专利名称：用作降胆固醇剂的硫取代的氮杂环丁烷酮类化合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及在治疗和预防动脉粥样硬化中用作降胆固醇剂的硫取代的氮杂环丁烷酮类化合物，以及涉及本发明的硫取代的氮杂环丁烷酮与胆固醇生物合成抑制剂结合治疗和预防动脉粥样硬化。
在西方世界，动脉粥样硬化冠状动脉心脏病(CHD)是死亡和心血管发病的主要原因。动脉粥样硬化冠状动脉心脏病的危险因素包括高血压、糖尿病、家族病史、男性、吸烟和血清胆固醇。总胆固醇水平超过225-250mg/dl与CHD危险性显著提高有关。
胆固醇酯是动脉粥样硬化损伤的主要成分并且是胆固醇在动脉壁细胞中的主要贮存形式。胆固醇酯的形成也是饮食胆固醇肠吸收的关键步骤，因此，抑制胆固醇酯的形成和减少血清胆固醇可能抑制动脉粥样硬化损伤的进程，减少胆固醇酯在动脉壁中的聚集，并且阻滞饮食胆固醇的肠吸收。
已有报道一些氮杂环丁烷酮类化合物可用于降低胆固醇和/或抑制在哺乳动物动脉壁中含胆固醇损伤的形成。美国专利4,983,597公开了抗胆固醇血剂的N-磺酰基-2-氮杂环丁烷酮类化合物，Ram等人在Indian J.Chem.，Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7中公开了作为促使血清脂质减少剂的4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基链烷酸乙酯，欧洲专利公开号264,231公开了1-取代的-4-苯基-3-(2-氧代亚烷基)-2-氮杂环丁烷酮类化合物，它作为血小板聚集抑制剂。
欧洲专利199,630和欧洲专利申请337,549公开了弹性蛋白酶抑制剂取代的氮杂环丁烷酮类化合物，据称可用于治疗与各种病症例如动脉粥样硬化有关的组织破坏导致的炎症。
WO93/02048(1993年4月4日公开)公开了用作血胆固醇过少药的取代的β-内酰胺。WO94/14433(1994年7月7日公开)公开了在WO93/02048中定义的取代的β-内酰胺与胆固醇生物合成抑制剂的结合给药。
人和动物的全身胆固醇体内平衡的调节包括饮食胆固醇的调节和胆固醇生物合成、胆汁酸生物合成的调节以及含胆固醇的血浆脂蛋白的分解代谢。肝脏是负责胆固醇生物合成和分解代谢的主要器官，因此，它是血浆胆固醇水平的主要决定者。肝脏是密度非常低的脂蛋白(VLDL)的合成和分泌部位，接着密度非常低的脂蛋白在循环中可被代谢为低密度脂蛋白(LDL)。LDL为在血浆中主要带有胆固醇的脂蛋白并且其浓度的增加与动脉粥样硬化的增加有关。
当无论通过何种方式减少肠胆固醇吸收时，只有少量胆固醇被送至肝脏。这种作用的结果减少了肝中脂蛋白(VLDL)产生和提高了对肝中血浆胆固醇(大部分为LDL)的清除，因此，抑制肠胆固醇吸收的净作用是降低了血浆胆固醇水平。
通过3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG CoA)还原酶(EC1.1.1.34)抑制剂抑制胆固醇的生物合成已经被证明为一种减少血浆胆固醇(Witzum，Circulation，80，5(1989)，p.1101-1114)和减少动脉粥样硬化的一种有效方法。HMG CoA还原酶抑制剂和胆汁酸螯合剂的结合疗法已经被证明对于高血脂病人来说比单独一种药剂的治疗更为有效(Illingworth，Drugs，36(Supp1.3)(1988)，p.63-71)。发明概述本发明的降胆固醇剂化合物或其可药用盐用式I表示
其中Ar1为芳基，R10-取代的芳基或杂芳基；Ar2为芳基或R4-取代的芳基；Ar3为芳基或R5-取代的芳基；X和Y独立地选自-CH2-，-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R为-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1为氢、低级烷基或芳基；或R和R1一起为＝O；q为0或1；r为0，1或2；m和n独立地为0，1，2，3，4或5；其条件是m，n和q之和为1，2，3，4或5；R4为1-5个取代基，它独立地选自低级烷基，-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)R9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5为1-5个取代基，它独立地选自-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)R9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R7，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-CF3，-CN，-NO2，卤素，-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；R9为低级烷基，芳基或芳基取代的低级烷基；和R10为1-5个取代基，它独立地选自低级烷基，-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)R9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-CF3，-CN，-NO2和卤素。
在式I范围内，有两种优选的结构。在式IA中，q为0，其余的变量如上定义，在式IB中，q为1，其余的变量如上定义。
R4、R5和R10各自优选1-3个独立地选择的取代基。优选的是如下定义的式I化合物，其中Ar1为苯基，R10-取代的苯基或噻吩基，特别是(4-R10)-取代的苯基或噻吩基。Ar2优选为R4-取代的苯基，特别是(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选为苯基或R5取代的苯基，特别是(4-R5)-取代的苯基。当Ar1为R10-取代的苯基时，R10优选为卤代，特别是氟代。当Ar2为R4-取代的苯基时，R4优选为-OR6，特别是其中的R6为氢或低级烷基。当Ar3为R5-取代的苯基时，R5优选为卤代，特别是氟代。特别优选的是如下定义的式I化合物，其中Ar1为苯基，4-氟苯基或噻吩基，Ar2为4-(烷氧基或羟基)苯基，和Ar3为苯基或4-氟苯基。
X和Y各自优选为-CH2-，m，n和q之和优选为2，3或4，更优选为2。当q为1时，n优选为1-5。
X，Y，Ar1，Ar2和Ar3的优选值在式IA和IB中相同。
在式IA化合物中，m和n之和优选为2，3或4，更优选为2。还优选其中m和n之和为2，r为0或1的化合物。
在式IB化合物中，m和n之和优选为1，2或3，更优选为1。特别优选的是其中m为0和n为1的化合物。R1优选为氢，R优选为-OR6，其中R6为氢或容易代谢为羟基的基团(如上面定义的-O(CO)R6，-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)或R和R1一起形成＝O基团。
本发明还涉及降低需要如此治疗的哺乳动物血清胆固醇水平的方法，包括施用有效量的式I化合物。也就是说，还要求保护本发明的化合物用作降胆固醇剂的用途。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包括在可药用载体中的降低血清胆固醇有效量的式I化合物。
本发明还涉及降低血浆胆固醇水平的方法和治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包括给需要如此治疗的哺乳动物施用有效量的式I硫取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的结合物。也就是说，本发明还涉及式I硫取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂用于与胆固醇生物合成抑制剂结合使用(同样，胆固醇生物合成抑制剂用于与式I硫取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂结合使用)来治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平。
再一方面，本发明涉及一种药物组合物，包括有效量的式I硫取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂、胆固醇生物合成抑制剂和可药用载体。最后一方面，本发明涉及一种药盒，包括在一个容器中有处于可药用载体中的有效量的式I硫取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂，和在分开的另一容器中，有处于可药用载体中的有效量的胆固醇生物合成抑制剂。详细描述本文所用的术语“低级烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链烷基。
“芳基”是指苯基，萘基，茚基，四氢萘基或2，3-二氢化茚基。
“杂芳基”是指吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。包括所有位置异构体其中杂芳基环通过碳原子连接，例如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，以及2-噻吩基和3-噻吩基。“卤代”是指氟、氯、溴或碘原子。
在上面描述中R6，R7和R8独立地选自一组取代基是指R6，R7和R8独立地选择，而且R6，R7和R8可在分子中存在一次以上的变化，这些存在是独立地选择的(例如，如果R为-OR6其中R6为氢，那么R4可以为-OR6其中R6为低级烷基)。
本发明化合物至少有一个不对称原子，因此所有的异构体包括对映体和非对映体都是本发明的一部分。本发明包括d和1异构体，为纯形式和混合物包括外消旋混合物。可用常规技术通过使手性起始原料反应或通过分离式I化合物的异构体制备异构体，异构体还包括几何异构体例如当存在双键时。所有的几何异构体都包括在本发明的范围内。
本领域技术人员将了解到对于一些式I化合物来说，一种异构体所表现出的药理活性大于另一种异构体。
具有氨基的本发明化合物可与有机酸和无机酸形成可药用盐。形成盐的合适酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域公知的其它无机酸和羧酸。盐的制备是通过使游离碱与足够量的所需酸反应制得盐，游离碱可通过用合适的稀释的碱水溶液如稀碳酸氢钠水溶液处理再制得。游离碱与其代表性的盐的不同仅在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解性，但盐与其代表性的游离碱对于本发明的目的来说是等效的。
本发明的一些化合物是酸性的(例如具有羧基的那些化合物)。这些化合物与无机碱和有机碱形成可药用盐。这些盐的实例为钠、钾、钙、铝、金和银盐。另外还包括与可药用胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成盐。
用于本发明的结合使用的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀和CI-981；HMG CoA合成酶抑制剂例如L-659，699((E，E)-11-[3’R-(羟基甲基)-4’-氧代-2’R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制剂例如squalestatinl；和角鲨烯环氧酶抑制剂例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3’-联噻吩-5-基)甲氧基]苯甲胺盐酸盐)和其它胆固醇生物合成抑制剂如DMP-565。优选的HMG CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀、普伐他汀和西伐他汀。
式I化合物可用例如下列描述的已知方法制备方法A
其中r为0，R11为被保护的羟基(其中保护基如下表1所定义)，其它可变基团定义如上的式I化合物(即式Ia化合物)可按照上述反应路线制备，其中使式II的羧酸与式III的亚胺在碱如三乙胺和合适的脱水剂如二甲基磷酰氨基二氯存在下反应，用酸如盐酸处理所得的化合物得到式Ia的硫基化合物。当被保护的羟基R11为烷氧基或苄氧基时，这些保护基不必除去得到式I化合物，但可使用常规技术除去其它保护基得到R为羟基的式I化合物。
用公知的技术可将其中R为羟基的化合物转化为其它式I化合物其中R被官能化，即它为-OR6a，-O(CO)R6，-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7，其中R6，R7和R9定义如上，R6a为低级烷基，芳基或芳基低级烷基。例如，用烷基卤在合适碱如NaH存在下处理醇得到烷氧基取代的化合物(即R或R2为OR6，其中R6为低级烷基)；用酰化剂如乙酰氯处理醇得到其中R或R2为-OC(O)R6的化合物；用光气处理醇接着用式HOR9醇处理得到被-OC(O)OR9基团取代的化合物；用光气处理醇接着用式HNR6R7胺处理得到其中R或R2为-OC(O)NR6R7的化合物。
通过用还原剂如硼氢化钠处理使其中q为1，R和R1形成＝O基的式Ia化合物转化为相应的化合物其中R1为氢和R为OH。
为了制备相应的亚磺酰基化合物即其中r为1，其余可变基团如上定义的式I化合物(式Ib化合物)，用1当量的氧化剂如过酸例如间氯过苯甲酸或偏高碘酸钠处理羟基被保护的式Ia硫基化合物
为了制备相应的磺酰基化合物即其中r为2，其余可变基团如上定义的式I化合物(式Ic化合物)，用2当量的上述氧化剂处理羟基被保护的式Ia硫基化合物
如果必须的话，将式Ib和Ic化合物在R11上脱保护得到式I化合物。方法B
式Ia化合物(其中可变基团定义如上)可通过使被保护的式IV巯基乙酸(其中Q为硫基保护基如苄基或取代的苄基)与在方法A中描述的亚胺反应制备。然后除去保护基Q，巯基用式
化合物(其中L为离去基团如溴或碘)烷基化。
使用在方法A中描述的方法，将方法B制备的式Ia化合物转化为亚磺酰基和磺酰基化合物，其中R和R1为＝O的化合物可转化为其中R为H和R1为OH的化合物，其中R为羟基的化合物可转化为官能化的羟基。方法C用如下所示的对映选择方法制备其中r为0和其余可变基团定义如上的式I化合物
在碱如三乙胺存在下在惰性溶剂如二氯甲烷中使式VII氯乙酰化的氧杂氮杂环戊烷酮辅助剂与式VI的硫醇(其中可变基团定义如上)反应。在碱如二异丙基乙胺(Hunig碱)存在下用TiCl4处理所得的式VIII化合物，与式III的亚胺反应，然后用酸如乙酸中止反应。接着通过与甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)和氟化物催化剂如叔丁基氟化铵(TBAF)反应进行环化。使用常规纯化技术例如快速色谱将环化产物分离为式1d和1e的顺式和反式异构体。
通过与上述过酸或与试剂如(R)或(S)(10-樟脑磺酰基)-氧杂丙啶反应将式Id和Ie化合物转化为相应的亚磺酰基和磺酰基化合物。例如，式Id化合物可转化为如下相应的亚磺酰基化合物(If和Ig)
在分离为顺式和反式异构体之前或之后，合适的话，将式Id和Ie化合物在R11上脱保护，按上述方法A所描述的方法，将其中R为OH的化合物官能化。
正如本领域公知的那样，起始化合物II、III、IV、VI和VII可以市购或通过已知的方法制备。
在上述方法中未涉及的反应基团在反应过程中可用常规保护基保护，反应后用常规方法除去。下表1给出了一些典型的保护基
表1
我们发现本发明的化合物可降低血清脂质水平，特别是血清胆固醇水平。已经发现本发明的化合物可抑制动物模型的胆固醇肠吸收并且显著减少肝脏胆甾烯酯的形成。由于本发明化合物具有抑制肠吸收和/或胆固醇酯化的能力，因此本发明化合物为降胆固醇剂；所以可用于治疗和预防哺乳动物特别是人的动脉粥样硬化。
式I化合物的体内活性可用下列方法测定使用高血脂的仓鼠进行降血脂剂的体内试验将仓鼠分组每组6只，并且给予控制胆固醇的食物(含有0.5％胆固醇的Purina Chow#5001)共七天。测量食物的消耗以确定曝露于试验化合物的食物胆固醇。给予动物试验化合物每天一次，用食物开始。通过口管饲法仅服用0.2mL玉米油(对照组)或试验化合物在玉米油中的溶液(或悬浮液)。将濒死和身体状况差的所有动物处死。七天后，通过肌内注射氯胺酮麻醉动物和通过断头将其杀死，将血收集到含有EDTA的vacutainer管中进行血浆脂质分析，切取肝脏进行组织脂质分析。脂质分析按公开的方法进行(Schnitzer-Polokoff，R.等人，Comp.Biochem.Physiol.，99A，4(1991)，p.665-670)，数据以与对照组相比脂质减少的百分数表示。
本发明还涉及含有式I化合物和可药用载体的药物组合物。式I化合物可以任何常规剂型给药，优选口服剂型如胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、悬浮液或溶液。使用常规可药用赋型剂和添加剂以及常规技术制备制剂和药物组合物。这些可药用赋型剂和添加剂包括无毒的可相容的填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
式I化合物的降胆固醇日剂量为大约0.1至大约30mg/kg体重/天，优选大约0.1至大约15mg/kg。对于平均体重70kg来说，剂量为大约5mg至大约1000mg药物/天，可以单剂量或2-4个分剂量给药。然而，精确的剂量由临床主治医师决定，它取决于所服用的化合物的药效、患者的年龄、体重、状况和反应。
对于本发明的结合给药来说，即其中硫取代的氮杂环丁烷酮与胆固醇生物合成抑制剂结合给药，胆固醇生物合成抑制剂的典型日剂量为0.1-80mg/kg哺乳动物体重/天，可单剂量或分剂量给药，通常一天一次或两次；例如，对于HMG CoA还原酶抑制剂来说，为大约10至大约4 0mg/剂量，一天给药1-2次，所给的总日剂量为大约10-80mg/天，对于其它胆固醇生物合成抑制剂来说，为大约1至大约1000mg/剂量，一天给药1-2次，所给的总日剂量为大约1mg-大约2000mg/天，结合给药的任何组份的精确剂量由临床主治医师决定，它取决于所服用的化合物的药效、患者的年龄、体重、状况和反应。
当分别施用结合给药的各组份时，每天所给的各组份的剂量不必相同，例如，当一种组份具有较大的活性期时，需要给药的频率可少一些。
因为本发明涉及通过用活性成分结合给药治疗来降低血浆胆固醇水平，其中所述活性成分可分别给药，本发明还涉及将分开的药物组合物组装在药盒中。也就是说，药盒是由两个分开单位组合而成胆固醇生物合成抑制剂药物组合物和硫取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂药物组合物。药盒最好包括分开的组份给药的说明书。当分开的组份必须以不同的剂型(例如口服和肠胃外给药)或以不同的剂量间隔给药时，特别优选药盒形式。
下面是制备式I化合物的实施例。术语顺式和反式是指氮杂环丁烷酮3-和4-位的相对取向，除非另有说明。术语“J”是指在氮杂环丁烷酮的3-和4-取代的质子之间的质子NMR偶合常数(赫兹Hz)。CD谱是用甲醇溶液得到的。
实施例1
步骤1在迪安-斯达克榻分水器中将4-氟苯胺(128ml)和4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲醛(290g)在甲苯(1.2L)中的混合物加热回流，24小时后，真空浓缩，将残余物溶于热己烷(0.2L)中，冷却至-20℃，过滤收集所得的亚胺(378g，94％产率)；mp51.4-52.2℃。步骤2在0℃下向苯乙基巯基乙酸(0.55g)[由两步制得i)将苯乙基硫醇和溴乙酸乙酯反应，ii)用乙醇的氢氧化钠水溶液皂化]，步骤1制得的亚胺和三乙胺(TEA)(1.2ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入二甲基氨基磷酰二氯。在加热反应混合物至室温(rt)下搅拌反应混合物过夜，使混合物在乙酸乙酯(EtOAc)和10％NaHCO3之间分配。洗涤(H2O)、干燥(MgSO4)并且浓缩有机层，然后通过硅胶快速色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱得到黄色油状物(0.48g，34％)。使用己烷/异丙醇(66∶1)用手性OD柱的HPLC拆分油状物，收集第二峰的物质。步骤3在0℃下用48％HF(2.5ml)处理步骤2的产物(215mg)的CH3CN(21ml)溶液，在加热反应混合物至室温下搅拌反应混合物过夜，混合物在乙醚(Et2O)和冷水之间分配，用10％NaHCO3和水洗涤有机层，干燥(MgSO4)和浓缩有机层并且通过快速硅胶色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱，收集标题化合物(1)，为无色固体(0.16g，96％)。SIMS394(M+H)，256(100％)；元素分析计算值C23H20NO2SF·0.25H2OC69.41，H5.19，N3.52；实测值C69.42，H5.26，N3.45；[α]D25＝+44.8°(1.25mg/mlCH3OH)；1HNMR CDCl32.95(m，4H)，3.93(d，J＝2.4Hz，1H)，4.67(d，J＝2.4Hz，1H)，5.06(S，1H)，6.85(d，1H)6.92(dd，2H)，7.15-7.3(9H)方法B
步骤1将氯乙酰基氯(9.76ml)的CH2Cl2(110ml)溶液滴加到0℃的(S)-4-苯基氧杂氮杂环戊烷酮(10.0g)、TEA(35ml)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.5g)的CH2Cl2(150ml)溶液中，将反应混合物逐步加热至室温，然后加入硅胶(大约50g)并且真空浓缩。用快速硅胶色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷(1∶4)洗脱，得到无色固体(11.3g，77％)。步骤2将苯乙基硫醇加入到步骤1产物(6.0g)和TEA(5.1ml)的CH2Cl2(0.1L)溶液中，在室温下搅拌16小时，然后硅胶(大约50g)并且真空浓缩。用快速硅胶色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷(1∶4)洗脱，得到无色固体(7.81g，92％)，用EtOAc/己烷(1∶4)结晶。步骤3在0℃下将四异丙醇钛(7.5ml)加入到搅拌着的TiCl4(75ml1NTiCl4的CH2Cl2溶液)的CH2Cl2(200ml)溶液中，15分钟后，加入步骤2的产物(34.1g)，5分钟后，加入方法A步骤1的亚胺(66g)。将反应混合物冷却至-40℃，等待20分钟后，加入二异丙基乙胺(35ml)，在-40℃下15小时后，将反应混合物冷却至-70℃，加入异丙醇(250ml)，逐步加热至室温，并且在此温度下保持6小时，然后加入0.1NHCl(500ml)，用Et2O分配反应混合物，洗涤(H2O)，干燥(MgSO4)有机层，浓缩和通过用CH3OH结晶纯化残余物，得到无色固体(30.9g，46％)。步骤4将步骤3的产物(10g)的甲苯(0.5L)溶液加热至90℃，加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.4ml)。1小时后，将反应混合物冷却至45℃，加入四丁基氟化铵(TBAF)(0.47g)。在接着的18小时内加入BSA(总计3摩尔当量)并且继续在45℃下搅拌。总计24小时后，用CH3OH(150ml)稀释反应混合物，并且在室温下搅拌1小时，真空浓缩混合物，通过快速硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱得到反式异构体，继续用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱得到顺式异构体。步骤5按照方法A步骤3的方法，用HF水溶液分别处理步骤4的反式和顺式异构体的CH3CN溶液分别得到反式和顺式氮杂环丁烷酮类化合物1和1a。1aCIMS394(M+H)100％；元素分析计算值C23H20NO2SFC70.21，H 5.13，N 3.56，S 8.15；实测值C 70.33，H 5.43，N3.71，S 8.20。1 H NMR CDCl32.78(m，4H)，4.52(d，J＝5Hz，1H)，5.23(d，J＝5Hz，1H)，6.82-7.3(13H)。
使用实施例1方法B步骤3和4描述的方法，用4-甲氧基亚苄基甲氧基苯胺制备下式化合物
1b元素分析计算值C24H23NO2SC 74.01，H 5.95，N 3.6，S 8.22；实测值C 74.19，H 6.0，N 3.73，S 8.03；[θ]232nM＝+3.4×104，[θ]248nM＝-3.07×104；1H NMR CDCl32.95(m，4H)，3.82(s，3H)，3.95(d，J＝2.2Hz，1H)，4.72(d，J＝2.2Hz，1H)，6.9-7.3(14H)；SIMS 390(M+H)，252(100％)。
1c1H NMR CDCl32.78(m，4H)，3.8(s，3H)，4.53(d，J＝5.5Hz，1H)，5.27(d，J＝5.5Hz，1H)，6.9-7.3(14H)。
实施例2
将实施例1的化合物(2.3g)和(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧杂丙啶(1.48g)的四氢呋喃(THF)(40ml)溶液加热回流，14小时后，浓缩反应混合物，通过快速硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/异丙醇(100∶1)洗脱得到第一种非对映体2a(0.6g，25％)；元素分析计算值C23H20NO3SFC 67.47，H 4.92，N 3.42；实测值C67.12，H 5.02，N 3.43；[θ]219nM＝-5.49×104，[θ]254nM＝+5.2×104；[α]D25＝+214.4°(1.25mg/ml CH3OH)；1H NMR CDCl33.15(m，3H)，3.92(m，2H)，5.25(d，J＝2.5Hz，1H)，6.0(bs，1H)，6.8-6.9(4H)，7.15-7.35(8H)；CIMS 410(M+H)。接着洗脱得到非对映体2b，然后用异丙醇(IPA)结晶非对映体2 b得到无色固体(1.48g，62％)。元素分析计算值C23H20NO3SFC 67.47，H 4.92，N 3.42；实测值C 67.28，H 4.89，N 3.45；[θ]233nM＝+5.56×104，[θ]251nM＝-2.79×104；[α]D23＝-16°(1.25mg/ml CH3OH)；1H NMR CDCl33.1-3.4(m，4H)，4.2(d，J＝2Hz，1H)，5.39(d，J＝2Hz，1H)，6.7(d，2H)，6.95(m，2H)，7.15-7.35(8H)；CIMS 410(M+H)。
使用实施例2的方法，用实施例1的化合物1a，得到下式化合物
2c元素分析计算值C23H20NO3SFC 67.47，H 4.92，N 3.42，S7.83；实测值C 67.21，H 5.0，N 3.5，S 7.48。
2d元素分析计算值C23H20NO3SFC 67.47，H 4.92，N 3.42，S7.83；实测值C 67.5，H 5.11，N 3.6，S 7.71。
实施例3
用-78℃的间氯过苯甲酸(mCPBA)(0.16g)处理0℃下的实施例1的化合物1b(0.36g)的CH2Cl2(15ml)溶液。2小时后，加入稀NaHSO3并且将混合物加热至室温。用EtOAc分配，接着用10％NaHCO3和盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)并且真空浓缩。用硅胶HPLC纯化残余物，用EtOAc/己烷(1∶2)洗脱得到化合物3a(0.185g)和3b(0.10g)。3a元素分析计算值C24H23NO3SC 71.09，H 5.72，N 3.45；实测值C 70.87，H 5.55，N 3.52；[θ]220nM＝-5.36×104，[θ]257nM＝+5.46×104；1H NMR CDCl33.15(m，3H)，3.8(s，3H)，3.9(m，1H)，3.94(d，J＝2.5Hz，1H)，5.33(d，J＝2.5Hz，1H)，6.9-7.35(14H)。3b元素分析计算值C24H23NO3SC 71.09，H 5.72，N 3.45，S 7.83；实测值C 70.90，H 5.72，N 3.55；[θ]220nM＝-4.8×103，[θ]233nM＝+7.4×104；[θ]250nM＝-4.0×104，1H NMR CDCl33.18(m，4H)，3.8(s，3H)，4.12(d，J＝2Hz，1H)，5.5(d，J＝2Hz，1H)，6.9-7.35(14H)。
使用实施例3的方法，用化合物1C得到下列产物
3c元素分析计算值C24H23NO3S·0.2H2OC 70.46，H 5.77，N 3.42；实测值C 70.49，H 5.78，N 3.52；1H NMR CDCl32.85(m，1H)，2.95(m，1H)，3.12(m，1H)，3.62(m，1H)，3.8(s，3H)，4.4(d，J＝5.6Hz，1H)，5.35(d，J＝5.6Hz，1H)，6.9-7.35(14H)。
3d元素分析计算值C24H23NO3S·0.2H2OC 70.46，H 5.77，N 3.42；实测值C 70.32，H 5.78，N 3.46；1H NMR CDCl33.17(m，3H)，3.4(m，1H)，3.83(s，3H)，4.69(d，J＝5.2Hz，1H)，5.55(d，J＝5.2Hz，1H)，6.9-7.4(14H)；[α]D25＝-136°(CH3OH)实施例4
用TEA(0.025m1)和乙酐(0.017ml)处理化合物2b(60mg)的CH2CH2(5ml)溶液，2小时后，浓缩反应混合物，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱得到白色固体，元素分析计算值C25H22NO4SFC 66.5，H 4.91，N 3.1，S 7.1；实测值C66.28，H 5.10，N 3.29，S 6.99。
用上面制备化合物4的方法，使用化合物2c和2d，分别得到下列产物4a和4b。
4a元素分析计算值C25H22NO4SFC 66.5，H 4.91，N 3.1，S 7.1；实测值C 66.36，H 5.13，N 3.23，S 7.02；1H NMR CDCl32.32(s，3H)，2.92(m，2H)，3.14(m，1H)，3.7(m，1H)，4.42(d，J＝5.7Hz，1H)，5.38(d，J＝5.8Hz，1H)，7.0(m，2H)，7.12-7.35(9H)，7.44(d，2H)。
4b1H NMR CDCl32.32(s，3H)，3.15(m，3H)，3.38(m，1H)，4.72(d，J＝5.3Hz，1H)，5.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.0(m，2H)，7.15-7.35(9H)，7.40(d，2H)。
实施例5
步骤1在氮气氛下将TEA(14ml)加入到4-甲氧基苄基氯(13ml)和2-巯基乙酸乙酯(10ml)的CH2CH2(0.2L)溶液中。48小时后，用Et2O(0.5L)稀释反应混合物，接着用0.3NHCl(3X)和10％NaHCO3洗涤有机相，干燥和浓缩有机层得到油状物(22g)，将一部分油状物(5g)溶于THF(75ml)和水(75ml)中，加入LiOH(1g)，搅拌72小时后，用水(0.15L)稀释反应混合物，用己烷(0.2L)萃取。用1N HCl酸化水相，用EtOAc萃取，洗涤(H2O)和干燥(MgSO4)有机层并且浓缩得到黄色固体(4.25g，96％)。步骤2在0℃下用二甲基氨基磷酰二氯(0.56ml)处理步骤1的产物(1g)和实施例1方法A步骤1的亚胺(1.55g)的CH2CH2(40ml)溶液的混合物，加热至室温，搅拌16小时。用Et2O(100ml)稀释反应混合物，接着用1N HCl、10％NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩有机相，通过快速硅胶色谱纯化所得的残余物，用己烷∶EtOAc(20∶1)洗脱，得到油状物(0.75g，30％)。步骤3在0℃下将乙酸汞(121mg)加入到步骤2的产物(0.2g)的三氟乙酸(5ml)溶液中，15分钟后，将反应混合物在H2O和Et2O之间分配，洗涤、干燥和浓缩有机层和快速硅胶色谱纯化残余物，用己烷∶EtOAc(10∶1)洗脱，得到油状物(0.15g)。步骤4在室温氮气氛下将2-溴-4’-氟苯乙酮(86mg)加入到步骤3的产物(0.15g)和TEA(0.06ml)在CH2Cl2(5ml)中的混合物中，5小时后，用Et2O稀释反应混合物，接着用1N HCl、10％NaHCO3和盐水洗涤，干燥和浓缩有机层，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，得到油状物。使用手性AS柱通过HPLC拆分，用己烷∶IPA(85∶15)洗脱得到对映体5(1)([θ]228nM＝-3.77×103，[θ]244nM＝+3.34×103)和接着得到对映体5(2)([θ]228nM＝+3.65×103，[θ]244nM＝-3.24×103)。步骤5按照实施例1方法A步骤3的方法，用HF处理对映体5(2)得到化合物5。元素分析计算值C23H17NO3SF2C 64.93，H 4.03，N3.29，S 7.52；实测值C 64.87，H 4.39，N 3.31，S 7.25。
实施例6
6a(非对映体a)6b(非对映体b)步骤1将NaBH4(28mg)加入到实施例5的步骤4的对映体5(2)(0.4g)的CH3OH(20ml)溶液中， 2小时后，将反应混合物在Et2O和H2O之间分配，干燥和浓缩有机层，通过快速色谱纯化残余物，用EtOAc∶己烷(1∶6)洗脱，得到非对映体6(1)和6(2)。步骤2按照实施例1方法A步骤3的方法，用HF单个处理非对映体6(1)和6(2)得到6a和6b。6a1H NMR CDCl32.85(dd，J＝6，12Hz，1H)，3.04(dd，J＝3，12Hz，1H)，4.06(d，J＝2.4Hz，1H)，4.7(d，J＝2.4Hz，1H)，4.9(d，J＝3，9Hz，1H)，6.85-7.35(12H)。6b1H NMR CDCl33.01(m，2H)，3.97(d，J＝2.2Hz，1H)，4.7(d，J＝2.2Hz，1H)，4.92(d，J＝4，8Hz，1H)，6.85-7.36(12H)。实施例7
7a非对映体a7b非对映体b7c非对映体c7d非对映体d步骤1按实施例3描述的方法，用mCPBA处理实施例6步骤1的非对映体6(1)，通过硅胶HPLC纯化产物，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脱得到非对映体7(1)和7(2)。步骤2按照实施例1方法A步骤3的方法，用HF单个处理非对映体7(1)和7(2)得到7a和7b。1H NMR有10％CD3OD的CDCl37a3.35(d，1H)，3.7 5(dd，1H)，4.22(s，1H)，5.20(m，2H)，6.80(d，2H)，6.9(m，2H)，7.04(m，2H)，7.24(m，4H)，7.38(m，2H)。7b3.02(dd，1H)，3.26(m，1H)，4.21(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(dd，1H)，5.41(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(d，2H)，6.9(m，2H)，6.98(m，2H)，7.18(m，4H)，7.28(m，2H)。熔点7a207-211℃；7b110℃(分解)。
使用步骤1和2的方法，处理实施例6步骤1的非对映体6(2)，得到7c和7d。1H NMR有10％CD3OD的CDCl37c 3.12(dd，1H)，3.30(m，1H)，4.45(d，J＝2.2Hz，1H)，5.04(dd，1H)，5.39(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(d，2H)，6.88(m，2H)，6.94(m，2H)，7.20(m，6H)。7d3.10(dd，1H)，3.72(m，1H)，4.07(d，J＝2.5Hz，1H)，5.09(dd，J＝2.3，11.0Hz，1H)，5.17(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(d，2H)，6.85(m，2H)，6.98(m，2H)，7.18(m，4H)，7.30(m，2H)。熔点7c98℃(分解)；7d106.5℃(分解)。
实施例8
用mCPBA处理实施例1方法A步骤2的外消旋产物(0.185g)的CH2Cl2(20ml)溶液，3小时后，加入NaHSO3和NaHCO3，搅拌10分钟，然后用EtOAc萃取，通过快速硅胶色谱纯化有机馏份，用己烷∶EtOAc(4∶1)洗脱得到化合物8，为白色固体(0.15g，76％)。元素分析计算值C24H23NO4SC 68.39，H 5.5，N 3.32；实测值C 68.12，H 5.49，N 3.37。EIMS421(M+)。1H NMR3.2(m，2H)，3.55(m，20H)，3.80(s，3H)，4.23(d，J＝2.4Hz，1H)，5.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.9(d，2H)，7.1(m，1H)，7.28(11H)。
实施例9
9a非对映体a9b非对映体b步骤1按照实施例3的方法，处理实施例5步骤4的产物对映体5(2)，通过快速色谱纯化产物，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗脱得到非对映体9(1)和非对映体9(2)。步骤2按照实施例1方法A步骤3的方法，用HF单个处理非对映体9(1)和9(2)得到9a和9b。9a1H NMR CDCl34.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.93(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，5.32(d，J＝2.4Hz，1H)，5.55(bs，1H)，6.85-6.95(m，4H)，7.18-7.30(m，6H)，8.05-8.09(m，2H)；m.p.112.5-117℃。9b 1H NMR有5％CD3OD的CDCl34.39(d，J＝2.1Hz，1H)，4.46(d，J＝15Hz，1H)，4.62(d，J＝15Hz，1H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，6.75(d，2H)，6.9(dd，2H)，7.08-7.20(m，6H)，7.90(m，2H)；m.p.188-195℃。
实施例10
步骤1使用实施例1方法B步骤1-4的方法，用步骤2中的对甲氧基苄基硫醇代替苯乙基硫醇。步骤2用乙酸汞处理步骤1的反式异构体，得到实施例5步骤3的产物，为旋光纯形式。步骤3按照实施例5步骤4和5的方法，使步骤2的产物与1’ -溴-2-乙酰基噻吩反应得到固体标题化合物，m.p148-150℃。
实施例11
进行实施例10步骤3的方法，使用1’-溴-3-乙酰基噻吩，得到固体标题化合物，m.p.176-178℃。元素分析计算值C21H16NO3S2FC 61.01，H 3.90，N 3.39，S 15.48；实测值C 61.33，H 4.12，N 3.51，S 15.37。
实施例12
进行实施例10步骤3的方法，使用1’-溴-3-乙酰基吡啶，得到固体标题化合物，m.p.74-90℃。FAB MS(M+H)。
实施例13
进行例10步骤3的方法，使用1’-溴-4-乙酰基吡啶，得到标题化合物，m.p.65-69℃，元素分析计算值C22H17N2O3SFC 64.69，H 4.20，N 6.86，S 7.85；实测值C 65.00，H 4.43，N 6.77，S 7.65。
实施例14
进行例10步骤3的方法，使用1’-溴-2-乙酰基吡啶，得到标题化合物，m.p.59-64℃。
实施例15
用NaBH4的CH3OH溶液处理实施例11的化合物，得到固体的非对映体混合物，m.p.65-70℃，元素分析计算值C21H18NO3S2FC 60.71，H 4.37，N 3.37，S 15.4；实测值C 60.67，H 4.48，N 3.40，S 15.87。
实施例16
在0℃用NaBH4的CH3OH溶液处理实施例12的化合物，30分钟后，倒入CH2Cl2-水中，分离出CH2Cl2层，通过快速硅胶色谱纯化产物，用CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脱得到固体标题化合物，m.p.85-90℃。
实施例17
使用实施例16的方法，处理实施例13的化合物，得到标题化合物，m.p.95-98℃，元素分析计算值C22H19N2O3SFC64.38，H 4.67，N 6.82，S 7.81；实测值C 64.09，H 4.95，N 6.67，S 8.06。
实施例18
步骤1按照实施例10步骤2的方法，处理实施例10步骤1制备的顺式异构体，得到固体。步骤2按照实施例5步骤4和5的方法，使步骤1的产物反应，得到固体标题化合物，m.p.180-185℃。元素分析计算值C23H17NO2SF2C 64.93，H 4.03，N 3.29，S 7.54；实测值C 65.13，H 4.16，N 3.43，S 7.70。
实施例19
按照实施例16的方法，用NaBH4处理实施例18步骤1的产物，按照实施例1方法A步骤3的方法，用HF处理所得的产物，得到标题化合物， m.p.95-105℃。
下列制剂例举了本发明的一些剂型。在各实例中，“活性化合物”表示式I化合物。
实施例A片剂编号 成分 mg/片剂 mg/片剂1 活性成分100 5002 乳糖USP 122 1133 米淀粉，食品级， 30 40为10％在纯水中的浆料4 玉米淀粉，食品级，45 405 硬脂酸镁 37总计 300 700制备方法在合适的混合器中将原料1和2混合10-15分钟，将混合物与原料3造粒，如果必要的话，用粗筛(例如1/4”，0.63cm)研磨湿颗粒，干燥湿颗粒，如果必要的话，将干燥的颗粒过筛，并且与原料4混合，混合10-15分钟，加入原料5，混合1-3分钟，在合适的成片机上将混合物压制成合适大小和重量。
实施例B胶囊剂编号 成分 mg/片剂mg/片剂1 活性成分 100 5002 乳糖USP106 1233 米淀粉，食品级，40704 硬脂酸镁NF 4 7总计 250 700制备方法在合适的混合器中将原料1、2和3混合10-15分钟，加入原料4，混合1-3分钟，在合适的胶囊剂机器上将混合物装入合适的两节硬明胶胶囊中。
包含胆固醇生物合成抑制剂的代表性制剂在本领域中是公知的，预期两种活性成分可作为单一组合物给药，运用本领域技术人员的知识，可以很容易改变上述取代的氮杂环丁烷酮化合物的剂型。
使用上述试验方法，对于代表性的式I化合物来说，可得到下列体内数据。数据用与对照组比较的百分数的变化表示，负数表示正降低脂质作用。
对于外消旋的式I化合物或活性非对映体或对映体式I化合物来说，以0.1-25mg/kg的剂量施用化合物表现出胆固醇酯-21至-97％的减少，血清胆固醇-57至0％的减少。在剂量范围为0.1至3mg/kg时化合物优选表现出胆固醇酯-21至-97％的减少，在剂量范围为0.1至1mg/kg时化合物更优选表现出胆固醇酯-21至-97％的减少。
权利要求
1.下式表示的化合物或其可药用盐
其中Ar1为芳基，R10-取代的芳基或杂芳基；Ar2为芳基或R4-取代的芳基；Ar3为芳基或R5-取代的芳基；X和Y独立地选自-CH2-，-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R为-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1为氢、低级烷基或芳基；或R和R1一起为＝O；q为0或1；r为0，1或2；m和n独立地为0，1，2，3，4或5；其条件是m，n和q之和为1，2，3，4或5；R4为1-5个取代基，它独立地选自低级烷基，-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5为1-5个取代基，它独立地选自-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-CF3，-CN，-NO2，卤素，-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；R9为低级烷基，芳基或芳基取代的低级烷基；和R10为1-5个取代基，它独立地选自低级烷基，-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-CF3，-CN，-NO2和卤素。
2.权利要求1的化合物，其中Ar1为苯基，R10-取代的苯基或噻吩基，Ar2为R6-取代的苯基，Ar3为苯基，或R5-取代的苯基。
3.权利要求1或2的化合物，其中q为O，X和Y各自为-CH2-，m和n之和为2，3或4。
4.权利要求1或2的化合物，其中q为1，X和Y各自为-CH2-，m和n之和为1，2或3，R1为氢，R为-OR6，其中R6为氢，或其中R和R1一起形成＝O基团。
5.权利要求1的化合物，它选自反式-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-3-[(2-苯基乙基)硫基]-2-氮杂环丁烷酮；反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯基乙基)硫基]-2-氮杂环丁烷酮；顺式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯基乙基)硫基]-2-氮杂环丁烷酮；反式-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-3-[(2-苯基乙基)亚磺酰基]-2-氮杂环丁烷酮；顺式-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-3-[(2-苯基乙基)亚磺酰基]-2-氮杂环丁烷酮；反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯基乙基)亚磺酰基]-2-氮杂环丁烷酮；顺式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯基乙基)亚磺酰基]-2-氮杂环丁烷酮；反式-4-[1-(4-氟苯基)-4-氧代-3-[(2-苯基乙基)亚磺酰基]-2-氮杂环丁烷基]-苯基乙酸酯；顺式-4-[1-(4-氟苯基)-4-氧代-3-[(2-苯基乙基)亚磺酰基]-2-氮杂环丁烷基]-苯基乙酸酯；(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯乙基)磺酰基]-2-氮杂环丁烷酮；反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3R，4R)1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]亚磺酰基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；1-(4-氟苯基)-3(R)-[[2-(4-氟苯基)-2(R)-羟基乙基]亚磺酰基]-4(R)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；1-(4-氟苯基)-3(R)-[[2-(4-氟苯基)-2(S)-羟基乙基]亚磺酰基]-4(R)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(2-噻吩基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(3-噻吩基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(3-吡啶基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-吡啶基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(2-吡啶基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-羟基-2-(3-噻吩基)乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-羟基-2-(4-吡啶基)乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3S，4R)顺式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮；(3S，4R)顺式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮。
6.一种治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药物组合物，包括单独或与胆固醇生物合成抑制剂组合的权利要求1，2，3，4或5任何一项所定义的化合物以及可药用载体。
7.制备权利要求6所述的药物组合物的方法，包括将权利要求1，2，3，4或5任一项所定义的化合物单独或与胆固醇生物合成抑制剂一起与可药用载体混合。
8.权利要求1，2，3，4或5任一项的化合物在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药物方面的应用，所述药物包括单独或与胆固醇生物合成抑制剂组合的权利要求1，2，3，4或5任一项的化合物以及可药用载体。
9.一种药盒，其在独立容器中含有以单一药包形式存在的药物组合物，它们可组合用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平，所述药盒包括在一个容器中在可药用载体中含有有效量的胆固醇生物合成抑制剂，和在另一容器中在可药用载体中含有有效量的权利要求1，2，3，4或5的任一项的化合物。
10.降低需要如此治疗的哺乳动物的血清胆固醇水平的方法，包括单独或与胆固醇生物合成抑制剂组合施用有效量的权利要求1，2，3，4或5的任一项的化合物，其中权利要求1，2，3，4或5的化合物与胆固醇生物合成抑制剂同时或依次给药。
11.制备权利要求1的化合物的方法，包括A)
使式II的羧酸与式III的胺在碱和脱水剂存在下反应，接着与酸反应，得到式Ia化合物，式II中Ar1，X，Y，m，n，q和R1如权利要求1定义，R11为被保护的羟基，式III中Ar2和Ar3如权利要求1定义，式Ia中各可变基团定义如上，并且，当R11不是烷氧基或苄氧基时，将R11转化为羟基；或B)
用式X化合物烷基化式V的巯基取代的氮杂环丁烷酮，得到在上述方法A中定义的式Ia化合物，式X中Ar1，X，Y，m，n，q和R1如权利要求1定义，R11为被保护的羟基，L为离去基团，式V中Ar2和Ar3如权利要求1定义，Q为硫保护基，并且当R11不是烷氧基或苄氧基时，将R11转化为羟基；或C)
用甲硅烷基化试剂和氟化物催化剂环化手性的式IX化合物得到顺式和反式异构体Id和Ie的混合物，式IX中Ar1，Ar2，Ar3，X，Y，m，n，q和R1如权利要求1定义，R11为被保护的羟基，Ph为苯基，式Id和Ie中各可变基团如上述方法A中式Ia的定义，并且当R11不是烷氧基或苄氧基时，将R11转化为羟基，以及任选分离所述异构体；或D)将式Ia、Id或Ie化合物氧化为相应的亚磺酰基和磺酰基化合物；或E)将式Ia、Id或Ie化合物中的R11烷氧基或苄氧基转化为相应的羟基；或F)将其中R为羟基的式I化合物转化为式I化合物，其中R为-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR6或-O(CO)NR6R7，或其中R和R1一起为＝O。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)的硫取代的氮杂环丁烷酮降胆固醇剂或其可药用盐,以及含有它们的药物组合物,单独或与胆固醇生物合成抑制剂一起施用所述化合物以降低血清胆固醇的方法,其中Ar
文档编号C07D409/12GK1174548SQ95197276
公开日1998年2月25日 申请日期1995年11月15日 优先权日1994年11月18日
发明者B·麦基特克, S·杜加, D·A·伯纳特 申请人:先灵公司