专利名称：含s(+)-苯基链烷酸和氨基糖类的配合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及S(+)-苯基链烷酸与氨基糖类的化学计量比为1∶1的氢桥键合的配合物。
现有技术见CA，1985，102，225，919和DE-OS2，103，387。
在该DE-OS2，103，387之后，将继续进行有关研究。
本发明要解决的问题是提供一种以S(+)-苯基链烷酸和氨基糖类为基本成分的新物质，并在药物制剂中开发它们的有价值的用途。
按照本发明，本任务的完成是由S(+)-苯基链烷酸与氨基糖类的化学计量比为1∶1的氢桥键合的配合物实现的，其中的配位键是基于S(+)-苯基链烷酸的羧基和氨基糖类的碳原子(C3)上的羟基的相互作用，其质子转换形式如下
其中R1-COOH代表S(+)-苯基链烷酸，
代表氨基糖类，S(+)-苯基链烷酸中羧基的pka值为3.5-3.9，氨基糖类的碳原子(C3)上的羟基的pka值为1.9-4.0。
作为S(+)-苯基链烷酸，最好理解为并采用S(+)-布洛芬和S(+)-萘普生。
以下详述的物质最好可理解为并用作S(+)-苯基链烷酸，这些物质有以下结构
其中，R为低级烷基，Ar最好为在其芳香体系上有多至12个碳原子的一种单环、多环或邻位稠合的多环芳基如苯基、二苯基和萘基。这些芳香基团的取代基包括一个或多个卤原子、C1-C4烷基、苄基、羟基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲酰基。这些取代的芳基的例子有4-异丁基苯基、3-苯氧基苯基、2-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、6-甲氧基-2-萘基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基苯基、6-羟基-2-萘基以及5-溴-6-羟基-2-萘基。
最好氨基糖类通常具有以下通式其中R＝氢、甲基或乙基，Z＝氨基糖的骨架，它含5或6个碳原子。
氨基糖最好是线型的或环状的。
优选的氨基糖通常是一种戊糖或己糖衍生物，尤其为葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N-乙基葡糖胺、核糖胺，最好为D-型，还有己糖胺的差向异构体，尤其为阿洛糖胺、阿卓糖胺、葡糖胺、甘露糖胺、古洛糖胺、艾杜糖胺、半乳糖胺和塔罗糖胺，还有戊糖胺，尤其为核糖胺、阿拉伯糖胺、木糖胺和来苏糖胺。
氨基糖类最好为D-型。
按本发明，本发明的配合物由以下步骤制备a)由水介质(仅仅是水)或pH为5.5-7.5(20℃)的弱缓冲溶液制备一种缓冲水溶液，如制得一种0.01M-0.001M-K2HPO4/KH2PO4缓冲液，其pH为6.0-7.5(20℃)，在连续搅拌下向其中加入等当量的S(+)-苯基链烷酸;
b)连续搅拌下，使该溶液加热到40℃(水浴)，直至得到一种清亮透明的溶液(通常20分钟后)，再把所有S(+)-苯基链烷酸加到溶液中;
c)此后，通过添加稀磷酸(H2PO4)(20℃)，将溶液的pH调节到5.5-6.0，然后在连续搅拌下加入等当量(对应量)的氨基糖;
b)20分钟后停止生成配合物，此后冷却到0-4℃之后，配合物以晶体形式析出，可通过一个烧结玻璃漏斗或玻璃过滤器(1G4)将其从母液中分离出来;
e)作为步骤d)的替代步骤，清亮溶液可在一个水喷射真空中的旋转蒸发器(水浴温度25-30℃)中蒸到其原体积的一半，借此得到一种无色(无定形)沉淀物，它经一个1G4玻璃过滤器过滤，并从水/乙醇(70/30v/v)或从乙酸乙酯(100%)中重结晶出来。
本发明物质并不在酸基(布洛芬的羧基)和氨基糖类的碱性基团之间形成盐，而是如X-射线结构分析和FT-IR光谱所示，它涉及羧酸根-羧基相互作用，氨基糖类的和例如布洛芬的两个羧基共享一个质子。这意味着，如X-射线结构分析所示，配合物是由氢桥键合而形成的。
本发明配合物可有利地用于药物制剂中，该制剂含有一种或多种配合物，还可能含根据需要添加的生理上可接受的常用增充剂或载体。
特别有利的是一种基于具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛效果的苯基链烷酸的药物制剂，它含有一种由一种苯基链烷酸和一种氨基糖形成的有效成分配合物，还可能含有添加的常用生理上可接受的辅助物质，其中，有效成分配合物由S(+)-苯基链烷酸和氨基糖类构成。
特别有利的是基于具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛效果的布洛芬或萘普生的药物制剂，它含有由一种布洛芬或萘普生和氨基糖类形成的有效成分配合物，还可能含有添加的常用生理上可接受的辅助物质，其中，有效成分配合物由S(+)-布洛芬或S(+)-萘普生和一种氨基糖构成，并占药物组合物重量的0.1-90%(w/w)。
特别有利的是这样一种药物组合物，它含50-800mg、较好的是含100-600mg、特别好的是100-300mgS(+)-布洛芬或S(+)-萘普生。
特别有利的是这样一种药用制剂，其中，适于口服或非肠道给药剂量为每天50-1200mg，通常每天100-800mg，较好为每天200-600mgS(+)-布洛芬，而该配合物的表皮给药的适宜剂量为每天10-200mg。
此后，“药物活性化合物”在广义上是指一种配合物。在药用上，所说药物活性化合物可经口、直肠、非肠道或表皮给药，但最好为经口或表皮给药。因此，本发明的治疗用组合物可以是已知用于口服、经直肠、非肠道或表皮给药的任何形式的药物制剂。药物上常用载体-它们可用于这些药物组合物-常见叙述于药剂学文献中。本发明组合物可含0.1-90%(w/w)所说活性化合物。该组合物为通常的单位剂型。这些剂型可含50-800mg、较好为100-600mg或100-300mgS(+)-布洛芬。
本发明优选口服给药剂型，如片剂、胶囊剂、糖浆剂和水悬剂或油悬剂。举例而言，可在一种崩解剂如淀粉，或润滑剂如硬脂酸镁存在下，通过将活性化合物与惰性增充剂如磷酸钙混合，并随后用常用生产手段制成片剂形式。片剂可用已知方法制成活性化合物的缓释剂。若有需要，这种片剂可按相应的已知方法制得，使它在胃中不崩解，例如采用纤维素、乙酸盐、邻苯二甲酸盐。相应地，可制成胶囊如软的或硬的明胶胶囊，它只含有药物活性化合物或还含有加入的助剂。可通过常规制药技术制备这些胶囊，它有或没有肠溶衣。用于口服的其它组合物包括在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素存在下、含该药物活性化合物的水溶液，或者在植物油存在下含药物活性化合物的油悬剂。
按照本发明，可采用表皮给药方式而施用药物活性化合物。在这种情况下，药物活性化合物分散在一种适于药用的乳膏、软膏或凝胶中。例如，可如下制得一种适用的乳膏剂借助一种表面活性剂(洗涤剂)，在水介质中使药物活性化合物分散在一种表皮给药载体如易于挥发的链烷烃中。例如，可使药物活性化合物与一种表皮给药载体如矿物油或链烷烃或蜂蜡混合，而制成一种软膏。例如，可在水存在下，使药物活性化合物与一种表皮给药载体如Carbomer BP混合而制得一种胶状制剂。表皮给药组合物还特别含有一种基质，它能通过与皮肤的密切接触来经皮给药，从而能够分散药物活性化合物。适宜的经皮给药组合物可特别地如下制备使药物活性化合物与一种如上述的表皮给药载体、还有一种可能的经皮给药的加速剂如二甲亚砜或丙二醇混合。
适于直肠给药的本发明药剂特别为基于聚乙二醇或可可脂的栓剂。
用于非肠道给药的药剂包括已知药剂，如在适宜溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。
在一些具体的药剂中，有时采用小颗粒的药物活性化合物，如胶体溶液或颗粒悬剂，其颗度为0.1-1μm(胶体磨)。
若有需要，本发明组合物还可包含其它可接受的药物活性物质。
按本发明的这些配合物具有抗炎、解热和令人感兴趣的抗微生物性质以及镇痛效果。这些配合物具有的特别的优点是，在口服后的一段相当短时间之后，它获得比游离酸形式的S(+)-布洛芬实际上要更高的S(+)-布洛芬血浆含量。因此这些配合物在实际治疗急性病痛时尤显重要;可迅速解除痛苦。在对不同程度的具有如原发性慢性多发性关节炎、风湿病起源的关节炎疹、关节风湿病和肌肉风湿病等症状的风湿病患者发炎和疼痛的治疗中，它们尤其重要。这些新配合物对缓解疼痛如头痛、痛经、手术后疼痛、产后疼痛和与流行性感冒和感冒有关的病痛同样特别有价值。
综上所述，本发明另一方面特别叙述了在给出一种有效治疗剂量的所说配合物后，对病痛或炎症发烧的治疗。虽然药物活性化合物的精确剂量取决于许多参数如病人年龄，病患状况，病史和并发证，但对S(+)-布洛芬配合物的口服和非肠道给药的适宜剂量为每天50-1200mg，通常为每天100-800mg，较好为每天200-600mgS(+)-布洛芬，可一次给药或分几次给药。
该配合物的经表皮给药剂量为每天10-200mg，通常为每天20-100mg，遵医嘱施用。
以下对实施例的叙述将使本发明的特征更清晰。
实施例1S(+)-布洛芬与1-氨基-1-脱氧-D-葡糖醇的配合物的制备把206.27(250.0)mgS(+)-布洛芬和236.72(181.19)mg1-氨基-1-脱氧-D-葡糖醇溶于6ml水中，并随后在45℃下用超声幅射处理1小时。在进行药用灭菌后，该清亮溶液可作储存和使用。通过在20℃、连续搅拌下把所说溶剂加到一个S(+)-布洛芬和1-氨基-1-脱氧-D-葡糖醇的水溶液(pH7.5)中，所说配合物可从醚或醇溶液中结晶出来。过滤以便收集微晶沉淀，随后在N2气氛中于CaCl2上使其干燥。若不需形成晶体，微晶沉淀可另外作离心分离，去掉上清液，沉淀物在30℃于P2O5/CaCl2上干燥;无定形配合物的熔点为61℃，而晶体样品的熔点则为59℃;当使用其它沉淀溶剂如丙酮或甲基异丙基酮、DMF、石油醚时，可获得各种晶体形式，它表明这些特定配合物的某种多晶度，它的熔点为FP106.5-107.5℃。这些有低熔点的化合物含不同化学计量的水合水。
实施例2在搅拌下，将206.3g(1mol)S(+)-布洛芬和195.2g(1mol)D-(-)-N-甲基葡糖胺与500ml异丙醇一起加热直到混合物沸腾，形成清澈溶液。在搅拌下加入2.5升正己烷，将混合物先在室温下搅拌20分钟，然后在0℃下搅拌3小时。沉淀的晶体吸滤出来，用2×150ml正己烷洗涤并在室温下干燥，得398-400g(计算产率的99.1-99.6%)，熔点106.5-107.5℃。
实施例3一种片剂的制备组分 1片含有活性成分S(+)-布洛芬-N-甲基葡糖胺 195mg＝S(+)-布洛芬 100mg非活性成分明胶 4mg交联的羧甲基纤维素钠 17mg硬脂酸镁 4mg每片重量 220mg制备在加热下(最高40℃)，将明胶溶解在纯水中形成10%的溶液，在低功率搅拌器慢慢搅拌下加入活性物。得到的颗粒在约40℃的流化床中干燥并用筛选机(筛号1.6mm)筛分。干燥的颗粒用压片器(直径8.4mm)压片，片剂终重量190mg。
更方便地，按照本发明，本发明配合物也可用于如DE4015794.6中所述的药剂中。各向同性的溶液可通过下列步骤制备a)在搅拌下将载体加热到熔点以上直到形成均质透明液体;
b)在熔点温度下测量电导率和粘度，以确保形成均质透明液体;
c)测定折光指数d)通过测量摩尔份数(在37℃时应为0.001到0.67)以确定药物活性物的浓度;
e)在不断搅拌下，将药物活性物加到溶剂中;
f)搅拌该混合物直到药物活性物溶解并获得透明液体;
g)测量微分折光指数增量[(△n/△c)T/P＝常数]以确定溶液是单分子溶液;
h)通过在UV范围内测量摩尔吸光率并作吸收光谱来检验溶液中药剂活性物的天然构象和单分子性，用旋光计测量确定手性构象;
i)测量浊度以确保均匀的溶液和/或k)测定电导率[(Ω)T，V＝常数]以控制各向同性溶液中离子浓度;
l)冷却清澈溶液并制备盖仑氏制剂;
m)进一步冷却溶液到室温直到其固化。
在专利说明书2，103，387(1972.8.17公开)所述的用于治疗关节病的药剂是将一种或多种非甾类抗风湿剂例如二苯基丁氮酮、一苯基丁氮酮，消炎痛等与盐酸葡糖胺以1∶10到10∶1的比例混合。与该制剂不同，本发明的配合物由例如S(+)-布洛芬和α-D-甲基葡萄糖胺或α-D-氨基糖以S(+)-布洛芬与α-D-氨基糖1∶1的比例形成。这种配合物按例如公开的实施例(见实施例2)制备，然后结晶。下列X射线结构分析示出了晶胞参数为a＝8.275 ，b＝40.872和C＝6.520 的手性空间基团P2 :P2 :2 :(＃19)，带有四个配位分子，由S(+)-布洛芬和α-D-N-甲基葡糖胺(或α-D-葡糖胺)在晶胞单元中以1∶1的比例组成(图2)。对于R(-)-布洛芬和α-D-葡糖胺(或α-D-葡糖胺或α-D-半乳糖胺)的相应结果给出在
图1。这些结构表明氢桥键配合物是S或R-布洛芬的羧基与糖的碳原子(C3)上的羟基共享一个质子。因此有下式的“质子转换”。
它使得整个配合物呈中性。这清楚地表明这既不是离子对也不是盐而是带有一个在S或R-布洛芬和N-甲基-氨基-S-脱氧-D-(N-甲基-D-葡糖胺)的C3氧之间形成的氢桥键的1∶1配位物。从结构中可以看出，氨基确实不参加这个配位结构的形成。这一惊奇的发现也是与FT-IR研究及Raman光谱实验一致的。更吃惊的是，即使是未取代的2-氨基-2-脱氧葡萄糖或立体异构体2-氨基-2-脱氧半乳糖的分子配合物也表明，糖组分是开链型而不是迄今认为的环状构象。药物动力学和药效学特性类似于由α-D-氨基酸和S(+)-布洛芬组成的复合物的特性急效时间tmax为15-20分钟，对于同样量活性物(150mg)有高AUC(55μg/ml×h)，表1给出了所有有关的药物动力学数据并证明了与游离酸相比，糖配合物具有优良性能。
表1在服用(单剂量)口服剂量的S(+)-布洛芬-N-甲基-2-脱氧-葡糖醇(150mg布洛芬活性物)后的药物动力学参数(4个试验人)
片剂S(+)-布洛芬游离酸平均值±SD 游离酸片剂 糖配合物tmax′h 2，1±0，2 0，25±0，11Cmax′μg/ml 10，1±5，0 24，5±6，7AUC，μg/ml x h 40，0±11，0 55，0±10，2tlag′h 0，50±0，1 0，1±0，02t1/2′h 2，2±0，3 1，5±0，权利要求
1.氢桥键配合物，它含有1∶1化学计量的S(+)-苯基链烷酸和氨基糖，其中配位键基于S(+)-苯基链烷酸的羧基和氨基糖碳原子(C3)上的羟基的相互作用，该配位键有如下式的质子转换
其中R1-COOH表示S(+)-苯基链烷酸，
表示氨基糖，与S(+)-苯基链烷酸的羧基有关的PKa值在3.5到3.9范围内，与氨基糖碳原子(C3)上的羟基有关的PKa值在1.9到4.0的范围内。
2.权利要求1的配合物，其特征在于S(+)-布洛芬和S(+)-萘普生用作S(+)-苯基链烷酸。
3.权利要求1或2的配合物，其特征在于氨基糖有下列通式Z-NHR其中R＝氢，甲基或乙基，Z＝含5或6个碳原子的氨基糖的骨架。
4.如上述一个或多个权利要求所述的配合物，其特征在于氨基糖是线性或环状的。
5.如上述一个或多个权利要求所述的配合物，其特征在于氨基糖是戊糖或己糖衍生物，特别是葡糖胺、N-甲基葡糖胺，N-乙基葡糖胺，核糖胺，优选为D-型，还有己糖胺的差向异构体，特别是阿洛糖胺、阿卓糖胺，葡萄糖胺、甘露糖胺、古洛糖胺、艾杜糖胺、半乳糖胺和塔罗糖胺和戊糖胺，特别是核糖胺、阿拉伯糖胺、木糖胺和来苏糖胺。
6.如上述一个或多个权利要求所述的配合物，其特征在于氨基糖以D-型存在。
7.制备如上述一个或多个权利要求所述的配合物的方法，其特征在于包括下列步骤a)由含水介质(只有水)或pH范围在5.5-7.5(20℃)的弱缓冲水溶液制备缓冲水溶液例如pH为6.0-7.5(20℃)的并在不断搅拌下引入等当量S(+)-苯基链烷酸;b)溶液在不断搅拌下加热到40℃(水浴)直到溶液变得清澈(通常在20分钟后)，并将所有的S(+)-苯基链烷酸加入溶液;c)然后通过加入稀磷酸(H2PO4)(20℃)，调节溶液的pH值到5.5-6.0，随后在不断搅拌下，引入等当量(相应量)的α-羟基链烷酸;d)20分钟后配合物生成终止，在冷到0-4℃后，配合物以晶体形式析出，且可经烧结玻璃漏斗或玻璃过滤器将其从母液中分离出来;e)步骤d)的另一种方法是在用水喷射产生真空的旋转蒸发器(水浴温度25-30℃)中蒸发到它的一半体积，借此无色(无定形)沉淀形成，经1G4玻璃过滤器过滤并可在水/乙醇(70/30v/v)或在乙酸乙酯(100%)中重结晶。
8.含如上述一个或多个权利要求所述的一种或多种配合物和可任意选择附加的生理上可接受的增充剂或载体的药剂。
9.如权利要求8所述的以有抗炎、解热、抗微生物和镇痛作用的苯基链烷酸为基础的药剂，该药剂含有活性物配合物，配合物包括苯基链烷酸和氨基糖还含有可能补充的通常生理上可接受的辅助物，其特征在于活性物配合物由S(+)-苯基链烷酸和氨基糖组成。
10.如权利要求8或9所述的，以有抗炎、解热、抗微生物和镇痛作用的布洛芬或萘普生为基础的药剂，该药剂含有活性物配合物，配合物由布洛芬或萘普生和氨基糖组成，还含有可能补充的通常生理上可接受的辅助物，其特征在于活性物配合物由S(+)-布洛芬或S(+)-萘普生和氨基糖组成，且占组合物重量的0.1到90%(重量)。
11.如权利要求8到10的一个或多个权利要求所述的药剂，其特征在于它含有50到800mg，优选100到600mg特别是100到300mgS(+)-布洛芬或S(+)-萘普生。
12.如权利要求8到11的一个或多个权利要求所述的药剂，其特征在于适宜的口服或肠胃外给药的剂量是每天50-1200mg，通常100到800mg，优选200到600mg S(+)-布洛芬，而适宜的表皮给药配合物剂量是每天10-200mg。
13.如权利要求8到12的一个或多个权利要求所述的药剂，它由作为活性组分的一个或多个配合物和载体例如聚乙二醇组成，在20到80℃之间固化且是水可溶的，其特征在于它是各向同性溶液，
a)活性物以单分子或以离子形式溶在载体中，b)活性物以其天然构象和/或以其生物活性手性(对映)构象存在，c)活性物在37℃时摩尔份数为0.001到0.67，d)载体在体温下是熔融、相均匀和各向同性的，e)由载体和活性物组成的各向同性溶液在室温下固化，f)固化溶液是晶体或非晶体，且含有晶体形式的活性物或能结晶出活性物，g)单分子的或离子溶液有渗透压且影响摩尔凝固点降低，h)在聚合物电解液中溶解的活性物有温度函数的扩散系数和温度函数的电导率。
14.如上述1个或多个权利要求所述的配合物，其特征在于S(+)-苯基链烷酸有如下结构
其中R是低级烷基，Ar是在芳香体系中有多至12个碳原子的单环、多环或邻位缩合多环芳基，如苯基、二苯基、和萘基，这里这些芳基的取代基包括1个或多个卤原子、C1-C4烷基，苄基、羟基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲酰基。
15.权利要求14的配合物，其特征在于取代芳基是4-异丁基-苯基，3-苯氧基-苯基，2-氟-4-二苯基，4′-氟-4-二苯基，6-甲氧基-2-萘基，5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基，4-氯-苯基，4-二氟-甲氧基-苯基，6-羟基-2-萘基，和5-溴-6-羟基-2-萘基。
全文摘要
本发明涉及新的S(+)-布洛芬和氨基糖配合物，所述的配合物特别适宜于治疗炎症和镇痛。
文档编号C07C57/30GK1061415SQ91110740
公开日1992年5月27日 申请日期1991年11月15日 优先权日1990年11月15日
发明者汉·哈·帕拉迪斯 申请人:麦迪斯-谱特化学药品制造两合股份公司