作为多巴胺d的制作方法

专利名称：作为多巴胺d的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的四氢异喹啉衍生物、其制备方法，含有该衍生物的药用组合物以及它们作为多巴胺D3受体调节剂，特别是作为抗精神病药物在医疗中的用途。
美国专利No.5,294,621描述了下式的四氢吡啶衍生物
其中
为任选取代的噻吩基环或任选取代的苯环；R1、R2和R3各自特别为氢；X特别为(CH2)mNR7CO；m为2-4；Ar1为任选取代的杂环或任选取代的苯环。据称该类化合物可用作抗心律失常药。
现在我们发现了一类四氢异喹啉衍生物，它们对多巴胺受体，特别是D3受体具有亲和力，因此它们对某些疾病的治疗具有潜在效能，在所述疾病中对D3受体的调节作用是有利的，如作为抗精神病药。
首先，本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其盐
式(Ⅰ)其中R1代表选自下列的取代基氢或卤原子；羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基亚磺酰氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基亚磺酰氨基C1-4烷基、C1-4烷基酰氨基C1-4烷基、芳基亚磺酰氨基、芳基甲酰胺基、芳基亚磺酰氨基C1-4烷基、芳基甲酰胺基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基、或芳基C1-4链烷酰基基团；R3OCO(CH2)P、R3CON(R4)(CH2)P、R3R4NOC(CH2)P或R3R4NSO2(CH2)P，其中R3和R4各自独立代表氢原子或C1-4烷基或者R3R4形成C3-6氮杂环烷烃或C3-6(2-氧)氮杂环烷烃环的一部分，p代表0或1-4的整数；或基团Ar2-Z，其中Ar2代表任选取代的苯基环或任选取代的5或6元芳杂环，且Z代表一个键、O、S或CH2；R2代表氢原子或C1-4烷基；q为1或2；Ar和Ar1各自独立代表任选取代的苯基环或任选取代的5或6元芳杂环；及Y代表一个键、-NHCO-、-CONH-、-CH2-或-(CH2)mY1(CH2)n-，其中Y1代表O、S、SO2或CO,m和n各自代表0或1以使m+n的总和为0或1。
在上述的式(Ⅰ)化合物中，烷基或部分可为直链或支链。可使用的烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及其任何支链异构体如异丙基、叔丁基、仲戊基等等。
当R1代表芳基C1-4烷氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳磺酰C1-4烷基、芳基亚磺酰氨基、芳基甲酰胺基、芳基亚磺酰氨基C1-4烷基、芳基甲酰胺C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4链烷酰基时，芳基部分可选自任选取代的苯环或任选取代的5或6元杂环。在基团R1中，芳基部分可任选由一或多个选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4链烷酰基、或R5R6NCO的取代基取代，其中R5和R6各自独立代表氢原子或C1-4烷基。
式(Ⅰ)化合物中的卤原子可为氟、氯、溴或碘。
当q为2时，取代基R1可以相同或不同。优选q代表1。
如基团Ar、Ar1或Ar2中任一个定义的任选取代的5或6元杂环芳环可含有1-4个选自O、N或S的杂原子。当所述环含有2-4个杂原子时，其中一个优选选自O、N和S，而其余的杂原子优选N。5及6元杂环基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基及吡唑基。
Ar、Ar1或Ar2环可各自独立任选由一个或多个选自下列的取代基取代氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氨基磺酰基或C1-4二烷氨基磺酰基。
另外，Ar1可任选由一个或多个选自下列的取代基团取代任选由C1-2烷基取代的如上定义的5或6元杂环；基团-CONR7R8R7R8NSO2-、或R7CON(R8)-其中R7和R8各自独立代表氢原子或C1-4烷基，或R7R8一起形成一个C3-6亚烷基链。彼此位于邻位的取代基可相连形成5或6元环。
可以理解用于医药中的式(Ⅰ)的盐应该是生理上可接受的。适当的生理上可接受的盐对于那些本领域的技术熟练人员是显而易见的，包括如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的酸加成盐；以及与有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。其它非生理上可接受的盐如草酸盐如可用于式(Ⅰ)化合物的分离中，它们也包括在本发明的范围之内。本发明的范围内还包括式(Ⅰ)化合物的溶剂化物及水合物。
本发明的特别化合物包括下列化合物及其盐7-甲氧基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-羟基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉；N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲基磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-甲基磺酰氧基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲基磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-甲磺酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-(2-噻吩基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(4-(3,5-二甲基)异噁唑基)磺酰氧基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-乙酰基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-甲氧基-2-(4-(4-(6-甲基)-3-吡啶基)苯甲酰氨基)丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-噻吩基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲基磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-氨基羰基)苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-甲磺酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(1-甲基-4-吡唑基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(2-嘧啶基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-(1-(2-氧代)吡咯烷基)苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-氨基磺酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(5-(1-氧代)(2,3-二氢化茚基))苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(3-(6-(1-吡咯基)吡啶基)甲酰胺基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑基)苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-甲氨基羰基)苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-甲氨基羰基)苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-吡啶基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(2-噻吩基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(2-(5-(2-吡啶基)噻吩基甲酰胺基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-(3-吡啶基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-(2-氰基苯基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-(3-氰基苯基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-(3-噻吩基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-甲氧基羰基甲基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-乙氧羰基甲基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(2-氰基苯氧基)-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-溴-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-氰基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
本发明还提供了制备式(Ⅰ)化合物以及此后任选形成式(Ⅰ)的盐的方法，其方法包括(a)使式(Ⅱ)化合物
式(Ⅱ)其中R1和q同前定义；与式(Ⅲ)化合物反应
式(Ⅲ)其中R1、Y、Ar和Ar1同前定义；(b)使式(Ⅳ)化合物
式(Ⅳ)其中R1、R2同前定义；与式(Ⅴ)化合物反应Ar1-Y-ArCOX式(Ⅴ)其中Y、Ar和Ar1同前定义而X为卤原子或为活化酯的残基；
(c)为制备其中R1为Ar2-Z，且Z为键的式(Ⅰ)化合物，可使式(Ⅵ)化合物
式(Ⅵ)其中一个R1a代表基团W，其中W为卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者W为选自下列的M硼衍生物如硼酸官能团B(OH)2或金属官能团如三烷基甲锡烷基如SnBu3，卤化锌或卤化镁，且当q为2时，另一个R1a为R1；与化合物Ar2-W1反应，其中当W为基团M时，W1为卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者当W为卤原子或三氟甲磺酰氧基时，W1为基团M；(d)为制备其中R1为Ar2-Z,Z为O或S的式(Ⅰ)化合物，可使式(Ⅶ)化合物
式(Ⅶ)其中一个R1b代表ZH且当q为2时，另一个R1b代表R1；与用于引入基团Ar2的试剂反应；(e)为制备其中Y为键的式(Ⅰ)化合物，可使式(Ⅷ)化合物
式(Ⅷ)其中R1、R2、Ar和W定义同前，与化合物Ar1-W1反应，其中当W为M时，W1为卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者当W为卤原子或三氟甲磺酰氧基时，W1为基团M。
(f)式(Ⅰ)的一个化合物互变成另一个不同的式(Ⅰ)化合物，如(ⅰ)其中R2代表氢的化合物(Ⅰ)的烷基化，(ⅱ)一个R1从烷氧基(如乙氧基)到羟基的转化，或(ⅲ)R1从羟基到磺酰氧基的转化，如烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(ⅳ)其中Y代表S的化合物到其中Y为SO2的化合物的转化或(ⅴ)Y从CO到CH2的转化。
方法(a)需要还原剂的存在。可使用的适当还原剂包括酸性条件下的硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或催化氢化。反应一般在溶剂如乙醇中进行。
方法(b)可用本领域熟知的酰氨键形成的方法来实现。
方法(c)中式(Ⅵ)化合物与Ar2W1的反应，或方法(e)中式(Ⅷ)化合物与Ar1-W1的反应可在过渡金属如钯催化剂像双-三苯膦钯二氯化物或四-三苯膦钯(O)存在下实现。当M代表硼酸官能团如B(OH)2时，所述反应可在碱性条件下进行，如在适当溶剂如二噁烷中用碳酸钠水溶液。当M为三烷基甲锡烷基时，反应可在惰性溶剂如二甲苯或二噁烷中任选在LiCl存在下进行。当M为卤化锌或卤化镁时，所述反应可在非质子传递溶剂如四氢呋喃中进行。取代基W优选为卤原子如溴，或磺酰氧基基团如三氟甲磺酰氧基；而W1优选为M，如三烷基甲锡烷基或B(OH)2。
在方法(d)中，用于引入基团Ar2的试剂优选为式Ar2-Hal的化合物，其中Hal为卤原子。该反应可在碱如碳酸钾存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
方法(e)中的互变反应可用本领域熟知的方法来进行。
式(Ⅱ)化合物可通过本领域熟知的方法制备。
式(Ⅲ)化合物是已知的或可通过标准方法来制备。
式(Ⅳ)化合物可用标准方法通过化合物(Ⅱ)的烷基化来制备。因此，如可使式(Ⅱ)化合物与N-(4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺)反应，再脱去邻苯二甲酰亚胺基团得到式(Ⅳ)化合物，其中R2为氢。其中R2为烷基的化合物可用类似于上述方法(a)的条件、通过随后与适当的醛的反应而制备。
式(Ⅵ)、(Ⅶ)或(Ⅷ)化合物可用类似于上述的(a)或(b)的方法来制备。化合物Ar1W1、Ar2W1及Ar2Hal商业上可得到或可通过标准方法来制备。
已发现式(Ⅰ)化合物对多巴胺受体，特别是D3受体显示出亲合力，因此预期其可用于治疗需要调节这些受体的疾病状态，如精神病症状。还发现式(Ⅰ)化合物对多巴胺D3的亲合力大于对D2受体的亲合力。一般认为当前所用的抗精神病药物(精神抑制药)的治疗作用是通过阻断D2受体而实现的；但是还认为该机理对与许精神抑制药有关的不合需要的锥体束外的副作用(eps)负有责任。不希望被理论所束缚，已认为阻断最近定性的多巴胺D3受体可产生有利的抗精神病活性而无显著的eps(见如Sokoloff等，Nature,1990；347:146-151；和Schwartz等，Clinical Neuropharmacology,Vol16,No.4,295-314,1993)。因此本发明优选的化合物是那些对多巴胺D3亲合力高于对多巴胺D2受体亲合力的化合物(这种亲合力可用标准的方法如用克隆的多巴胺受体来测定)。该类化合物可被有利地用作D3受体的选择性调节剂。
我们发现某些式(Ⅰ)化合物为多巴胺D3受体的拮抗剂，其它的可为激动剂或部分激动剂。本发明化合物的官能的活性(即无论它们是拮抗剂、激动剂还是部分激动剂)可用以下所述的实验方法容易地测定，不需要过分试验。D3拮抗剂作为抗精神病药具有潜在用途，如在治疗精神分裂症、分裂情感的紊乱症(schizo-affective disorders)、精神抑郁症及躁狂症等。可由多巴胺D3受体激动剂治疗的症状包括运动障碍紊乱症如帕金森氏病、精神抑制药诱发的帕金森氏病及迟缓性运动障碍症；抑郁症；焦虑症、记忆障碍、性功能失调及药物(如可卡因)依赖症。
因此本发明的另一方面提供了治疗需要调节多巴胺D3受体的疾病的方法，如精神病像精神分裂症，该方法包括给予需要的患者有效剂量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐。
本发明还提供了应用式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐来制备用于治疗需要调节多巴胺D3受体的疾病的药物的方法，所述疾病如精神病像精神分裂症。
本发明优选使用D3拮抗剂治疗精神病如精神分裂症。
本发明优选使用D3激动剂治疗运动障碍紊乱症如帕金森氏病。
为了用于医疗，本发明的化合物通常以标准的药用组合物给药。因此本发明的另一方面提供药用组合物，它包括新的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐及生理上可接受的载体。
式(Ⅰ)化合物可通过任何常用的方法给药，如口服、非胃肠道给药、口腔内给药、舌下给药、鼻腔给药、直肠或透皮给药，相应采用的药用组合物亦如此。
可将口服给药时为活性的式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐制成液体或固体剂型，如糖浆剂、悬浮剂或乳化剂、片剂、胶囊及锭剂。
液体制剂一般由该化合物或其生理上可接受的盐在适当液体载体如水溶性溶剂如水、乙醇或甘油，或者非水溶性溶剂如聚乙二醇或油中的混悬液或溶液所组成。该制剂还可含有悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
片剂形式的组合物可用任何适当的常规用于制备固体制剂的药物载体来制备。这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖及纤维素。
胶囊形式的组合物可用常规的包囊方法来制备。例如用标准载体制备含有活性组分的药丸，然后装填于硬明胶胶囊中；或者将分散液或悬浮液用任何适当的药物载体如水溶性树胶、纤维素、硅酸盐或油制备成，然后将分散液或悬浮液装于软明胶胶囊中。
局部非胃肠道的组合物由溶在无菌水溶性载体或非胃肠道可接受的油，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的该化合物或其生理上可接受的盐的溶液或混悬液而组成。或者，可冷冻干燥该溶液，然后在给药之前再用适当的溶剂复制。
用于鼻腔给药的组合物可方便地制成气雾剂、滴剂、凝胶剂及粉末剂。气雾剂一般包括溶于生理上可接受的水溶性或非水溶性溶剂中的活性物质的溶液或均匀的混悬液，且通常在密封的容器中以无菌的形式单剂量或多剂量呈现，该容器可采用药筒的形式或可用气雾化装置再充满。或者该密封容器可以是单元分散装置如单剂量鼻腔吸入器或装有计量阀门的气雾器，当容器内的内容物耗尽时可弃置该容器。在该剂型包含气雾分散剂时，它含有一种抛射剂，该抛射剂可以是压缩气体，如压缩空气或者是有机抛射剂如氟氯烃。气雾剂的剂型也可采用泵式喷雾器形式。
适于口腔内或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂及软锭，其中将活性组分与载体如糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶、或明胶及甘油一起配制。
用于直肠给药的组合物一般为栓剂形式，它含有常用的栓剂基质如可可脂。
适于透皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂及贴剂。
优选的组合物为单位剂型如片剂、胶囊及安瓿。
供口服的每剂量单位优选含有1-250mg(供非胃肠道给药的优选含有0.1-25mg)的式(Ⅰ)化合物或按其游离碱计算的其生理上可接受的盐。
本发明的生理上可接受的化合物一般以每日的剂量方式(给成人)给药，如口服每天在1-500mg之间，优选10-400mg之间，如10-250mg之间，或者静脉、皮下或肌内给药的剂量在0.1-100mg之间，优选0.1-50mg之间，如1-25mg的式(Ⅰ)化合物或按游离碱计算的其生理上可接受的盐，每天给予化合物1-4次。适于将化合物给药连续治疗一段时期，如一周或一周以上。生物实验方法该类化合物选择性地与人D3多巴胺受体结合的能力可通过测定它们与克隆的受体结合来说明。按如下所述测定置换与表达在CHO细胞上人D3多巴胺受体结合的[125I]碘代舒必利(iodosulpride)的待测化合物的抑制常数(Ki)。所述的细胞系不含细菌、真菌及支原体菌污染物，每种储备液都在液氮中冷冻保存。培养物单层生长或在标准细胞培养介质中在悬浮液中生长。通过刮(从单层中)或离心(从悬浮培养物中)回收细胞，通过悬浮于磷酸盐缓冲盐水中洗涤二次或三次，然后离心收集。将细胞沉积物在-40℃下冷冻储存。通过均化作用再经高速离心制备粗品细胞膜，通过放射性配位体的结合而获得克隆受体的鉴定。制备CHO细胞膜将细胞沉积物在室温下慢慢融化，再将其悬浮于20份体积的冰冷的50mM Tris盐(pH7.4,37℃)、20mM EDTA、0.2M蔗糖中。将悬浮液用Ultra-Turrax全速均化15秒。将该均化物在Sorvall RC5C离心机上4℃下以18000转/分离心20分钟。将膜沉积物再在冰冷的50mMTris盐(pH7.4,37℃)中再悬浮，用Ultra-Turrax均化，再在SorvallRC5C上、4℃下、以18000转/分再离心1 5分钟。将该膜用冰冷的50mM Tris盐(pH7.4,37℃)再洗涤以上。将最后的沉积物再悬浮于于50mM Tris盐(pH7.4,37℃)中，用牛血清清蛋白作标准物，测定蛋白质含量(Bradford,M.M.(1976)Anal.Biochem.72,248-254)。在克隆的多巴胺受体上的结合试验将粗品细胞膜与0.1nM[125I]碘代舒必利(～2000Ci/mmol；Amersham,U.K)，及溶于含有50mM Tris盐(pH7.4,37℃)、120mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1％(w/v)牛血清清蛋白的缓冲液中的待测化合物一起在总体积1ml、37℃下、孵育30分钟。孵育后，用Brandel细胞收获器过滤样品，用冰冷的50mM Tris盐(pH7.4,37℃)、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mMMgCl2冲洗3次。用Cobra伽玛计数器(Canberra Packard)测定滤膜上的放射活性。非特异性结合定义为在100μM碘代舒必利存在下孵育后的放射性配位体的结合。对于竞争曲线，使用14个浓度(稀释液半-对数)的竞争cold drug。可能时用非线性最小平方拟合的能拟合一、二或三点模型的方法，同时分析竞争曲线。
根据本方法，所测的实例化合物在人的多巴胺D3受体上具有的pKi值的范围为7.0-9.0。在克隆的多巴胺受体上的功能活性化合物在人的D2和D3受体上的功能活性(即激动作用或拮抗作用)可用细胞传感显微生理测定仪(Cytosensor Microphysiometer)(McConnell HM等Science 1992257 1906-1912)来测定。在显微生理测定试验中，将细胞(hD2-CHO或hD3-CHO)以每杯300000细胞的植入含有胎牛血清(FCS)的培养基中的12mm穿孔插入器(Transwell inserts)(Costar)中。将细胞在37℃下、5％CO2中孵育6小时，再换成无FCS的培养基中。再16-18小时后，将小杯装入细胞传感显微生理测定仪(Molecular Devices)的传感室中，以流速为100μl/min的速度、用流动的培养基(含有2mM含氨酸和44mM NaCl的无碳酸氢盐的Dulbecco改良的Eagles介质)灌注该室。每次泵循环持续90秒。在第一个60秒时抽吸，用细胞软件程序(Cytosoft programme)测定68-88秒间的酸化率。将待测化合物在流动的培养基中稀释。在测定激动剂活性的试验中，将细胞暴露(hD24.5分钟、hD37.5分钟)于以在半小时的间隔中增加的假定的激动剂的浓度中。使用该假定激动剂的七个浓度。测定对每个假定激动剂浓度的最高酸化率，再用Robofit拟合浓度-响应曲线[Tilford,N.S.,Bowen,W.P.&Baxter,G.S.Br.J.Pharmacol.(1995)出版]。在测定拮抗剂活性的试验中，以30分钟的间隔将细胞用5个脉冲的次极大喹吡罗(quinpirole)浓度(对hD2细胞用100nM，对hD3细胞用30nM)来处理，然后暴露于最低浓度的假定拮抗剂中。在下一个30分钟间隔结束时，将细胞再用喹吡罗脉冲(在拮抗剂的连续存在下)，然后暴露于下一个最高浓度的拮抗剂中。在每个试验中共使用5个拮抗剂的浓度。测定对每个激动剂浓度的最大酸化率，再用Robofit拟合浓度-抑制曲线。
根据本方法，作为拮抗剂的测试实例化合物(8b)和8(t)在人的多巴胺D3受体上具有pKb值的范围为8.3-9。药用制剂下列代表本发明的典型的药用制剂，其可用标准方法来制备。静脉输注剂式(Ⅰ)化合物1-40mg缓冲液 至pH约为7溶剂/配位剂 至100ml快速注射剂(Bolus Inection)式(Ⅰ)化合物1-40mg缓冲液 至pH约为7助溶剂 至5ml缓冲液适当的缓冲液包括柠檬酸盐、磷酸盐、氢氧化钠/盐酸。溶剂一般为水，但还可包括环糊精(1-100mg)和助溶剂例如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。片剂化合物 1-40mg稀释剂/填充剂*50-250mg粘合剂 5-25mg崩解剂*5-50mg润滑剂 1-5mg环糊精 1-100mg*也可包括环糊精稀释剂如微晶纤维素、乳糖、淀粉粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素崩解剂如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮(crospovidone)润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酰基富马酸钠口服悬浮液化合物1-40mg悬浮剂0.1-10mg稀释剂20-60mg防腐剂0.01-1.0mg缓冲液至pH约5-8助溶剂0-40mg矫味剂0.01-1.0mg着色剂0.001-0.1mg悬浮剂如西黄蓍胶、微晶纤维素稀释剂如山梨醇溶液，典型地为水防腐剂如苯甲酸钠缓冲剂如柠檬酸盐助溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、环糊精本发明通过下列非限制的实施例进一步说明描述1N-(4-羟丁基)-4-苯基苯甲酰胺在0℃下搅拌的4-氨基-1-丁醇(7.34g,82mmol)和三乙胺(12.3ml；8.82g,87mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，用1.2小时滴加4-苯基苯甲酰氯(18.36g,85mmol)的二氯甲烷(800ml)溶液。在0℃下，将生成液搅拌2小时，再在室温下搅拌18小时。过滤产生的白色固体(15.94g)，将滤液用5％氢氧化钠水溶液(1L)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，真空蒸发得白色固体(4.96g)，与上面得到的固休合并得到标题化合物(20.9g,93％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.4-1.7(4H,m),3.26(2H,q,J=7Hz),3.42(2H,q,J=7Hz),4.43(1H,t,J=6Hz),7.35-7.55(3H,m),7.75(4H,m),7.94(2H,d,J=9Hz),8.52(1H,t,J=7Hz)描述24-(4-苯基苯甲酰氨基)丁醛于室温下，在机械搅拌的N-(4-羟丁基)-4-苯基苯甲酰胺(11.2g,44.2mmol)和三乙胺(148ml；107.5g,1.06mmol)的二甲基亚砜(250ml)溶液中，用1小时滴加用冷水浴外部冷却的吡啶-三氧化硫配合物(43.7g,0.273mol)的二甲基亚砜(200ml)溶液。在室温下，将混合液搅拌3小时，然后在冰冷却下慢慢加入2M盐酸(550ml)。将得到的溶液用水(1L)稀释、再用乙酸乙酯提取(3×500ml)。将合并的提取液用2M盐酸(3×500ml)和水(3×500ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空蒸发得半固体(12g)。经硅胶层析，用10-100％乙酸乙酯-己烷洗脱得标题化合物，为白色固体(4.72g,42％)。1H NMR(CDCl3)δ:2.00(2H,m),2.65(2H,m),3.52(2H,q,J=8Hz),6.54(1H,brm),7.35-7.53(3H,m),7.54-7.71(4H,m),7.85(2H,m),9.83(1H,s)描述34-苯二甲酰亚氨基丁醛缩二乙醇于0℃下，将4-氨基丁醛缩二乙醇(48.5g,0.3mol)的四氢呋喃(60ml)溶液滴加到搅拌的N-(乙氧基羰基)苯邻二甲酰亚胺(65.93g,0.3mol)的四氢呋喃(250ml)浆液中。在0℃下搅拌0.16小时，再在室温下搅拌18小时后，真空除去溶剂，将残留物在1mmHg下蒸馏除去氨基甲酸乙酯副产物。让残留的棕色油状物冷却得到标题化合物(91g,93％)。质谱(API+):218(醛的MH+)。1H NMR(CDCl3)δ:1.20(6H,t,J=7Hz),1.70(4H,m),3.35-3.85(6H,m),4.55(1H,t,J=5Hz),7.70(2H,m),7.85(2H,m).描述44-苯二甲酰亚氨基丁醛于回流下，将4-苯二甲酰亚氨基丁醛缩二乙醇(125g,0.43mol)的1∶1四氢呋喃和2N盐酸混合液(800ml)的溶液加热0.75小时。将混合液冷却，浓缩至400ml，提取到二氯甲烷(3×200ml)中。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，真空蒸发得标题化合物，为棕色油状物，放置固化(95g,100％)。质谱(API+):218(MH+),C12H11NO3要求217。1H NMR(CDCl3)δ:2.00(2H,m),2.55(2H,t,J=5Hz),3.75(2H,t,J=5Hz),7.70(2H,m),7.85(2H,m),9.30(1H,s).描述57-甲氧基-2-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉用类似于实施例1的方法，由4-苯二甲酰亚胺基丁醛(15.96g,0.074mol)和7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(10g,0.061mol)来制备(13.5g,60％)。质谱(API+):365(MH+),C22H24N2O3要求364。1H NMR(CDCl3)δ:1.70(4H,m),2.50(2H,m),2.70(2H,m),2.80(2H,m),3.55(2H,s),3.55-3.80(5H,m),6.55(1H,d,J=2Hz),6.70(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.70(2H,m),7.85(2H,m).描述62-(4-氨基丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉将7-甲氧基-2-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(17.4g,0.0478mol)和肼单水合物(4.6ml,0.095mol)的乙醇(300ml)溶液在室温下搅拌18小时，在回流下搅拌1小时。冷却反应混合液，过滤，将滤液真空蒸发。将残留物溶解于2.5N盐酸中，通过凯氏漏斗(Kieselguhr)过滤，滤液用0.880氨碱化。将产物提取至二氯甲烷中(4×200ml)，将合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得标题化合物，为棕色油状物(7g,63％)。质谱(API+):235(MH+),C14H22N2O要求234。1H NMR(CDCl3)δ:1.30-1.90(4H,m),2.50(2H,m),2.60-2.90(8H,m),3.60(2H,s),3.75(3H,s),6.55(1H,d,J=2Hz),6.70(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.00(1H,d,J=8Hz).描述77-羟基-2-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉用类似于实施例2的方法，由7-甲氧基-2-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.45g,3.98mm0l)来制备(1.31g,94％)。质谱(API+):351(MH+),C21H22N2O3要求350。1H NMR(CDCl3)δ:1.70(4H,m),2.25-2.85(1H,brs),2.50(2H,,J=7Hz),2.70(2H,d,J=4Hz),2.85(2H,d,J=4Hz),3.50(2H,s),3.75(2H,t,J=7Hz),6.45(1H,d,J=2Hz),6.60(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.90(1H,d,J=8Hz),7.70(2H,m),7.85(2H,m).描述82-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉在搅拌下，将三氟甲磺酸酐(0.53ml,3.14mmol)滴加到冰冷的7-羟基-2-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1g,2.86mmol)的无水吡啶(10ml)溶液中。于室温下搅拌18小时后，将该反应混合物加入到10％硫酸铜(Ⅱ)水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(200ml)提取。分离有机层，用10％硫酸铜(Ⅱ)水溶液(2×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。经硅胶层析，用10-100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱得标题化合物，为绿色油状物(0.45g,33％)。质谱(API+):483(MH+),C22H21F3N2O5S要求482。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.55(2H,t,J=7Hz),2.75(2H,t,J=6Hz),2.90(2H,t,J=6Hz),3.60(2H,s),3.75(2H,t,J=7Hz),6.90(1H,d,J=2Hz),7.05(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.15(1H,d,J=9Hz),7.70(2H,m),7.85(2H,m).描述92-(4-氨基丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉用类似于描述6中的方法，由2-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.44g,0.91mmol)来制备(0.26g,81％)。质谱(API+):353(MH+),C14H19F3N2O3S要求352。1H NMR(CDCl3)δ:1.50(6H,m),2.50(2H,t,J=7Hz),2.75(4H,m),2.90(2H,t,J=6Hz),3.60(2H,s),6.90(1H,d,J=2Hz),7.0(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.15(1H,d,J=9Hz).描述104-溴苄胺肟在通氩气下，向搅拌的冰冷甲醇(115ml)溶液中分部分加入叔丁醇钾(10.12g,0.09mol)。搅拌5分钟后，一次性加入盐酸羟胺(6.71g,0.097mol)。室温下搅拌1小时，然后加入4-溴苄腈(10.88g,0.06mol)的甲醇(150ml)溶液。然后于回流下，将混合液加热4小时，冷却，过滤。真空蒸发滤液得标题化合物，为无色固体(14.12g，定量)。质谱(API+)实测值215和217(MH+)。C7H7BrN2O要求214和216。描述113-(4-溴苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑于回流下，将4-溴苄胺肟(13.05g,0.061mol)在乙酐(60ml)中加热3小时。将混合液冷却，倒入冰-水(200ml)中，用二氯甲烷(2×200ml)提取。将有机层用水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。将残留物在乙醚(200ml)和水(200ml)之间分配。将醚层干燥(Na2SO4)，真空蒸发得黄色固体(13.89g)，在硅胶上层析，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得标题化合物，为无色固体(8.94g,0.037ml,61％)。质谱(API+)实测值239和241(MH+)。C9H7BrN2O要求238和240。描述124-(4-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)苯基)苯甲酸于回流、氩气下，将3-(4-溴苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(4.35g,0.018mol)、4-羧基苯硼酸(3g,0.018mol)、四三苯膦钯(O)(270mg,0.23mmol)、碳酸钠(6.8g,0.064mol)的1∶1 1,2-二甲氧基乙烷和水(260ml)的混合液加热16小时。冷却该混合液，用乙醚(150ml)处理，分离水相，用5N HCl酸化至pH5。将沉淀的固体过滤、干燥得标题化合物，为米色固体(1.17g,4.18mmol,23％)。质谱(API-)实测值279(M-H)-。C16H12N2O3要求280。
下列化合物用类似于描述12的方法制备(a)4-(4-(1-(2-氧代)吡咯烷基)苯基)苯甲酸质谱(API-)实测值280(M-H)-。C17H15NO3要求281。(b)4-(3-乙酰基苯基)苯甲酸1H NMR(DMSO)δ:2.70(3H,s),3.00-4.50(1H,brs),7.70(1H,t,J=8Hz),7.90(2H,d,J=8Hz),8.05(2H,dd,J=8Hz,2Hz),8.10(2H,d,J=8Hz),8.25(tH,s).(c)4-(4-(1-甲基)吡唑基)苯甲酸质谱(API+)实测值203(MH+),C11H10N2O2要求202。(d)4-(5-(1-氧代)(2,3-二氢化茚基))苯甲酸质谱(API+)实测值251(M-H)-。C16H12O3要求252。(e)4-(3-(6-甲基)吡啶基)苯甲酸质谱(API+)实测值214(MH+),C13H11NO2要求213。(f)4-(2-嘧啶基)苯甲酸1H NMR(DMSO)δ:7.52(1H,t,J=5Hz),8.08(2H,d,J=11Hz),8.50(2H,d,J=11Hz),8.97(2H,d,J=5Hz).(g)4-(4-氨基磺酰基)苯基苯甲酸1H NMR(DMSO)δ:7.48(2H,s),7.88(2H,d,J=10Hz),7.95(4H,s),8.08(2H,d,J=10Hz),13.15(1H,brs).(h)4-(3-甲基磺酰基)苯基苯甲酸1H NMR(CDCl3)δ:3.30(3H,s),7.80(1H,t,J=7Hz),7.95(3H,m),8.10(3H,m),8.25(1H,s),13.10(1H,brs).(i)4-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑基)苯基)苯甲酸质谱(API-)实测值279(M-H)-。C16H12N2O3要求280。1H NMR(DMSO)δ:2.62(3H,s),7.93(3H,m),8.06(5H,m)(j)4-(3-氨基羰基)苯基苯甲酸质谱(API-)实测值240(M-H)-。C14H11NO3要求241。(k)4-(3-噻吩基)苯甲酸1H NMR(DMSO)δ:7.60-7 70(2H,m),7.85(2H,d,J=10Hz),7.98(2H,d,J=10Hz),8.03-8.10(1H,m),13.00(1H,brs).(1)4-(4-吡啶基)苯甲酸质谱(API-)实测值198(M-H)-。C12H9NO2要求199。描述131-(4-溴苯基)-2-吡咯烷二酮(pyrrolidinone)在4-溴苯胺(10g,58mmol)的无水THF(150ml)溶液中，于通氩气下、在5℃加入三乙胺(6g,59mmol)和4-氯丁酰氯(8.2g,58mmol)。在5℃下，将混合液搅拌40分钟，一次性加入叔丁醇钾(16g,142mmol)。10分钟后将混合液加热至25℃，搅拌4小时，然后放置过夜。加入水(10ml)，将混合液搅拌30分钟。用乙酸乙酯(200ml)和3％Na2CO3(水溶液)(120ml)稀释混合液。将水层再用乙酸乙酯(100ml)提取，将合并的提取液用Na2SO4干燥。真空蒸除溶剂得棕色固体(12g)。经硅胶(～200g)层析，用30-60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得标题化合物，为黄色结晶固体(10.24g,74％)。质谱(API+)实测值240和242(MH+)。C10H10BrNO要求239和241。描述142-(4-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑于回流下，将搅拌的4-溴苯甲酰肼(4.0g,18.6mmol)的原乙酸三乙酯(15ml)悬浮液加热24小时。冷却该反应混合液，过滤沉淀，用60-80℃的石油醚(20ml)洗涤，干燥得标题化合物，为黄色固体(3.86g,87％)。质谱(API+)实测值239和241(MH+)。C9H7BrN2O要求238和240。1H NMR(COCl3)δ:2.62(3H,s),7.64(2H,m),7.90(2H,m)。描述15(4-三氟乙酰氨基)丁醛在0℃下，向4-氨基丁醛缩二乙醇(16.10g,0.10mmol)和三乙胺(18.06ml,0.12mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入三氟乙酸酐(16.9ml,0.11mol)的二氯甲烷(60ml)溶液。将该反应混合液温热至室温，搅拌3小时，然后在5％NaHCO3水溶液(400ml)和二氯甲烷(400m1)之间分配。将水层再用二氯甲烷(3×100ml)提取，将合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得浅黄色油状物，将其加入到搅拌的THF(300ml)和水(500ml)的混合液中。加入5N硫酸(2.27ml)，将该反应混合液在室温下搅拌18小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)，将产物提取至二氯甲烷(4×100ml)中。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得标题化合物，为黄色油状物(15.42g,65％)。1H NMR(CDCl3)δ:1.95(2H,m),2.62(2H,t,J=8Hz),3.38(2H,m),7.54-7.80(1H,brs),9.77(1H,s).描述16(4-三氟甲氧基)苯乙胺盐酸盐在20℃、通氩气下，向搅拌的氯化锆(Ⅳ)(58.8g,250mmol)的无水四氢呋喃(750ml)溶液中分部分加入硼氢化钠(37.6g,1.0mol)。将混合液搅拌1小时，然后加入4-三氟甲氧基苯乙腈(20.0g,100mmol)。继续搅拌25小时，然后滴加水(310ml)，保持内温低于10℃。将该混合液在稀氨水溶液(200ml)和乙酸乙酯(3×300ml)之间分配。干燥有机提取液(Na2SO4)，真空蒸发得油状物，用醚化HCl处理得标题化合物(13.53g,57％)。质谱(API+)实测值206(MH+)。C9H10F3NO要求205。
下列化合物按描述16类似的方法来制备。(a)(4-三氟甲基)苯乙胺盐酸盐质谱(API+)实测值190(MH+)。C9H10F3N要求189。描述17N-(2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基)三氟乙酰胺在0℃、通氩气下，向搅拌的4-(三氟甲氧基)苯乙胺盐酸盐(13.53g,56mmol)和2,6-二甲基吡啶(13.1ml；12.05g,113mmol)的二氯甲烷(200ml)混合液中滴加三氟乙酸酐(8.1ml,12,04g,57.4mmol)。将混合液在20℃下搅拌18小时，然后将其在水(200ml)和二氯甲烷(2×200ml)之间分配。有机相用1M盐酸(150ml)、饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空蒸发得标题化合物(13.94g,81％)，为固体。质谱(API-)实测值300(M-H-)。C11H9F6NO2要求301。
下列化合物用与描述17类似的方法来制备。(a)N-(2-(4-三氟甲基苯基)乙基)三氟乙酰胺质谱(API-)实测值284(M-H-)。C11H9F6NO要求285。描述187-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉用G.E.Stokker(Tetrahedron Letters 3754531996)描述的类似方法处理N-(2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基)三氟乙酰胺(13.94g,46.3mmol)。在回流下，将得到的产物(13.8g)用溶于含水(40ml)的甲醇(400ml)中的无水碳酸钾(32.0g,0.232mol)处理2小时。将混合液冷却，真空蒸发，然后在水(400ml)和二氯甲烷(2×200ml)之间分配。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，真空蒸发得标题化合物(9.05g,95％)为油状物。质谱(API+)实测值218(MH+)。C10H10F3NO要求217。
下列化合物按描述18类似的方法来制备。(a)7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值202(MH+)。C10H10F3N要求201。描述192-(4-三氟乙酰胺基)丁基-7-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉将7-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(8.54g,39.4mmol)、(4-三氟乙酰胺基)丁醛(7.20g,39.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(12.53g,59.1mmol)的二氯乙烷(400ml)混合液在20℃下搅拌18小时。将产生混合液在饱和NaHCO3水溶液(700ml)和二氯甲烷(2×200ml)之间分配。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，真空蒸发得油状物(13.4g)。经硅胶层析，用10-70％乙酸乙酯-己烷洗脱得标题化合物(8.69g,57％)，为油状物。质谱(API-)实测值383(M-H-)。C16H18F6N2O2要求384。
下列化合物按描述19类似的方法来制备。(a)2-(4-三氟乙酰胺基)丁基-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值369(MH+)。C16H18F6N2O要求368。描述202-(4-氨基丁基)-7-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉于回流下，将2-(4-三氟乙酰胺基)丁基-7-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(8.68g,22.6mmol)、无水碳酸钾(16.0g,116mmol)、水(25ml)和甲醇(250ml)混合液加热1小时，冷却，然后真空蒸发。将残留物在水(100ml)和二氯甲烷(3×100ml)之间分配，将合并的提取液干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发得标题化合物(5.75g,88％)，为油状物。质谱(API+)实测值289(MH+)。C14H19F3N2O要求288。
下列化合物用与描述20类似的方法来制备。(a)2-(4-氨基丁基)-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值273(MH+)。C14H19F3N2要求272。实施例17-甲氧基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(4.66g,22mmol)加入到搅拌的4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁醛(3.92g,15mmol)和7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉[DanielJ.Sall等，J.Med.Chem.,1987,30,2208](2.40g,14.7mmol)的1,2-二氯乙烷(200ml)混合液中。搅拌16小时后，加入二氯甲烷(100ml)，然后将混合液用饱和K2CO3水溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，真空蒸发得粘性油状物，经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱得标题化合物，为浅粉色固体(5.04g,83％)。质谱(API+):415(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ:1.77(4H,m),2.56(2H,m),2.72(2H,m),2.81(2H,m),3.54(4H,m),3.68(3H,s)6.51(1H,d,J=3Hz),6.72(1H,dd,J=3和8Hz),7.02(1H,d,J=8Hz),7.26-7.74(9H,bm),7.76(1H,bt,J=5Hz).实施例27-羟基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉在搅拌下，将三氯化硼的二氯甲烷溶液(72ml,1M溶液，72mmol)滴加到冰冷却的7-甲氧基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.00g,12.1mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。于室温搅拌16小时后，将反应混合液倒入碎冰(200g)和0.880氨水溶液(400ml)的混合液中。将产生的混合液用二氯甲烷(3×200ml)提取。用盐水(200ml)洗涤合并的提取液，然后干燥(Na2SO4)，真空蒸发得标题化合物，为浅黄色固体(3.60g,75％)。质谱(API+):401(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ:1.52(4H,m),2.40-2.90(6H,bm),3.45(4H,m),6.47(1H,d,J=3Hz),6.64(1H,dd,J=3和8Hz),6.86(1H,d,J=8Hz),7.28-7.85(10H,bm).
下列化合物按实施例2类似的方法来制备。(a)2-(4-(4-(4-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+):426(MH+)。C27H27N3O2要求425。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,brm),2.55(2H,brm),2.75(4H,m),3.45(2H,s),3.55(2H,m),6.35(1H,d,J=2Hz),6.65(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.90(1H,d,J=8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),7.70(7H,m),7.85(1H,t,J=5Hz).(b)2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+):443(MH+)。C28H30N2O3要求442。1H NMR(CDCl3)δ:1.70(4H,brm),2.50(2H,brm),2.55(3H,s),2.75(4H,brm),3.40(2H,s),3.50(2H,m),6.35(1H,d,J=2Hz),6.65(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.85(1H,d,J=8Hz),7.40(2H,d,J=8Hz),7.70(6H,m),8.00(2H,d,J=8Hz).实施例3N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲基磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，盐酸盐在搅拌下，将三氟甲磺酸酐(0.24ml,1.4mmol)滴加到冰冷的7-羟基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.50g,1.3mmol)的无水吡啶(8.0ml)溶液中。于室温下搅拌16小时后，将反应混合液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用饱和的硫酸铜(Ⅱ)水溶液(6×50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，真空蒸除溶剂得桔黄色油状物，经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱得黄色固体(0.19g,27％)。用醚化-HCl处理得标题化合物，为黄色粉末。质谱(API+):533(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,bm),2.57(2H,m),2.75(2H,m),2.88(2H,m),3.52(2H,m),3.64(2H,s),6.95-7.15(4H,m),7.30-7.80(9H,m).(游离碱)实施例47-甲磺酰氧基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，盐酸盐在搅拌下，将甲磺酰氯(0.26ml,3.3mmol)滴加到冰冷却的7-羟基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.50g,1.3mmol)和三乙胺(0.23ml,1.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。于室温下搅拌16小时后，将反应混合液用饱和K2CO3水溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，真空蒸除溶剂得黄色固体，经硅胶层析，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱得浅黄色固体(0.24g,39％)。用醚化-HCl处理得标题化合物，为浅黄色粉末。质谱(API+):479(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.58(2H,m),2.75(2H,m),2.88(2H,m),3.05(3H,s),3.52(2H,m)3.62(2H,s),6.95(1H,d,J=2Hz),7.08(3H,m),7.30-7.54(7H,bm),7.75(2H,d,J=10Hz)(游离碱)。实施例52-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.41g,2.14mmol)加入到2-(4-氨基丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.5g,2.14mmol)、4-(3-氰基苯基)苯甲酸(0.368g,2.14mmol)和1-羟基苯并三唑(0.1g,0.7mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中。将产生的混合液振摇18小时，然后加入饱和碳酸钾水溶液(5ml)，继续振摇1小时。有机层经硅胶层析，用10-100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱得标题化合物，为黄色胶状物(0.57g,61％)。
质谱(API+):440(MH+)。C28H29N3O2要求439。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,brm),2.75(2H,t,J=7Hz),2.85(2H,t,J=7Hz),3.50(2H,m),3.60(2H,s),3.75(3H,s),6.50(1H,d,J=2Hz),6.60(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.25(2H,d,J=9Hz),7.55(1H,t,J=7Hz),7.65(3H,m),7.75(2H,m),8.10(1H,brm).
下列化合物用与实施例5类似的方法来制备。(a)2-(4-(4-(4-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+):440(MH+)。C28H29N3O2要求439。1H NMR(CDCl3)δ:1.80(4H,m),2.60(2H,m),2.75(2H,t,J=7Hz),2.85(2H,t,J=7Hz),3.50(2H,m),3.55(2H,s),3.70(3H,s),6.5(1H,d,J=2Hz),6.70(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.05(1H,d,J=8Hz),7.30(2H,d,J=8Hz),7.65(6H,m),8.05(1H,brm).(b)2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+):457(MH+)。C29H32N2O3要求456。1H NMR(CDCl3)δ:1.80(4H,m),2.60(2H,m),2,65(3H,s),2.75(2H,t,J=7Hz),2.85(2H,t,J=7Hz),3.50(2H,m),3.60(2H,s),3.70(3H,s),6.50(1H,d,J=2Hz),6.70(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),7.60(2H,d,J=8Hz),7.65(2H,d,J=8Hz),7.95(1H,brm),8.05(2H,d,J=8Hz).(c)7-甲氧基-2-(4-(4-(6-甲基)-3-吡啶基)苯甲酰氨基)丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值430(MH+)。C27H31N3O2要求429。1H NMR(CDCl3)δ:1.80(4H,m),2.55(2H,m),2.60(3H,s),2.75(2H,t,J=6Hz),2.85(2H,t,J=6Hz),3.50(2H,m),3.60(2H,s),3.70(3H,s),6.50(1H,d,J=2Hz),6.70(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,m),7.30(2H,d,J=8Hz),7.70(2H,d,J=8Hz),7.75(1H,m),7.85(1H,m),8.70(1H,m).实施例62-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉将2-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.49g,1.14mmol)的二氯甲烷(3ml)液用乙醚(3ml)中的1N氯化氢处理，真空蒸发该混合液得盐酸盐。冰冷却该盐酸盐(0.54g,1.14mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，同时滴加三溴化硼的二氯甲烷(10ml,1M,10mmol)溶液。室温下搅拌18小时后，将混合液加入到冰和0.880氨(100ml)液中，将混合液搅拌1小时，然后提取到二氯甲烷(2×100ml)中。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得米色固体(0.43g,89％)。质谱(API+):426(MH+)。C27H27N3O2要求425。1H NMR(CDCl3)δ1.75(4H,brm),2.55(2H,brm),2.80(4H,m),3.40(2H,s),3.50(2H,m),6.35(1H,d,J=2Hz),6.65(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.85(1H,dJ=8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),7.55(2H,t,J=8Hz),7.65(2H,d,J=8Hz),7.80(4H,m).实施例72-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉在搅拌下，将三氟甲磺酸酐(0.21ml,1.25mmol)滴加到冰冷的2-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.41g,0.96mmol)的无水吡啶(5ml)溶液中。于室温下搅拌18小时后，将混合液倒入10％硫酸铜(Ⅱ)水溶液(100ml)中。将混合液用乙酸乙酯(2×50ml)提取，合并的提取液用10％硫酸铜(Ⅱ)水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。残留物经硅胶层析，以10-100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱得到标题化合物(0.263g,49％)。质谱(API+):558(MH+)。C28H26F3N3O4S要求557。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,brs),2.60(2H,m),2.75(2H,t,J=7Hz),2.90(2H,t,J=7Hz),3.50(2H,m),3.65(1H,s),6.90(1H,d,J=2Hz),7.00(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.15(3H,m),7.45(2H,d,J=8Hz),7.55(1H,t,J=8Hz),7.65(1H,m),7.75(3H,m),7.85(1H,m).
下列化合物按实施例7类似的方法来制备。(a)2-(4-(4-(4-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+):558(MH+)。C28H26F3N3O4S要求557。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,m),2.75(2H,t,J=7Hz),2.90(2H,t,J=7Hz),3.55(2H,m),3.65(2H,s),6.90(1H,d,J=2Hz),7.05(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.15(2H,m),7.50(2H,d,J=8Hz),7.65(2H,m),7.75(4H,m).(b)2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+):575(MH+)。C29H29F3N2O5S要求574。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.65(5H,m),2.80(2H,t,J=7Hz),2.90(2H,t,J=7H7)3.55(2H,m),3.70(2H,s),6.90(1H,d,J=2Hz),7.05(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.10(1H,m),7.18(1H,d,J=8Hz),7.552H,d,J=8Hz),7.65(2H,d,J=8Hz),7.75(2H,d,J=8Hz),8.05(2H,d,J=8Hz).实施例82-(4-(4-(4-甲磺酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉用与实施例5类似的方法，由2-(4-氨基丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.15g,0.42mmol)和4-(4-甲磺酰基苯基)苯甲酸(0.117g,0.42mmol)来制备(0.15g,74％)。质谱(API+):611(MH+)。C28H29F3N2O6S2要求610。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,m),2.75(2H,t,J=7Hz),2.90(2H,t,J=7Hz),3.10(3H,s),3.50(2H,m),3.65(2H,s),6.90(1H,d,J=2Hz),7.00(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.15(1H,d,J=8Hz),7.20(1H,m),7.50(2H,d,J=8Hz),7.75(4H,m),8.05(2H,d,J=8Hz).
下列化合物按实施例8类似的方法来制备。(a)2-(4-(4-(3-噻吩基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值MH+539。C25H25N2O4S2要求538。1H NMR(CDCl3)δ:1.72(4H,m),2.60(2H,m),2.70(2H,m),2.85,(2H,m),3.50(2H,m),3.63(2H,s),6.90-7.10(3H,m),7.12(1H,d,J=8Hz),7.30-7.65(5H,m),7.69(2H,d,J=7Hz).(b)2-(4-(4-(3-氨基羰基)苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值MH+576。C28H28F3N3O5S要求575。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,m),2.72(2H,m),2.85(2H,m),3.52(2H,m),3.62(2H,m),5.80(1H,m),6.3(1H,m),6.90(1H,d,J=2Hz),7.00-7.20(3H,m),7.40-7.65(3H,m),7.70-7.90(4H,m),8.05(1H,s)(c)2-(4-(4-(3-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值575(MH+)。C29H29F3N2O5S要求574。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,m),2.65(3H,s),2.75(2H,t,J=6Hz),2.90(2H,t,J=9Hz),3.55(2H,m),3.65(2H,s),6.90(1H,d,J=2Hz),6.95-7.10(2H,m),7.15(1H,d,J=8Hz),7.55(3H,m),7.75(3H,m),7.95(1H,dd,J=8Hz,2Hz),8.15(1H,m).
(d)2-(4-(4-(3-甲磺酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值611(MH+)。C28H29F3N2O6S2要求610。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,m),2.75(2H,t,J=6Hz),2.90(2H,t,J=6Hz),3.10(3H,s),3.55(2H,m),3.65(2H,s),6.90(1H,d,J=2Hz),7.05(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.15(1H,d,J=8Hz),7.20(1H,m),7.50(2H,d,J=8Hz),7.70(1H,m),7.75(2H,d,J=8Hz),7.85(1H,m),7.95(1H,m),8.10(1H,m).
(e)2-(4-(4-(1-甲基-4-吡唑基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值537(MH+)。C25H27F3N4O4S要求536。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,m),2.75(2H,t,J=6Hz),2.90(2H,t,J=6Hz),3.50(2H,m),3.65(2H,s),3.95(3H,s),6.90(1H,d,J=2Hz),7.05(2H,m),7.15(1H,d,J=8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),7.62(1H,s),7.65(2H,d,J=8Hz),7.75(1H,s).
(f)2-(4-(4-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值539(MH+)。C24H25F3N4O5S要求538。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.65(2H,m),2.70(3H,s),2.75(2H,t,J=6Hz),2.90(2H,t,J=6Hz),3.50(2H,m),3.60(2H,s),6.85(1H,d,J=2Hz),7.00(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.15(1H,d.J=8Hz),7.25(1H,m),7.70(2H,d,J=8Hz),7.95(2H,d,J=8Hz).
(g)2-(4-(4-(2-嘧啶基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值535(MH+)。C25H25F3N4O4S要求534。1H NMR(CDCl3)δ:1.80(4H,m),2.60(2H,m),2.75(2H,t,J=6Hz),2.90(2H,m,J=6Hz),3.55(2H,m),3.60(2H,s),6.95(1H,d,J=2Hz),7.00(1H,dd,J=8Hz),7.15(1H,m),7.17(1H,m),7.25(1H,m),7.75(2H,d,J=8Hz),8.35(2H,d,J=8Hz),8.85(2H,d,J=5Hz).(h)2-(4-(4-(4-(1-(2-氧代)吡咯烷基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值616(MH+)。C31H32F3N3O5S要求615。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.20(2H,m),2.60(4H,m),2.75(2H,t,J=6Hz),2.85(2H,t,J=6Hz),3.50(2H,m),3.65(2H,s),3.90(2H,t,J=7Hz),6.90(1H,d,J=2Hz),7.05(2H,m),7.15(1H,d,J=8Hz),7.50(2H,d,J=8Hz),7.60(2H,d,J=8Hz),7.75(4H,m).(ⅰ)2-(4-(4-(4-氨基磺酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值612(MH+)。C27H28F3N3O6S2要求611。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,m),2.80(2H,m),2.95(2H,m),3.50(2H,m),3.65(2H,s),4.10(2H,brs),6.95(1H,brs),7.05(1H,d,J=8Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,s),7.60(2H,d,J=8Hz),7.70(2H,d,J=8Hz),7.85(2H,d,J=8Hz),8.00(2H,d,J=8Hz).(ⅰ)2-(4-(4-(5-(1-氧代)(2,3-二氢化茚基))苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值587(MH+)。C30H29F3N2O5S要求586。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,m),2.75(4H,m),2.85(2H,t,J=7Hz),3.20(2H,t,J=6Hz),3.55(2H,m),3.65(2H,s),6.90(1H,d,J=2Hz),7.00(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.15(2H,m),7.50(2H,d,J=8Hz),7.55(1H,m),7.65(1H,s),7.75(2H,d,J=8Hz),7.80(1H,d,J=8Hz).(k)2-(4-(3-(6-(1-吡咯基)吡啶基)甲酰胺基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值MH+523。C24H25F3N4O4S要求522。1H NMR(CDCl3)δ:1.74(5H,m),2.58(2H,m),2.74(2H,m),2.85(2H,m),3.51(2H,m),3.64(2H,s),6.37(2H,m),6.96(2H,m),7.12(2H,m),7.50(2H,m),8.01(1H,dd,J=8Hz,2Hz),8.65(1H,d,J=2Hz).(1)2-(4-(4-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值615(MH+)。C30H29F3N4O5S要求614。1H NMR(CDCl3)δ:1.76(4H,m),2.63(2H,m),2.68(3H,s),2.78(2H,m),2.90(2H,m),3.53(2H,m),3.67(2H,s),6.98(3H,m),7.15(1H,d,J=7Hz),7.55(2H,d,J=7Hz),7.68(2H,d,J=7Hz),7.77(2H,d,J=7Hz),8.15(2H,d,J=7Hz).(m)2-(4-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑基)苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值615(MH+)。C30H29F3N4O5S要求614。1H NMR(CDCl3)δ:1.70-1.89(4H,m),2.61(2H,t,J=5Hz),2.65(3H,s),2.75(2H,t,J=5Hz),2.90(2H,t,J=5Hz),3.52(2H,m),3.61(2H,s),6.91(1H,d,J=4Hz),7.02(1H,dd,J=4and10Hz),7.15(2H,m),7.52(2H,d,J=7Hz),7.70(2H,d,J=7Hz),7.79(2H,d,J=7Hz),8.10(2H,d,J=7Hz).(n)2-(4-(4-(3-甲氨基羰基)苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值590(MH+)。C29H30F3N3O5S要求589。1H NMR(CDCl3)δ:1.71-1.82(4H,m),2.59(2H,t,J=5Hz),2.75(2H,t,J=5Hz),2.89(2H,t,J=5Hz),3.06(3H,d,J=6Hz),3.51(2H,q,J=5Hz),3.62(2H,s),6.75(1H,m),6.91(1H,d,J=3Hz),7.00-7.10(2H,m),7.12(1H,d,J=5Hz),7.49-7.56(3H,m),7.67-7.79(4H,m),7.98-8.00(1H,m).(o)2-(4-(4-(4-甲氨基羰基)苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值590(MH+)。C29H30F3N3O5S要求589。1H NMR(CDCl3):1.59-1.89(4H,m),2.60(2H,t,J=4Hz),2.75,(2H,t,J=4Hz),2.88(2H,t,J=4Hz),3.05(3H,d,J=5Hz),3.45-3.60(2H,m),3.65(2H,brs),5.05-5.25(1H,brs),6.19-6.30(1H,m),6.90-7.15(3H,m),7.50(2H,d,J=7Hz),7.61(2H,d,J=7Hz),7.75(2H,d,J=7Hz),7.85(2H,d,J=7Hz).(p)2-(4-(4-(4-吡啶基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值534(MH+)。C26H26F3N3O4S要求533。1H NMR(CDCl3)δ:1.80(4H,m),2.60(2H,m),2.76(2H,t,J=7Hz),2.88(2H,t,J=7Hz),3.54(2H,m),3.65(2H,s),6.92(1H,d,J=3Hz),7.02(1H,dd,J=3,8Hz),7.15(2H,m),7.38-7.58(4H,m),7.78(2H,d,J=10Hz),8.68(2H,d,J=7Hz).(q)2-(4-(4-(2-噻吩基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值539(MH+)。C25H25F3N2O4S2要求538。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.58(2H,m),2.72(2H,t,J=7Hz),2.85(2H,t,J=7Hz),3.50(2H,m),3.60(2H,s),6.94(1H,d,J=3Hz),6.96-7.05(4H,m),7.34(2H,m),7.48(2H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=8Hz).(r)2-(4-(2-(5-(2-吡啶基)噻吩基甲酰胺基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值540(MH+)。C24H24F3N3O4S2要求539。1H NMR(CDCl3)δ:1.70(4H,m),2.58(2H,m),2.75(2H,t,J=7Hz),2.80(2H,t,J=7Hz),3.47(2H,m),3.65(2H,s),6.84(1H,t),6.94(1H,d,J=3Hz),7.02(1H,dd,J=3,10Hz),7.08-7.25(2H,m),7.47(2H,m),7.58-7.78(2H,m),8.60(1H,d,J=7Hz).(s)2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值511(MH+)。C29H29F3N2O3要求510。1H NMR(CDCl3)δ:1.78(4H,m),2.60(2H,m),2.65(3H,s),2.75(2H,m),2.87(2H,m),3.53(2H,m),3.62(2H,s),6.87(1H,brs),6.99(1H,m),7.09(1H,d,J=8Hz),7.32(1H,m),7.46(2H,d,J=8Hz),7.65(2H,d,J=8Hz),7.74(2H,d,J=8Hz),8.04(2H,d,J=8Hz).(t)2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值495(MH+)。C29H29F3N2O2要求494。1H NMR(CDCl3)δ:1.79(4H,m),2.62(2H,m),2.65(3H,s),2.76(2H,m),2.93(2H,m),3.53(2H,m),3.68(2H,s),7.18(1H,d,J=8Hz),7.27(1H,d,J=4Hz),7.36(1H,d,J=8Hz),7.42(2H,d,J=8Hz),7.62(2H,d,J=8Hz),7.88(2H,d,J=8Hz),8.02(1H,brs),8.03(2H,d,J=8Hz).实施例92-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-(2-噻吩基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉在室温下，将7-羟基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.5g,1.3mmol)，噻吩-2-磺酰氯(0.27g,1.5mmol)和三乙胺(0.21ml,1.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液搅拌18小时。将反应混合液倒入饱和碳酸钾水溶液(25ml)中，再提取到二氯甲烷(3×20ml)中。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。经硅胶层析，用10-100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱得标题化合物，为黄色固体(226mg,32％)。质谱(API+):547(MH+)。C30H30N2O4S2要求546。1H NMR(CDCl3)δ:1.71(4H,m),2.54(2H,m),2.69(2H,m),2.82(2H,m),3.30-3.60(4H,m),6.60-6.85(2H,m),6.90-7.17(4H,m),7.30-7.78(10H,m).
下列化合物按实施例9类似的方法来制备。(a)7-(4-(3,5-二甲基)异噁唑基)磺酰氧基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+):560(MH+)。C31H33N3O5S要求559。1H NMR(CDCl3)δ:1.71(4H,m),2.32(3H,s),2.39(3H,s),2.54(2H,m),2.69(2H,m),2.84(2H,m),3.38-3.65(4H,m),6.65-6.85(2H,m),6.95-7.20(2H,m),7.30-7.60(7H,m),7.75(2H,d,J=8Hz).实施例107-乙酰基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉于回流、氩气下，将2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.515g,0.97mmol)、(1-乙氧基乙烯基)三丁锡(0.420g,1.16mmol)、氯化锂(0.121g,2.85mmol)和四-(三苯膦)钯(0)(0.057g,0.05mmol)的1,4-二噁烷(15ml)溶液加热16小时。用水(2.0ml)和5N盐酸水溶液(4滴)处理冷却的反应混合液，然后在室温下搅拌0.5小时。将该混合液倒入饱和碳酸钾(20ml)水溶液中，用乙酸乙酯(2×25ml)提取产物。将合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。残留物经硅胶层析，用50-100％乙酸乙酯-戊烷梯度洗脱得标题化合物，为无色固体(0.210g,51％)。质谱(API+):427(MH+)。C28H30N2O2要求426。1H NMR(CDCl3)δ:1.78(4H,brm),2.45(3H,s),2.61(2H,m),2.75(2H,t,J=8Hz),2.92(2H,t,J=8Hz),3.52(2H,m),3.66(2H,s),7.15(2H,d,J=8Hz),7.30-7.50(11H,brm).实施例112-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-(3-吡啶基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉在搅拌的7-羟基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.5g,1.3mmol)和三乙胺(0.21ml；1.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶-3-磺酰氯(0.25g,1.4mmol)。将该混合液搅拌18小时，然后在二氯甲烷(4×30ml)和饱和NaHCO3水溶液(100ml)之间分配。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物。经硅胶层析，用0-5％甲醇-乙酸乙酯梯度洗脱得标题化合物(0.06g,12％)，为油状物。1H NMR(CDCl3)δ:1.62-1.87(4H,m),2.55-2.70(2H,m),2.72-2.92(4H,m),3.41-3.60(2H,m),3.65(2H,s),6.68-6.78(2H,m),7.00(1H,d,J=10Hz),7.20(1H,t,J=4Hz),7.31-7.65(8H,m),7.78(2H,d,J=10Hz),8.05-8.15(1H,m),8.88(1H,dd,J=2和4Hz),9.00(1H,d,J=2Hz).
下列化合物按实施例11类似的方法来制备。(a)2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-(2-氰基苯基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值566(MH+)。C33H31N3O4S要求565。1H NMR(CDCl3)δ:1.64-1.80(4H,m),2.53(2H,t,J=5Hz),2.70(2H,t,J=5Hz),2.82(2H,t,J=5Hz),3.49-3.60(4H,m),6.89-6.92(2H,m),7.00(1H,d,J=6Hz),7.12(1H,t,J=6Hz),7.32-7.60(7H,m),7.71-7.80(4H,m),7.92(1H,dd,J=2和6Hz),8.03(1H,dd,J=2和6Hz).(b)2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-(3-氰基苯基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值566(MH+)。C33H31N3O4S要求565。1H NMR(CDCl3)δ:1.55-1.70(4H,m),2.55(2H,t,J=6Hz),2.70(2H,t,J=6Hz),2.85(2H,t,J=6Hz),3.49-3.58(4H,m),6.62-6.72(2H,m),7.00(1H,d,J=7Hz),7.10(1H,t,J=6Hz),7.35-7.80(10H,m),7.89-8.10(3H,m).(c)2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-(3-噻吩基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉质谱(API+)实测值547(MH+)。C30H30N2O4S2要求546。1H NMR(CDCl3)δ:1.61-1.87(4H,m),2.52(2H,t,J=5Hz),2.70(2H,t,J=5Hz),2.83(2H,t,J=5Hz),3.42-3.58(4H,m),6.70(2H,m),7.00(2H,d,J=6Hz),7.31-7.55(8H,m),7.57(2H,d,J=6Hz),7.72(1H,d,J=6Hz),7.90(1H,m).实施例127-甲氧基羰基甲基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉在室温下，将硝酸铊(Ⅲ)三水合物(0.73g,1.6mmol)、K10粘土(1.65g)和原甲酸三甲酯(1.8ml,1.6mmol)的甲醇(3ml)混合液搅拌15分钟。真空蒸除溶剂，加二氯甲烷(5ml)于残留物中。向该混合液中加入7-乙酰基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.50g,1.1mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，将反应混合液搅拌4小时。过滤除去悬浮固体，滤液用饱和碳酸钾水溶液(2×30ml)洗涤，再用盐水(30ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，真空蒸发得黄色胶状物，经硅胶层析，用20-100％乙酸乙酯-戊烷梯度洗脱得标题化合物，为灰白色固体(0.15g,30％)。质谱(API+)实测值457(MH+)。C29H32N2O3要求456。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.58(2H,m),2.74(2H,t,J=7Hz),2.86(2H,t,J=7Hz),3.52(4H,m),3.60(2H,s),3.65(3H,s),6.90(1H,s),7.04(2H,s),7.30-7.60(8H,m),7.72(2H,d,J=8Hz).实施例137-乙氧基羰基甲基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉将搅拌、冰冷却的7-甲氧基羰基甲基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.202g,0.46mmol)的乙醇(10ml)溶液用浓硫酸(0.53ml,0.53mmol)来处理。于回流下，将混合液加热2小时。真空蒸除溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中。分离有机层，用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)，真空蒸发得桔黄色油状物，经硅胶层析，用50-100％乙酸乙酯-戊烷梯度洗脱得标题化合物，为无色油状物(120mg,56％)。质谱(API+)实测值471(MH+)。C30H34N2O3要求470。1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=8Hz),1.75(4H,m),2.56(2H,m),2.74(2H,t,J=6Hz),2.84(2H,t,J=6Hz),3.50(4H,m),3.62(2H,s),4.10(2H,q,J=8Hz),6.92(1H,s),7.05(2H,s),7.30-7.62(8H,m),7.70(2H,d,J=11Hz).实施例147-(2-氰基苯氧基)-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉在120℃下，将搅拌的7-羟基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.605g,1.51mmol)、2-氟苄腈(0.182g,1.51mmol)和碳酸钾(0.518g,3.75mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)混合液加热16小时。将冷却的反应混合液在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之间分配。分离有机相，用水(4×20ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，真空蒸发得油状物，经硅胶层析，用20-100％乙酸乙酯-戊烷梯度洗脱得标题化合物，为浅黄色油状物(0.400g,53％)。质谱(API+)实测值502(MH+)。C33H31N3O2要求501。1H NMR(CDCl3)δ:1.78(4H,m),2.56(2H,m),2.76(2H,t,J=7Hz), 2.88(2H,t,J=7Hz),3.52(2H,m),3.60(2H,s),6.75(2H,m),6.85(1H,dd,J=3,8Hz),7.02-7.20(3H,m),7.30-7.68(9H,m),7.75(2H,d,J=10Hz).实施例157-溴-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉在回流、搅拌下，将7-溴-2-三氟乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉(7.20g,23mmol)和碳酸钾(16.8g,122mmol)的10％甲醇水溶液(250ml)加热2小时。冷却，真空蒸除溶剂，将残留物在水(200ml)和二氯甲烷(100ml)之间分配。水层再用二氯甲烷(2×50ml)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉，为棕色油状物(4.50g,21mmol,92％)。将该油状物与4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁醛(5.71g,21mmol)的二氯甲烷(250ml)液一起搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.71g,32mmol)。于室温搅拌16小时后，将混合液用二氯甲烷(100ml)稀释，再用盐水(100ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，真空蒸除溶剂得固体，经硅胶层析，用20-100％乙酸乙酯-戊烯梯度洗脱得标题化合物，为白色固体(6.68g,68％)。质谱(API+)实测值463、465(MH+)。C26H27BrN2O要求462,464。实施例167-氰基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉于回流下，将7-溴-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(3.84g,8.3mmol)和氰化铜(Ⅰ)(1.04g,11.4mmol)的N-甲基-2-吡咯烷二酮(20ml)的混合液加热1.5小时。在搅拌下将冷却的混合液倒入，880氨(50ml)和碎冰(～50g)中。将产物提取到乙酸乙酯(100ml)中，再用880氨(2×30ml)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)，真空蒸除溶剂得棕色油状物。经硅胶层析，用20-100％乙酸乙酯-戊烷梯度洗脱得标题化合物，为无色胶状物(1.58g,47％)。1H NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),2.60(2H,m),2.74(2H,t,J=7Hz),2.92(2H,t,J=7Hz),3.50(2H,3m),3.62(2H,s),7.05(1H,t),7.16(1H,d,J=10Hz),7.26-7.52(9H,m),7.74(2H,d,J=10Hz).
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其盐
式(Ⅰ)其中R1代表选自下列的取代基氢或卤原子；羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基亚磺酰氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基亚磺酰氨基C1-4烷基、C1-4烷基酰氨基C1-4烷基、芳基亚磺酰氨基、芳基甲酰胺基、芳基亚磺酰氨基C1-4烷基、芳基甲酰胺基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基、或芳基C1-4链烷酰基基团；R3OCO(CH2)P、R3CON(R4)(CH2)P、R3R4NOC(CH2)P或R3R4NSO2(CH2)P，其中R3和R4各自独立代表氢原子或C1-4烷基或者R3R4形成C3-6氮杂环烷烃或C3- 6(2-氧)氮杂环烷烃环的一部分，p代表0或1-4的整数；或基团Ar2-Z，其中Ar2代表任选取代的苯基环或任选取代的5或6元芳杂环，且Z代表一个键、O、S或CH2；R2代表氢原子或C1-4烷基；q为1或2；Ar和Ar1各自独立代表任选取代的苯基环或任选取代的5或6元芳杂环；及Y代表一个键、-NHCO-、-CONH-、-CH2-或-(CH2)mY1(CH2)n-,其中Y1代表O、S、SO2或CO,m和n各自代表0或1以使m+n的总和为0或1。
2．根据权利要求1的化合物，其中q代表1。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中Y代表一个键。
4．根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中Ar代表未被取代的苯基。
5．式(Ⅰ)化合物或其盐，它们为7-甲氧基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-羟基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉；N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲基磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-甲基磺酰氧基-N-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲基磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-氰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-甲磺酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-(2-噻吩基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(4-(3,5-二甲基)异噁唑基)磺酰氧基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-乙酰基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-甲氧基-2-(4-(4-(6-甲基)-3-吡啶基)苯甲酰氨基)丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-噻吩基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲基磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-氨基羰基)苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-甲磺酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(1-甲基-4-吡唑基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(2-嘧啶基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-(1-(2-氧代)吡咯烷基)苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-氨基磺酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(5-(1-氧代)(2,3-二氢化茚基))苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(3-(6-(1-吡咯基)吡啶基)甲酰胺基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)-苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑基)苯基苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(3-甲氨基羰基)苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-甲氨基羰基)苯基)苯甲酰氨基)丁基-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-吡啶基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(2-噻吩基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(2-(5-(2-吡啶基)噻吩基甲酰胺基)丁基)-7-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-(3-吡啶基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-(2-氰基苯基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-(3-氰基苯基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基-7-(3-噻吩基)磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-甲氧基羰基甲基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-乙氧羰基甲基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(2-氰基苯氧基)-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-溴-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-氰基-2-(4-(4-苯基苯甲酰氨基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；2-(4-(4-(4-乙酰基苯基)苯甲酰氨基)丁基)-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
6．制备根据权利要求1-5中任一项定义的式(Ⅰ)化合物以及此后任选形成式(Ⅰ)的盐的方法，其包括(a)使式(Ⅱ)化合物
式(Ⅱ)其中R1和q同前定义；与式(Ⅲ)化合物反应
式(Ⅲ)其中R1、Y、Ar和Ar1同前定义；(b)使式(Ⅳ)化合物
式(Ⅳ)其中R1、R2同前定义；与式(Ⅴ)化合物反应Ar1-Y-ArCOX式(Ⅴ)其中Y、Ar和Ar1同前定义而X为卤原子或为活化酯的残基；(c)为制备其中R1为Ar2-Z，且Z为键的式(Ⅰ)化合物，可使式(Ⅵ)化合物
式(Ⅵ)其中一个R1a代表基团W，其中W为卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者W为选自下列的M硼衍生物如硼酸官能团B(OH)2或金属官能团如三烷基甲锡烷基如SnBu3，卤化锌或卤化镁，且当q为2时，另一个R1a为R1；与化合物Ar2-W1反应，其中当W为基团M时，W1为卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者当W为卤原子或三氟甲磺酰氧基时，W1为基团M；(d)为制备其中R1为Ar2-Z,Z为O或S的式(Ⅰ)化合物，可使式(Ⅶ)化合物
式(Ⅶ)其中一个R1b代表ZH且当q为2时，另一个R1b代表R1；与用于引入基团Ar2的试剂反应；(e)为制备其中Y为键的式(Ⅰ)化合物，可使式(Ⅷ)化合物
式(Ⅷ)其中R1、R2、Ar和W定义同前，与化合物Ar1-W1反应，其中当W为M时，W1为卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者当W为卤原子或三氟甲磺酰氧基时，W1为基团M；(f)式(Ⅰ)的一个化合物互变成另一个不同的式(Ⅰ)化合物，如(ⅰ)其中R2代表氢的化合物(Ⅰ)的烷基化，(ⅱ)一个R1从烷氧基(如乙氧基)到羟基的转化，或(ⅲ)R1从羟基到磺酰氧基的转化，如烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(ⅳ)其中Y代表S的化合物到其中Y为SO2的化合物的转化或(ⅴ)Y从CO到CH2的转化。
7．药用组合物，它包括根据权利要求1-5中任一项的式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐及生理学上可接受的载体。
8．根据权利要求1-5中任一项的式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐在制备治疗需要调节多巴胺受体的药物上的用途。
9．根据权利要求8的用途，其中多巴胺受体为多巴胺D3受体。
10．根据权利要求8或9的用途，其中需要多巴胺拮抗剂。
11．根据权利要求8-10中任一项的用途，其中所述疾病为精神病。
12．治疗需要调节多巴胺受体的疾病的方法，它包括给予需要的患者有效剂量的根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物(Ⅰ)及其盐,其中:R
文档编号C07D217/00GK1224418SQ97196136
公开日1999年7月28日 申请日期1997年5月6日 优先权日1997年5月6日
发明者G·斯特姆普, A·约翰斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司