步骤
a)
(ⅰ)将(+)棉酚或(-)棉酚与光学活性胺的缩合物，即(+)棉酚缩光学活性胺或(-)棉酚缩光学活性胺水解得到相应的(+)棉酚或(-)棉酚，此光学活性胺为左旋或右旋的单胺型伯胺，具有一个或一个以上手性碳，手性碳通常处于伯胺的α碳、β碳或者其它碳上，
以及，
(ⅱ)在需要时纯化所得到的(+)棉酚或(-)棉酚，
或者，
b)从含有不等量的(+)棉酚和(-)棉酚对映体的混合物中除去含量较低的一种对映体，得到另一种对映体。
2、根据权利要求1的步骤a)的方法，其中所述的光学活性胺可用下式表示
3、根据权利要求2的方法，其中所说的光学活性胺是含有羟基、硝基、卤素等极性基团的光学活性胺。
4、根据权利要求3的方法，其中所说的光学活性胺选自具有光学活性的下列胺1-(4-硝基苯基)-2-氨基-丙醇-1，3，3-羟基-苯丙胺-2-、苯丙胺酸甲酯、1-羟基-苯丙胺-2以及1-(4-氯苯基)-2-氨基-丙醇-1，3。
5、根据权利要求1中步骤a)的方法，其中(+)或(-)棉酚缩光学活性胺的水解是在接触剂存在下，在溶剂中进行。
6、根据权利要求5的方法，其中接触剂是选自以下物质中的至少一种浓或稀释的盐酸、盐酸-乙酸、硫酸、对甲苯磺酸和阳离子交换树脂。
7、根据权利要求1中步骤a)或权利要求2、3、4、5或6的方法，其中所说的(+)棉酚缩光学活性胺或(-)棉酚缩光学活性胺是用下述方法得到的，该方法包括
a)使含有任意比例(+)棉酚与(-)棉酚的混合物在溶剂中与所说的光学活性胺进行缩合反应，得到含有(+)棉酚缩光学活性胺与(-)棉酚缩光学活性胺的非对映异构体混合物，然后用色谱法或结晶法处理该混合物，从而将上述两非对映异构体分开。
或者，
b)(ⅰ)将上述两种非对映体中的一种部分地转变成另一种，得到含有上述两种非对映体的混合物，再采用权利要求7中步骤a)所述的分离方法将此两种非对映异构体分开，
或者，
(ⅱ)将含有不等量的上述两种非对映体的混合物中含量较高的一种对映体部分地转变为另一种，得到两种非对映体间的比例更趋近于平衡的混合物，再采用权利要求7中步骤a)所述的分离方法将此两种非对映异构体分开。
8、根据权利要求7步骤b)中的分步骤(ⅰ)或(ⅱ)的方法，其中所述的将一种非对映异构体部分转化为另一种非对映异构体的过程是在催化条件下进行的。
9、根据权利要求8的方法，其中所说的催化条件是用光催化或用自由基促进剂催化。
10、根据权利要求9的方法，其中将2，2′-偶氮双-2-甲基丙腈用做自由基促进剂。
11、根据权利要求7的方法，其中所说的色谱法选自常压液相色谱法中压液相色谱法及高压液相色谱法。
12、根据权利要求1步骤a)中分步骤(ⅱ)的方法，其中纯化得到的(+)棉酚或(-)棉酚的方法为重结晶法或色谱-结晶法。
13、根据权利要求1中步骤b)的从含有不等量(+)及(-)棉酚对映体混合物中除去含量较少的一种对映体的方法，该方法包括如下步骤
a)将一种能与等量的(+)棉酚与(-)棉酚生成复合物沉淀的物质加入到上述对映体混合物的溶液中，生成(+)棉酚和(-)棉酚与该物质的复合物沉淀，以及，
b)从体系中除去上述沉淀以及溶剂，得到单一种含量较高的对映体。
c)必要时以与权利12中所述的相同方法进行纯化。
14、根据权利要求13中步骤a)的方法，所说能与等量(+)棉酚和(-)棉酚生成复合物沉淀的物质是甲酸、乙酸。
15、根据权利要求13中步骤a方法，其中对映体混合物的溶液是指将对映体溶于下列溶剂中的至少一种乙醚、丙酮、氯仿、二氯甲烷、以及苯。
全文摘要
制备式Ia/Ib的旋光性棉酚的方法。该方法包括a)(i)将(+)或(-)棉酚与旋光性胺的缩合物水解，以及(ii)在需要时纯化所得(+)或(-)棉酚，或b)从不等量(+)及(-)棉酚对映体混合物中除去含量较低的一种，得到另一种对映体。
文档编号C07C47/57GK1033795SQ87105990
公开日1989年7月12日 申请日期1987年12月26日 优先权日1987年12月26日
发明者郑多楷, 黄量, 司伊康, 孟佳克 申请人:中国医学科学院药物研究所