专利名称：新颖吡喃并吡唑酮类化合物的制作方法
早在1953年C.Musante等人于pharmaco.Ed.sci.第8卷第264页提出由含水肼类(hydrazine hydrate)与过量之乙酰乙酸乙酯(ethyl acetoacetate)缩合形成3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮(3，4-dimethylpyrano[2，3-clpyrazol-6(1H)-one)。而该化合物之活性一直到J.P.Wang等人于1984年Throm.Res.，第36卷第113-122页，提出可用于预防急性肺栓塞，其后证实该化合物系对花生油酸诱导所引起之血小板凝集反应具有明显之抑制作用。此外结构类似化合物亦有呈现降血压、扩张冠状血管之报导。
血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂系属于抗血小板凝集药物中花生油酸代谢抑制剂(arachidonic acidmeta bolism inhibitor)，当血小板之花生油酸经由前列腺素PGH2转变成血栓素A2时，该化合物具有强力之血小板凝集及血管收缩作用。而血栓素A2合成酶抑制剂可在血小板中进行竞争性地抑制血栓素A2之合成，使前列腺素PGH2不易转变成血栓素A2。在整个花生油酸代谢过程中由于血管壁中花生油酸可合成前列腺素PGH2，亦能转变成前列腺素PGI2(prostacycline)，此化合物不仅有强力之抗血小板凝集作用，更能扩张血管。因此投与花生油酸代谢抑制剂就是企盼达到抗血小板凝集，以及发挥扩张血管之目标。
自从1977处P.Needleman等人于proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.第74卷第4007页报导发现咪唑(imidazole)类化合物具有选择性抑制血栓素A2合成酶作用以来，迄今虽然已经证明所合成拥有咪唑(imidazole)环及吡啶(pyridine)环结构之化合物，具备抑制血栓素A2(TXA2)合成活性。但是S.Haptinstell等人于1980年Throm.Res.，第20卷第219-230页，发现有些具备完全抑制血栓素A2生合成之化合物，实质上并不能达到充分抑制血小板凝集之目的，其原因系在于血栓素A2之生合成被抑制时，生体内所存在之过多前列腺素如PGH2、PGG2，或PGE2等也会呈现促进血小板凝集功能。因此，新型血栓素A2合成酶抑制剂之开发方向，不仅所开发之血栓素A2合成酶抑制剂拥有选择性之抑制作用，同时亦须具有轻度之环氧酶(cyclooxygenase)抑制作用，或者同时具有某些程度之血栓素A2接受器之拮抗作用，因而呈现出明显之抑制血小板凝集作用，将具有更良好之临床利用价值。
事实上吡喃并[2，3-C]吡唑酮(pyrano[2，3-c]pyrazole)类化合物之研究向来不多，郭盛助等人曾于1979年台湾药学杂志第31卷第47-55页，提出合成衍生物方法。本发明之新颖吡喃并吡唑酮类化合物系以3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮为起始化合物，而该化合物可利用含水肼(hydrazine hydrate)在混合过量之乙酰乙酸乙酯后于高温下进行缩合反应获得。参与反应足以提供烷基结构之卤化芳基烷类化合物以R1(CH2)nX为代表，其中R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有单或多个羟基、C1-4烷基、硝基、卤素、甲氧基取代之苯基，或具有单或多个C1-4烷基、甲氧基、卤素取代之噻吩，或具有单或多个C1-4烷基卤素、甲氧基取代之吡啶基;R2、R3、R4代表卤素、甲氧基、羟基、C1-4烷基、硝基;而n为1-6之正整数，X代表卤素，适宜之卤化芳基烷类化合物如图(1)所示，此卤化芳基烷类系以芳基低级醇与二氯化亚硫酸酰(thionyl chloride)回流反应而来。如图(2)所示当3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮(3，4-di-methylpyrano[2，3-clpyrazol-6(1H)-one)溶于双甲基甲酰胺(N，N-dimethyl-formamide;DMF)中，并使其形成钠盐再加入卤化芳基烷类进行烷基化反应后，可纯化获得两种氮基取代系列N-芳香烷基取代-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮之衍生物式Ⅰ、或式Ⅱ。各种产物由熔点、核磁共振(NMR)、红外线光谱(IR)、紫外线光谱(UV)、质谱仪(Mass)，及元素分析等物性数据确定其结构。另一方面依照Born & Cross之方法测定本发明之新颖吡喃并吡唑酮类衍生物式Ⅰ、式Ⅱ具有选择性抑制花生油酸(arachidonic acid)、胶原蛋白(collagen)、血小板活化因子(PAF)所引起之血小板凝集作用。其中式Ⅰ衍生物以2-甲氧基苯取代化合物(9)、3-甲氧基苯取代化合物(11)，或式Ⅱ衍生物以苯基取代化合物(2)对于花生油酸、胶原蛋白所引起之血小板凝集作用具有较强之选择性抑制效果;而3-甲氧基苯取代化合物(11)如图(3)所示，拥有类似阿斯匹灵(aspirin)之药理活性，可认定3-甲氧基苯取代化合物(11)不仅对于血栓素A2合成酶抑制剂拥有选择性之抑制作用，同时亦具有轻度之环氧酶(cyclooxygenase)抑制作用，或者同时具有某些程度之血栓素A接受器之拮抗作用。式Ⅰ衍生物中苯基取代化合物(1)对于血小板活化因子(PAF)所引起之凝集作用具有较强之选择性抑制效果。
本发明之两种氮基取代系列N-芳香烷基取代-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮之衍生物式Ⅰ、式Ⅱ于添加各种赋形剂，如硬脂酸镁、乳糖、淀粉等，可制成锭剂或其他固形制剂，而用磷酸盐类缓冲液调整酸碱度pH值可制成注射剂或其他液剂及各种剂型。本发明之两种氮基取代系列N-芳香烷基取代-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮之衍生物药学可容许酸加成盐，以及该药学可容许酸加成盐之药学组合物均可达到选择性血栓素A2合成酶抑制剂之作用，同时亦具有轻度之环氧酶(cyclooxygenase)抑制作用，或者同时具有某些程度之血栓素A接受器之拮抗作用，一般投药剂量可随症状需要调配，通常为每人每次50到300mg，每天3次。
实例13，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮(3，4-dimethyl pyrano[2，3-c]pyrazol-6(1H)-one)之制备取65g乙酰乙酸乙酯加热后，慢慢滴入5g含水肼经回流充份反应后，以乙醇得12.3g白色结晶之3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮，产率为75%。其物性数据如表(1)所示。
实例2氯化2-甲氧基苯基甲烷(2-methoxyphenylmethyl chloride)之制备取5g2-甲氧基苯基甲醇溶于100ml无水苯中慢慢滴入6.37g二氯化亚硫酸酰，经回流充份反应后以石油醚洗涤得5.19g黄色液体之氯化2-甲氧基苯基甲烷，产率为94.8%。
实例3氯化2-噻吩甲烷(2-thienylmethyl chloride)之制备取5g2-噻吩甲醇溶于100ml无水苯中慢慢滴入7.81g二氯化亚硫酸酰，经回流充分反应后以石油醚洗涤得5.47g黄色液体之氯化2-噻吩甲烷，产率为96.3%。
实例42-(4-氯化苯甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮(2-(4-chlorophenylmethyl)-3，4-dimethylpyrano[2，3-c]pyrazol-6(2H)-one)化合物(7)，以及1-(4-氯化苯甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮(2-(4-chlorophenylmethyl)-3，4-dimethylpyrano[2，3-c]pyrazol-6(1H)-one)化合物(8)之制备取4.00g3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮溶于40ml双甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide;DMF)中，慢慢滴入0.72g氢化钠经搅拌后加入3.95g对氯氯化苄于完全反应，以氯仿抽取再干燥并经乙醇、氯仿得5.14g之2-(4-氯化苯甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮白色结晶，产率为74.4%。以及1.00g之1-(4-氯化苯甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮白色针晶，产率为14.5%。其物性数据如表(3)所示。
实例52-(2-甲氧基苯甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮(2-(2-methoxyphenylmethyl)-3，4-dimethylpyrano[2，3-c]pyrazol-6(2H)-one)化合物(9)，以及1-(2-甲氧基苯甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮(2-(2-methoxyphenylmethyl)-3，4-dimethylpyrano[2，3-c]pyrazol-6(1H)-one)化合物(10)之制备取4.00g3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮溶于40ml双甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide;DMF)中，并慢慢滴入0.72g氢化钠经搅拌后加入3.75g氯化2-甲氧基苯基甲烷于完全反应，以氯仿抽取再干燥并经乙醇、氯仿得5.53g之2-(2-甲氧基苯甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮淡黄色结晶，产率为81.1%。以及1-(2-甲氧基苯甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮，产率为13%。其物性数据如表(4)所示。
实例62-(2-吡啶甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮(2-(2-pyridylmethyl)-3，4-dimethylpyrano[2，3-c]pyrazol-6(2H)-one)化合物(23)，以及1-(2-吡啶甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮(1-(2-pyridylmethyl)-3，4-dimethylpyrano[2，3-clpyrazol-6(1H)-one)化合物(24)之制备取4.00g3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮溶于40ml双甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide;DMF)中，并慢慢滴入0.72g氢化钠经搅拌后加入4.02g 2-吡啶氯甲烷盐于完全反应，以氯仿抽取再干燥并经管柱层析法纯化，用醋酸乙酯得4.30g之2-(2-吡啶甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮白色结晶，产率为70.3%。以及0.93g之1-(2-吡啶甲基)-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮白色针晶，产率为15.2%。其物性数据如表(7)所示。
实例7比照上述实例4可合成化合物1-6，其物性数据如表(2、3)所示。
实例8比照上述实例5可合成化合物11-16，其物性数据如表(4、5)所示。
实例9比照上述实例5可合成化合物17-22，其物性数据如表(6、7)所示。
实例10比照上述实例6可合成化合物25-30，其物性数据如表(8、9)所示。
实例11使用卢米凝集计(Lumi-aggregometer)依照Born & Cross之方法，将制备妥之血小板悬浮液0.4ml分别添加20μM之ADP、100μM之花生油酸、10μM之胶原蛋白、2ng/ml之血小板活化因子，进行血小板凝集与血小板活化因子释放反应，各化合物之抗凝集反应数据如表10、11)表示。
图式之说明表(1)3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮之物性数据表(2)化合物1-4之物性数据表(3)化合物5-8之物性数据表(4)化合物9-12之物性数据表(5)化合物13-16之物性数据表(6)化合物17-20之物性数据表(7)化合物21-24之物性数据表(8)化合物25-28之物性数据表(9)化合物29-30之物性数据表(10)化合物式Ⅰ之抗炎活性表(11)化合物式Ⅱ之抗炎活性说明书附(1)适宜之卤化芳基烷类化合物图(2)N-芳香烷基取代-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮之衍生物之合成方法图(3)表示3-甲氧基苯取代化合物(11)之抗炎活性。
该图表示了化合物(11)对花生油酸和胶原蛋白诱导的洗过的兔血小板的凝集作用的浓度-响应曲线血小板在各种浓度的化合物(11)或DMSO(0.5%)中在37℃预培育3分钟，然后加入花生油酸(100μM)或胶原蛋白(10μg/ml)以引起凝集。最大凝集作用的%以平均值±S.E.M.(n＝8)表示。
表(1)3，4-双甲基吡喃骈[2，3-c]吡唑-6-酮之物性数据熔点247-249℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)3155((N-H)'1688(C＝0);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)300(1.3×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'DMSO-d6)δ5.75(d，1H，J＝1.2Hz，C-5-H)'2.47(s，3H，C-3-CH3)'2.34(d，3H，J＝1.2Hz，C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)164(M+);
元素分析Anal(C8H8N2O2)C.H.N.
表(2)化合物1熔点160-162℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1710(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)302(4.40×104);
元素分析Anal(C15H14N2O2)C.H.N.
化合物2熔点128-129℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1720(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(3.80×104);
元素分析Anal(C15H14N2O2)C.H.N.
化合物3熔点181-183℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1715(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(2.02×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ7.12-7.46(m，3H，苯环上C3、C4、C6)'5.83(d，1H，J＝1.2Hz，C-5-H)'5.39(s，2H，-CH2-)，2.47(s，3H，C-3-CH3)'2.37(d，3H，J＝1.2Hz，C-4-CH3)'元素分析Anal(C15H14ClN2O2)C.H.N.
化合物4熔点128-130℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1730(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(1.47×104);
元素分析Anal(C15H14ClN2O2)C.H.N.
表(3)化合物5熔点131-134℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1750(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)300(2.82×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ7.07-7.28(m，4H，苯环)'5.73(d，1H，J＝1.2Hz，C-5-H)'5.25(s，2H，-CH2-)'2.48(s，3H，C-3-CH3)'2.34(d，3H，J＝1.2Hz，C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)288(M+);
元素分析Anal(C15H13ClN2O2)C.H.N.
化合物6熔点151-154℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1731(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(1.47×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ7.20-7.28(m，4H，苯环)'5.74(d，1H，J＝1.2Hz，C-5-H)'5.20(s，2H，-CH2-)'2.43(s，3H，C-3-CH3)'2.38(d，3H，J＝1.2Hz，C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)288(M+);
元素分析Anal(C15H13ClN2O2)C.H.N.
化合物7熔点163-166℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1707(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.70×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ7.30(d，2H，苯环上C3、C5)'7.11(d，2H，苯环上C2、C6)'5.78(d，1H，J＝1.2Hz，C-5-H)'5.25(s，2H，-CH2-)'2.46(s，3H，C-3-CH3)'2.35(d，3H，J＝1.2Hz，C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)288(M+);
元素分析Anal(C15H13ClN2O2)C.H.N.
化合物8熔点175-178℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1725(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(1.27×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ7.29(d，2H，苯环上C3、C5)'7.25(d，2H，苯环上C2、C6)'5.74(d，1H，J＝1.2Hz，C-5-H)'5.20(s，2H，-CH2-)'2.43(s，3H，C-3-CH3)'2.38(d，3H，J＝1.2Hz，C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)288(M+);
元素分析Anal(C15H13ClN2O2)C.H.N.
表(4)化合物9熔点161-163℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1712(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.70×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ7.17-7.36(m，1H，苯环上C6)'6.83-6.91(m，3H，苯环上C3、C4、C5)'5.75(d，1H，J＝1.2Hz，-C-5-H)'5.26(s，2H，-CH2-)'2.47(s，3H，C-3-CH3)'2.34(d，3H，J＝1.2Hz，C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)284(M+);
元素分析Anal(C16H16N2O3)C.H.N.
化合物10熔点161-163℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1745(C＝0);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.7×104);
元素分析Anal(C16H16N2O3)C.H.N.
化合物11熔点107-110℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1722(C＝0);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.70×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ7.24(t，1H，苯环上C3、C5)'6.68-6.87(m，3H，苯环上C2、C4、C6)'5.76(d，1H，J＝1.2Hz，C-5-H)'5.24(s，2H，-CH2-)'3.76(s，3H，-OCH3)'2.45(s，3H，C-3-CH3)'2.33(d，3H，J＝1.2Hz，C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)284(M+);
元素分析Anal(C16H16N2O3)C.H.N.
化合物12熔点107-110℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1725(C＝0);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.7×104);
元素分析Anal(C16H16N2O3)C.H.N.
表(5)化合物13熔点148-150℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1705(C＝0);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.70×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ7.14(d，2H，苯环上C2、C6)'6.83(d，2H，J＝8.8Hz，苯环上C3、C5)'5.73(d，1H，J＝1.2Hz，-C-5-H)'5.19(s，2H，-CH2-)'3.77(s，3H，-OCH3)'2.46(s，3H，C-3-CH3)'2.32(d，3H，J＝1.2Hz，-C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)284(M+);
元素分析Anal(C16H16N2O3)C.H.N.
化合物14熔点138-139℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1725(C＝0);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(1.51×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ7.31(d，2H，苯环上C2、C6)'6.86(d，2H，J＝8.8Hz，苯环上C3、C5)'5.72(d，1H，J＝1.2Hz，-C-5-H)'5.16(s，2H，-CH2-)'3.77(s，3H，-OCH3)'2.41(s，3H，C-3-CH3)'2.38(d，3H，J＝1.2Hz，-C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)284(M+);
元素分析Anal(C16H16N2O3)C.H.N.
化合物15熔点162-163℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1710(C＝0);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)306(1.70×104);
元素分析Anal(C17H18N2O4)C.H.N.
化合物16熔点148-151℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1735(C＝0);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)306(1.7×104);
元素分析Anal(C17H18N2O4)C.H.N.
表(6)化合物17熔点225-227℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1720(C＝0);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.7×104);
元素分析Anal(C15H13N3O4)C.H.N.
化合物18熔点210-211℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1735(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(1.00×104);
质谱(MS'm/z)284(M+);
元素分析Anal(C15H13N3O4)C.H.N.
化合物19熔点207-210℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1718(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.70×104);
元素分析Anal(C15H13N3O4)C.H.N.
化合物20熔点182-184℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1720(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(1.7×104);
元素分析Anal(C15H13N3O4)C.H.N.
表(7)化合物21熔点205-207℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1718(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.70×104);
元素分析Anal(C15H13N3O4)C.H.N.
化合物22熔点224-226℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1720(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(1.00×104);
元素分析Anal(C15H13N3O4)C.H.N.
化合物23熔点137-140℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1732(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.83×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ8.53(d，1H，吡啶环上C3)'7.67(dt，1H，J＝1.9Hz，J＝7.6Hz，吡啶环上C5)'7.06-7.34(m，2H，吡啶环上C4、C6)'5.76(d，1H，J＝1.2Hz，-C-5-H)'5.39(s，2H，-CH2-)'2.46(s，3H，C-3-CH3)'2.36(d，3H，J＝1.2Hz，-C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)255(M+);
元素分析Anal(C14H13N3O2)C.H.N.
化合物24熔点130-134℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1735(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(1.05×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝4.9Hz，吡啶环上C3)'7.64(dt，1H，吡啶环上C5)'7.02-7.31(m，2H，吡啶环上C4、C6)'5.75(d，1H，J＝1.2Hz，-C-5-H)'5.40(s，2H，-CH2-)'2.45(s，3H，C-3-CH3)'2.40(d，3H，J＝1.2Hz，-C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)255(M+);
元素分析Anal(C14H13N3O2)C.H.N.
表(8)化合物25熔点164-166℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1710(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)302(1.76×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ8.49-8.60(m，2H，吡啶环上C2、C4)'7.55(d，1H，吡啶环上C5)'7.28(t，1H，吡啶环上C6)'5.81(d，1H，J＝1.2Hz，-C-5-H)'5.31(s，2H，-CH2-)'2.50(s，3H，C-3-CH3)'2.35(d，3H，J＝1.2Hz，-C-4-CH3)'
质谱(MS'm/z)255(M+);
元素分析Anal(C14H13N3O2)C.H.N.
化合物26熔点137-139℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1722(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)316(1.00×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ8.52-8.62(m，2H，吡啶环上C2、C4)'7.53(d，1H，吡啶环上C5)'7.24(t，1H，吡啶环上C6)'5.75(d，1H，J＝1.2Hz，-C-5-H)'5.26(s，2H，-CH2-)'2.43(s，3H，C-3-CH3)'2.38(d，3H，J＝1.2Hz，-C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)255(M+);
元素分析Anal(C14H13N3O2)C.H.N.
化合物27熔点180-181℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1707(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)300(1.96×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ8.56(dd，2H，J＝1.5Hz，J＝5.9Hz，吡啶环上C3、C5)'7.03(dd，2H，J＝1.5Hz，J＝5.9Hz，吡啶环上C2、C6)'5.79(d，1H，J＝1.2Hz，-C-5-H)'5.31(s，2H，-CH2-)'2.47(s，3H，C-3-CH3)'2.37(d，3H，J＝1.2Hz，-C-4-CH3)'质谱(MS'm/z)255(M+);
元素分析Anal(C14H13N3O2)C.H.N.
化合物28熔点132-136℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1732(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)314(1.20×104);
氢核磁共振光谱(1H-NMR'CDCl3)δ8.57(d，2H，J＝5.6Hz，吡啶环上C3、C5)'7.15(d，2H，J＝5.6Hz，吡啶环上C2、C6)'5.77(d，1H，J＝1.2Hz，-C-5-H)'5.26(s，2H，-CH2-)'2.45(s，3H，C-3-CH3)'2.41(d，3H，J＝1.2Hz，-C-4-CH3)，质谱(MS'm/z)255(M+);
元素分析Anal(C14H13N3O2)C.H.N.
表(9)化合物29熔点124-127℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1725(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.59×104);
元素分析Anal(C13H12N2O2S)C.H.N.
化合物30熔点108-110℃;
红外线光谱(IR)'(KBr)νmax(cm-1)1725(C＝O);
紫外线吸收(UV)λmax(CHCl3'logε)304(1.59×104);
元素分析Anal(C13H12N2O2S)C.H.N.
表(10)Agent 浓度No. (μg/ml) AA Collagen PAF对照组 79.8±1.5 96.3±2.9 82.6±7.81 100 3.9±2.7c)10.7±2.3c)7.2±4.7c)3 100 Caused spontaneous aggregation5 100 Caused spontaneous aggregation7 100 Caused spontaneous aggregation9 20 89.9±3.750 0±0c)100 0±0c)8.2±2.9c)73.7±4.811 100 0±0c)15.2±4.5c)83.6±3.613 50 74.5±10.7 85.1±3.2100 14.5±6.2c)73.6±3.9c)17 100 Caused spontaneous aggregation19 100 Caused spontaneous aggregation21 100 Caused spontaneous aggregation15 100 6.3±4.4c)31.2±5.8c)57.6±2.7b)23 100 63.1±7.0b)80.5±1.6 84.2±1.325 100 35.5±10.4b)69.1±1.7 76.4±3.327 100 51.9±3.7b)92.2±4.8 72.5±4.129 100 8.2±1.8c)75.8±3.0 85.6±1.3对照组 100 92.5±1.0(5) 91.2±1.1(3)阿斯匹灵 10 0.0±0.0c)65.5±3.9(3)b)5 43.1±16.7(5)c)
表(11)Agent 浓度No. (μg/ml) AA Collagen PAF对照组 84.7±0.8 89.7±1.2 90.1±42 2 89.6±1.65 47.1±20.9b)10 40.4±20.3b)20 6.7±2.9c)83.5±3.4a)50 0±0c)54.5±10.6b)82.3±2.0b)100 0±0c)5.2±2.7c)68.9±7.7b)4 100 Caused spontaneous aggregation6 100 Caused spontaneous aggregation8 100 Caused spontaneous aggregation10 100 81.8±1.4 85.2±3.5 89.7±1.212 100 15.1±8.8c)33.6±5.9c)38.9±12.8c)14 100 6.5±3.7c)14.5±6.4c)73.6±3.918 100 Caused spontaneous aggregation20 100 Caused spontaneous aggregation22 100 Caused spontaneous aggregation16 100 4.3±3.2b)40.4±7.5b)44.4±10.3c)24 100 80.1±3.2a)89.1±1.326 10 83.1±1.920 76.9±1.3b)83.5±3.0b)50 14.5±11.9c)67.3±3.4c)100 18.7±7.7c)45.5±5.1c)28 100 72.2±7.2a)83.2±2.9b)30 100 14.5±3.2c)3.2±2.2c)32.0±5.2c)对照组 92.5±1.0(5) 91.2±1.1(3)阿斯匹灵 10 0.0±0.0c)65.5±3.9b)5 43.1±16.7(5)c)
权利要求
1.一种具有如下所示式(Ⅰ)结构之化合物，及其盐类，
其中R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有单或多个C1-4烷基、卤素、甲氧基、取代之吡啶基，或具有单或多个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、硝基取代之苯基，或具有单或多个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之噻吩；R2、R3、R4代表卤素、甲氧基、羟基、C1-4烷基、硝基；而n为1-6之正整数，X代表卤素。
2.一种具有如下所示式(Ⅱ)结构之化合物，及其盐类，
其中R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有单或多个C1-4烷基、卤素、甲氧基、取代之吡啶基，或具有单或多个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、硝基取代之苯基，或具有单或多个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之噻吩;R2、R3、R4代表卤素、甲氧基、羟基、C1-4烷基、硝基;而n为1-6之正整数，X代表卤素。
3.如权利要求第1、2项之式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物，及其盐类，其中n为1-2之正整数。
4.如权利要求第1、2项之式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物，及其盐类，其中R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有3个C1-4烷基、卤素、甲氧基、取代之吡啶基，或具有3个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、硝基取代之苯基，或具有3个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之噻吩。
5.一种制造如下所示式(Ⅰ)结构之化合物，及其盐类之方法，其系以3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮与R1(CH2)nX为代表之卤化芳基烷类化合物进行反应，
其中R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有单或多个C1-4烷基、卤素、甲氧基、取代之吡啶基，或具有单或多个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、硝基取代之苯基，或具有单或多个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之噻吩;R2、R3、R4代表卤素、甲氧基、羟基、C1-4烷基、硝基;而n为1-6之正整数，X代表卤素。
6.一种制造如下所示式(Ⅱ)结构之化合物，及其盐类之方法，其系以3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮与R1(CH2)nX为代表之卤化芳基烷类化合物进行反应，
其中R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有单或多个C1-4烷基、卤素、甲氧基、取代之吡啶基，或具有单或多个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、硝基取代之苯基，或具有单或多个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之噻吩;R2、R3、R4代表卤素、甲氧基、羟基、C1-4烷基、硝基;而n为1-6之正整数，X代表卤素。
7.如权利要求第5、6项之方法，其中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物之n为1-2之正整数。
8.如权利要求第5、6项之方法，其中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物之R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有3个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之吡啶基，或具有3个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、硝基取代之苯基，或具有3个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之噻吩。
9.一种具有抑制血小板凝集之药学组合物，其含有药学上可接受之赋形剂与有效量如权利要求第1项之式(Ⅰ)化合物。
10.一种具有抑制血小板凝集之药学组合物，其含有药学上可接受之赋形剂与有效量如权利要求第2项之式(Ⅱ)化合物。
11.如权利要求第9、10项之药学组合物，其含有之式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物中n为1-2之正整数。
12.如权利要求第9、10项之药学组合物，其含有之式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物中R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有3个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之吡啶基，或具有3个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、C1-4烷基取代之噻吩。
13.如权利要求第1、2项之式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物及其盐类，其中R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有2个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之吡啶基，或具有2个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、硝基取代之苯基，或具有2个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之噻吩。
14.如权利要求第5、6项方法，其中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物之R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有2个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之吡啶基，或具有2个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、硝基取代之苯基，或具有2个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之噻吩。
15.如权利要求第9、10项之药学组合物，其含有之式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物中R1代表苯基、吡啶、噻吩、噁唑、噻唑、嘧啶、二唑、二嗪、噁嗪、噻嗪，或具有2个C1-4烷基、卤素、甲氧基取代之吡啶基，或具有2个C1-4烷基、羟基、卤素、甲氧基、硝基取代之苯基，或具有2个卤素、甲氧基、C1-4烷基取代之噻吩。
全文摘要
本发明之新颖吡喃并吡唑酮类化合物系以3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮为起始化合物，进行烷基化反应得到两种氮基取代系列N-芳香烷基取代-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮之衍生物式I、式II，而该等化合物具有明显抑制花生油酸及血小板活化因子等试剂诱导引起之血小板凝集反应作用。又从制剂试验资料发现该等化合物添加各种赋形剂产生之药学组合物具有抑制血小板凝集反应。因此本发明之两种氮基取代系列N-芳香烷基取代-3，4-双甲基吡喃并[2，3-c]吡唑-6-酮之衍生物式I、式II(如说明书中所示)已达产业上实施阶段。
文档编号C07D493/04GK1093088SQ9310389
公开日1994年10月5日 申请日期1993年3月31日 优先权日1993年3月31日
发明者郭劢助 申请人:永信药品工业股份有限公司