作为食欲素受体拮抗剂的四氢噻唑衍生物的制作方法

专利名称：：作为食欲素受体拮抗剂的四氢噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式(I)的#斤颖四氬p塞峻书卞生物及其4乍为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括制备该等化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的药物组合物及尤其其作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术：
：食名炎素(食名爻素A或OX-A及食名炎素B或OX-B)是在1998年由两个研究组所发现的新颖神经肽，食名欠素A为33胺基酸肽，而食欲素B为28胺基酸肽(Sak画iT.等人，Cell，1998，92,573-585)。食名夂素在夕卜侦'J下丘月卤的离散神经元中产生并与G-蛋白偶合受体(OXi及OX2受体)结合。食欲素-l受体(OXi)对OX-A具有选择性，且食欲素-2受体(OX2)能够与OX-A以及OX-B结合。已发现食名夂素刺激大鼠的食物消耗，这表明该种肽具有在调节进食行为的中枢反馈机制中作为介质的生理学作用(SakuraiT.等人，Cell,1998,92,573-585)。另一方面，还已观察到，食名炎素调节睡眠及觉醒状态，这开辟了发作性睡病以及失眠症及其它睡眠障碍的潜在新颖治疗途径(ChemelliR.M.等人，Cell,1999,98，437-451)。已在哺乳动物大脑中发现食名大素受体且如自文献中所知其可負fe与病理学纟及为相关。23本发明提供了作为人类食欲素受体的非肽拮抗剂的四氢p塞哇4汁生物。该种化合物尤其具有治疗精神及神经病症中的(例如)进食障-寻、々史食障石寻、睡目民障^竽或i/v知功能障碍的潜在用途。迄今为止，已知数种低分子量化合物具有特异性拮抗OX!或OX2或同时拮抗两种受体的效力。可用作食名夂素受体拮抗剂的六氲处啶衍生物揭示于WOO1/96302中。可用作食欲素受体拮抗剂的吗啉衍生物揭示于WO02/44172中。可用作食欲素受体拮抗剂的iV-芳酰基环胺书t生物揭示于WO02/90355中。本发明第一次阐述作为食名夂素受体拮抗剂的四氢"塞峻衍生物。
发明内容i)本发明第一方面由式(I)化合物组成X代表O或S;R2代表(d-4)烷基；D代表芳基，其未经耳又代、经独立选自由(Cb4)烷基、(d—4)烷氧基、三氟曱基及卣素组成的群的取代基单取代、二取代或三取代；R"代表芳基，其中该芳基选自由下列组成的群苯基_、萘基-、2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基-、2,3-二氩-苯并[1,4]二氧杂环己烯基-、4/f-苯并[1,3]二氧杂环己烯基、2/7-苯并p比喃基-、二氢苯并吡喃基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-及3-联苯基，其中该基团为未经取代、经独立选自由(d-4)烷基、(d—4)烷氧基、三氟曱基、卣素及硝基组成的群的取代基单取代、二取代或三耳又代；或Ri代表杂芳基，其未经取代、经独立选自由(d-4)烷基、(d-"烷氧基、由素、羟基-(d—4)烷基及三氟甲基组成的群的取代基单取代、二取代或三取代。术语"卣素"表示氟、氯或溴，优选氟或氯。术语"(d—4)烷基"表示具有l个至4个碳原子的直链或具支链烷基。(Cb4)烷基的实例为曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选甲基及乙基。最优选为甲基。术语"(CL4)烷氧基"表示术语"(Ci.4)烷基"具有先前指定意义的式(C^4)烷基-0-基团。(C"4)烷氧基的实例为25曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选曱氧基及乙氧基。最优选曱氧基。代表"芳基"的"D"表示未经取代、经单取代、二取代或三取代的萘基或(优选地)苯基(优选经单或二取代的苯基)，其中取代基独立选自由(Cw)烷基、(C!-4)烷氧基、三氟曱基及卤素组成的群；最优选选自(C")烷基、(C!-4)烷氧基及卣素。代表"芳基"的"D"的实例为苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、3,4-二曱基苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3-三氟曱基苯基及4-三氟曱基苯基。代表"芳基"的"R1"表示选自由下列组成的群的基团苯基、萘基、2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基-、4//-苯并[1,3]二氧杂环己烯基、2H-苯并吡喃基-、二氢苯并吡喃基-或3,4-二氢-2/7-苯并[1,4]噁。秦基及3-联苯基基团。"R"'所用的上述芳基未经取代、经单:^又代、二取代或三取代，其中取代基独立选自由(d-4)烷基、(C")烷氧基、三氟甲基、囟素及硝基组成的群；优选选自(Ci—4)烷基、(d-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；最优选选自(Ci-4)烷基、(d—4)烷氧基及卤素。在一个子实施方式中，代表"芳基"的"R"'表示萘基-或(优选地)苯基，该基团为未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选经单取代)，其中取代基独立选自由(Cb4)烷基、(Cw)烷氧基、三氟甲基、卤素及硝基组成的群；尤其选自(d-"烷基、(Cb4)烷氧基、卤素及三氟曱基(优选卤素)。另外，在另一子实施方式中，代表"芳基"的"R"'表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[l，3]二氧杂环戊烯基-、2,3-二氲-苯并[1,4]二氧杂环己烯基-、4i7-苯并[l,3]二氧杂环己烯基画、2H-苯并吡喃基-、二氢苯并p比喃基-或3,4-二氢画2i/画苯并[1,4]噁嗪基(尤其2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基-或4//-苯并[1,3]二氧杂环己烯基)。该子实施方式的该种芳基未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选未经耳又、经单耳又〃氏或二耳又4戈)，其中耳又基独立选自由(d—4)烷基、(C^-4)烷氧基、三氟曱基及卤素组成的群；优选选自(Ci-4)烷基、(Cb4)烷氧基及卣素。在优选子实施方式中，2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基-、4//-苯并[1，3]二氧杂环己烯基-、2//-苯并他喃基-、二氢苯并吡喃基-及3-联苯基优选未经取代。3,4-二氢-2^-苯并[1，4]噁。秦基优选未经取代或经(d.4)烷基(尤其甲基)单耳又。在另一优选子实施方式中，2,3-二氢-苯并呋喃基还可经独立选自卣素及(d-4)烷氧基的取代基二取代。代表"芳基"的Ri的实例为萘基、3-溴苯基、3-硝基苯基、3-联苯基、2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-7-基、7-氯-2-曱氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基、4i7-苯并[l，3]二氧杂环己烯-5-基、4//-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-4-基、2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯-5-基、苯并吡喃-5-基、二氢苯并p比喃-5-基、二氢苯并他喃-8-基、3,4-二氢誦2if誦苯并[1,4]噁溱-5-基、4-曱基-3，4-二氢-2H-苯并[l,引噁嗪-5-基、3，4-二氢-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-基及4-曱基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁唤-8-基。优选2，3-二氢-苯并呋喃27-4-基、2，3-二氢-苯并呋喃-7-基、7-氯-2-曱氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基、2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基、二氢苯并吡喃-5-基、二氩苯并。比喃-8-基、3,4-二氪-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基及4-曱基-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁，秦-8-基。在另一实施方式中，代表"芳基"的W的优选实例为2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基及3-溴苯基。术语"杂芳基"表示含有1个、2个或3个各自独立选自氧、氮及碌u的杂原子的5-至10-元单环或二环(优选为8-至9-元二环)芳环。该种杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异漆唑基、p塞二唑基、处咯基、口米唑基、他峻基、三唑基、p比口定基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并p塞二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、p比峻并[1，5-a]p比口定基、p比口坐并[1,5-a]口密口定基、口米口坐并[1，2-a]吡啶基及咪唑并口，l-b]噻唑基。除上文列示夕卜，其它实例为苯并异噻唑基及吡咯并[2，l-b]噻唑基。优选实例为漆吩基、噻唑基、他唑基、p比咬基、吲咮基、苯并呋喃基、巧l唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二哇基、苯并p塞二哇基、咪唑并[l，2-a]p比。定基、。米峻并[2,1-b]p塞喳基、苯并异pl唑基及吡p各并[2，l-bp塞唑基。在另一实施方式中，优选实例为苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并p塞二唑基、咪唑并[l，2-a]p比口定基、咪唑并[2,1-b]虔唑基、苯并异p塞唑基及p比p各并[2,l-b]p塞唑基。上述杂芳基未经耳又^^、经单耳又代、二耳又7氏或三取代(优选未经:f又代、经单取J戈或二耳又^)，其中取代基独立选自由(d-4)烷基、(d-4)烷氧基、卤素、羟基-(d-4)烷基及三氟曱基组成的群；尤其选自(Cw)烷基、(d-4)烷氧基、卤素及三氟曱基；优选选自(C")烷基、卤素及三氟曱基。在另一实施方式中，该种杂芳基的优选实例为噻吩基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基及咪唑并p,l-b]噻唑基，该种基团未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选未经取代、经单取代或二:f又代，最优选未经取代或经单:f又代)，其中取代基独立选自由(Cw)烷基、(C^4)烷氧基、卤素及三氟曱基(优选(Ci-4)烷基及卣素)组成的群。具体而言，取代基"R"'所用的上述"杂芳基"基团优选以如下方式取代噻吩基被卣素取代；噻唑基被(d-"烷基二取代；吡唑基被((^-4)烷基二取代；吡啶基被卤素单取代；吲哚基被(C^4)烷基(尤其曱基)单取代；吲唑基未经取代或经(d-4)烷基(尤其曱基)单取代；苯并噁唑基未经取代或经(d.4)烷基(尤其曱基)单取代；苯并噻唑基未经取代或经卣素单取代；苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并p塞二唑基及苯并异遂唑基未经取^C;。米唑并[lj-a]吡咬基未经取代或经(d-4)烷基(尤其曱基)单取代；吡咯并[2,1-b]噻唑基未经取代或经(d—4)烷基(尤其甲基)单取代；且咪唑并[2,l-b]噻唑基经(d—4)烷基(尤其曱基)单取代；苯并呋喃基优选未经取代、经单取^代或二取代，其中取代基独立选自(Cw)烷基、卣素、羟基-(C"4)烷基及三氟甲基，尤其选自(C^4)烷基、卤素及三氟甲基。该种苯并吹喃基的实例为苯并呋喃-4-基、7-氯-苯并呋喃-4-基、7-氟-苯并呋喃-4-基、2-氟-苯并呋29喃_4-基、3-曱基-苯并呋喃-4-基、2-曱基-苯并吹喃-4-基、2-羟基曱基-苯并呋喃-4-基、5-氯-2-曱基-苯并呋喃_4-基、7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-基、6-氯-2-甲基-苯并呔喃-4-基、6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、2,3-二曱基-苯并呋喃-4-基、2-三氟曱基—苯并呋喃-4-基、7-三氟曱基-苯并呋喃-4-基、2-曱基-6-三氟曱基-苯并呋喃—4-基及2-曱基-7-三氟曱基-苯并咬喃-4-基。ii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)的式(I)的四氢p塞"坐书亍生4勿，其中四氢p塞p坐环上的立体中心呈(R)-构型。iii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)或ii)中任一实施方式的四氪蓉唑衍生物，其中A代表x、或N、。iv)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至iii)中4壬一实施方式的四氬p塞哇书亍生4勿，其中v)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至iv)中4壬一实施方式的四氲p塞唾书t生物，其中A代表X代表S。vi)本发明又一实施方式涉及3。实施方式i)至iv)中4壬一实施方式的四氢p塞唑书f生物，其中x代表o。vii)本发明又一实施方式涉及3。实施方式i)至vi)中4壬一实施方式的四氩"塞"坐书f生物，其中112代表甲基。viii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)或ii)的四氢p塞p坐4汙生物，其中ix)本发明又一实施方式涉及》口实施方式i)至viii)中^f壬一实施方式的四氢p塞唑4汙生物，其中D4义表未经耳又代、经单取代、二取代或三取代的苯基，其中取代基独立选自由(d—4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及卤素组成的群。x)本发明又一实施方式涉及^实施方式i)至ix)中4壬一实施方式的四氩p塞峻书于生物，其中Ri代表芳基，其中该芳基选自由下列组成的群2，3-A代表二氢-苯并呋喃基-、苯并[l,3]二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基-、4//-苯并[1,3]二氧杂环己烯基、2//-苯并吡喃基-、二氢苯并吡喃基-及3,4-二氢-2//-苯并[1,4]噁。秦基，其中该种基团未经取代、经独立选自由(C^4)烷基、(Ci-4)烷氧基及卣素组成的群的取代基单耳又代或二耳又代；或RM戈表杂芳基，其未经取代、经独立选自由(Cl4)烷基、(C^-4)烷氧基、卣素、羟基-(d—4)烷基及三氟曱基组成的群的取代基单取代、二取代或三取代。xi)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x)中任一实施方式的四氢p塞唑衍生物，其中R/代表杂芳基，其中该杂芳基选自由下列组成的群噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪哇并[2,1-bp塞唑基、苯并异p塞唑基及吡咯并[2，l-b]p塞唑基，其中该种基团未经取代、经单:f又代、二:f又代或三取代(优选未经取代、经单耳又代或二取代)，其中取代基独立选自由(d—4)烷基、(d—4)烷氧基、卤素、羟基-(d—4)烷基及三氟曱基组成的群。xii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x)中任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中R^代表杂芳基，其中该杂芳基选自由下列组成的群苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并p塞二唑基、。米唑并[1，2-a]吡^定基、咪唑并[2，1-b]遙峻基、苯并异噻唑基及吡咯并[2，1-b]噻唑基，其中该种基团未经:f又代、经独立选自由(Ci-4)烷基、32(d—4)烷氧基、闺素及三氟曱基组成的群的取代基单耳又代或二取代。xiii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi)中任一实施方式的四氲瘗唑衍生物，其中，在RM气表杂芳基的情况下，其代表选自以下的基团及苯并呋喃基，该苯并呋喃基未经耳又代、经独立选自(C!—4)烷基、卣素、羟基-(d.4)烷基及三氟甲基的取代基单取代或二耳又代。xiv)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi)中任一实施方式的四氢遙唑衍生物，其中W代表杂芳基，其中该杂芳基选自由噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基及咪唑并[2，l-bp塞唑基组成的群，其中该种基团未经取代、经独立选自由(d-4)烷基、(C^4)烷氧基、卣素及三氟曱基组成的群的取代基单取代、二取代或三取代。xv)本发明又一实施方式涉及3。实施方式i)至ix)中4壬一实施方式的四氢p塞唑书f生物，其中R1代表未经耳又代、经单取代、二取代或三取代(优选经单取代)的萘基-或苯基(优选)，其中取代基独立选自由(C!-4)烷基、(C!-4)烷氧基、三氟甲基、卤素及》肖基组成的群(尤其选自(C")烷基、(d—4)烷氧基、卤素及三氟甲基(优选卤素))。xvi)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x)中爿f壬一实施方式的四氯p塞唑书f生物，其中RM、表芳基，其中该芳基选自由下列组成的群2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[l,3]二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基-、4//-苯并[1,3]二氧杂环己烯基、2//-苯并他喃基-、二氢苯并吡喃基-及3，4-二氢-2//-苯并[1，4]噁。秦基，其中该种基团未经取代、经独立选自由(C"4)烷基、(d—4)烷氧基及卣素组成的群的取代基单取代或二取代。xvii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x)或xvi)中<壬一实施方式的四氩卩塞峻々亍生物，其中在RM<表芳基的情况下，该芳基选自由2，3-二氢-苯并呋喃基-、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基-、二氢苯并吡喃基-及3,4-二氢-2i7-苯并[l,4]噁嗪基组成的群，其中该种基团未经取代、经独立选自由(C!-4)烷基、(C!—4)烷氧基及卣素组成的群的取代基单取代或二取代。xviii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x)或xvi)中任一实施方式的四氢遙唑冬T生物，其中在RM<表芳基的情况下，该芳基选自由2,3-二氬-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯基-或4//-苯并[1,3]二氧杂环己烯基组成的群，其中所述基团未经取代。xix)本发明又一实施方式涉及3。实施方式i)至xi)中4壬一实施方式的四氬p塞唑书f生物，其中RM戈表选自以下的基团xx)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi)中任一实施方式的四氢噻唑书t生物，其中RM戈表选自以下的基团xxi)本发明又一实施方式涉及^实施方式i)至xi)中任一实施方式的四氢p塞唑书t生物，其中R^代表选自以下的基团35xxii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi)或xxi)中任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中RM戈表xxiii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)或ii)的式(I)的四氬"塞唑书1"生物，其中A代表X代表S或O;D代表未经取代、经单取代或二取代的苯基，其中取代基为独立选自由(Cw)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及卣素组成的群；且RM义表选自以下的基团2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-7-基、7-氯-2-曱氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基、二氢苯并p比喃-5-基、二氢苯并p比喃-8-基、3，4-二氢-2//画苯并[1,4]噁漆-5-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_5_基、3,4-二氢-2/f-苯并[1,4]噁嗪-8-基及4-曱基-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噁嗪-8-基；或RM&表选自以下的基团及苯并呋喃基，该苯并呋喃基未经耳又代、经独立选自(d-4)烷基、卤素、羟基-(d—4)烷基及三氟曱基的取代基单耳又或二耳又4戈；或RM戈表经卣素或硝基单取代的苯基、萘基、经卣素单取代的吡啶基、经卤素单取代的P塞吩基、经(Cb4)烷基二取代的p塞唑基或经(d-4)烷基二取代的他唑基(Ri尤其代表，经卣素单取d气的苯基、经卣素单耳又^的吡咬基或经卣素单取代的遙吩基)。式(I)化合物可含有一或多个立体或不对称中心，例如一或多个不对称石友原子。除非另有说明，否则双4建上的取代基可以Z-或￡-构型存在。因此式(I)化合物可以立体异构体的混合物或优选以纯立体异构体形式存在。可以本领域4支术人员所已知的方式分离立体异构体的混合物。当化合物、盐、药物组合物、疾病及例如此类以复数形式<吏用时，此还意指单一化合物、盐或例如此类。若合适且方便，对式(I)化合物的任何提及都应理解为还提及该种化合物的盐(且尤其药学上可接受的盐)。术语"药学上可接受的盐"指无毒无机或有机酸及/或减力口成盐。可参考"Saltselectionforbasicdrugs",/wf.丄尸/2arw.(1986)，33,201-217。如实施方式i)的伊二选式(IM匕合物的实例选自由下列组成的群苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑_4_羰基]_四氢漆峻-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢漆哇-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸((R)-3-[5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基一遙唑-4-羰基]-四氩遙哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯38基)—噻唑_4-羰基]-四氬瘗哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-#炭基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸UR)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基一噻唑-4-羰基]-四氢p塞，，坐-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氢遙唑-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-对曱苯基-噁唑-4-卞炭基)-四氢"塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氢蓬唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-4-对曱苯基-噻唑-5一炭基)-四氢^塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噁唑-4一炭基)-四氢^塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸((R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸UR)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基_噁唑_4-,炭基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4'-甲基-联苯基-2-羰基)-四氢卩塞唑-4-基甲基]-酰胺；39苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3',4'-二曱基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3'-曱基-联苯基-2-羰基)-四氬p塞唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3'四氬噢唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4'四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并[1,4]二KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-4-基曱基}-酰胺；-曱氧基-联苯基-2-羰基)--氟-联苯基-2-羰基)-四氢-甲氧基-联苯基-2-羰基)-氧杂环己》希-5-曱酉菱_遙唑-4-羰基]-四氢瘗唑苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4'虔唑—4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-p塞唑-4-羰基)-四氬噻唑-4-基甲基]-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-苯基-p塞峻一4-,炭基)-四氪p塞唑-4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-对曱苯基-p塞唑-4-羰基)-四氯嚷唑-4-基曱基]-酰胺；l画甲基-lH-吲唑-3-曱酸KR)國3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-。引唑-3-曱酸((R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基_噻唑—4-羰基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢蓉唑-4-基甲基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸((R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-1H-口引唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-对曱苯基-噻唑_4-羰基)-四氢p塞唑-4-基甲基]-酰胺；l画甲基-1H-吲唑-3-甲酸UR)腸3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-要炭基]-四氢瘗唑-4-基甲基)-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羰基卜四氩噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-1H-p引哇-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-对甲苯基-41噁唑—4-羰基)-四氢蓬唑-4-基曱基卜酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基_噁唑_4-羰基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基國lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3画(2-曱基画4-对甲苯基画噻唑-5-羰基)-四氬噻唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噁唑_4-#炭基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-1H-口引唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基)一2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氩噻唑-4-基甲基}-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)_2_曱基_噁唑_4-羰基]-四氳p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4'-甲基-联苯基-2-羰基)-四氢镶唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3'，4'-二曱基-联苯基-2-#炭基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-，塞唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3'-曱基-联苯基-2-羰基)-四氢瘗唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-巧l唑-3-曱酸[(R)-3-(3'-曱氧基-联苯基-2-丰炭基)-四氢^塞唑-4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4'-氟-联苯基-2-羰基)-四氢蓉卩坐-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4'-曱氧基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；3-溴-N-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢^塞峻-4-基曱基}-苯曱酰胺；1-曱基-lH-口引哚-2-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4j炭基]-四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；4画溴-逸吩画2-曱酸((R)-3國[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢蓬唑-4-基甲基}-酰胺；6-溴-吡啶-2-曱酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑_4-#炭基]-四氬p塞唑-4-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯_5-曱酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]画酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻口坐_4-,炭基]-四氢p塞峻-4-基甲基}-酰胺；N-[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢瘗哇-4-基甲基]-3-溴-苯甲酰胺；1-曱基-lH-吲咮-2-曱酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四43氬p塞唑-4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-吲哇-3-曱酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氬蓬唑-4-基甲基]-酰胺；4國溴-p塞吩-2-曱酸[(R)画3画(联苯基-2画羰基)画四氩p塞唑-4-基曱基]-酰胺；6-溴-吡咬-2-曱酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；及苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基-瘗唑—4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺。如实施方式i)的优选式(I)化合物的其它实例选自由下列组成的群萘-l-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢蓬唑-4-基甲基}-酰胺；5-叔丁基画2画曱基-2//-他唑画3誦曱酸{(R)-3-[5-(4-氟画苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；2.3-二氢-苯并呋喃-7-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-要炭基]-四氢^塞峻-4-基曱基}-酰胺；2.4-二曱基-蓬唑-5-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；7V-((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-3-硝基-苯曱酰胺；苯并[6]噻吩-2-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基卜四氪p塞哇-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基画噻唑—4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；2-曱基-苯并噁唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基画p塞唑—4画羰基)-四氬噻唑-4画基曱基]-酰胺；咪唑并[1，2-"]吡咬_3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-漆唑-4-羰基)-四氬漆峻-4-基曱基]-酰胺；2-曱基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢遙唑-4-基甲基]-酰胺；2.3-二甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢遙唑-4-基曱基]-酰胺；3.4-二氢-2//-苯并[1,4]噁。秦-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；4-曱基-3，4-二氢-277-苯并[1,4]噁嗪-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢^塞唑-4-基甲基]-酰胺；二氢苯并吡喃-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑—4-羰基)-四氢p塞唑-4-基甲基]-酰胺；二氢苯并吡喃-8-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑一4-,炭基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；3，4-二氢-2//-苯并[1,4]噁噪-8-曱酸[(R)-3-(2-曱基—5-间曱苯基-漆唑-4-羰基)-四氢漆哇-4-基曱基]-酰胺；4-曱基-3,4-二氢-2//-苯并[1,4]噁嗪-8-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢遙哇-4-基曱基卜酰胺；苯并[《异噁唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氬噢哇-4-基曱基]-酰胺；苯并["]异p塞唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氪蓬峻-4-基曱基卜酰胺；1-曱基-1//-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-P塞峻_44炭基)-四氢p塞哇-4-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢漆唑-4-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-曱酸[(11)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基卜四氢嚷唑-4-基曱基}-酰胺；咪唑并[1,2-"]吡啶-3-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；2画曱基-。米。坐并[1，2-a]p比。定-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；462.3-二曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氬遙唑-4-基曱基}-酰胺；3.4-二氢-2//-苯并[1,4]噁。秦-5-曱酸((R)-3-[5-(4-氟國苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基卜四氢谨」峻-4-基曱基}-酰胺；4國曱基一3，4-二氢-2//-苯并[1,4]噁嗪-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；二氢苯并吡喃-5-曱酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基画噻唑-4-羰基]画四氢漆哇画4画基甲基}-酰胺；二氢苯并吡喃-8-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基_噻唑_4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；3,4-二氢-2if-苯并[1,4]噁。秦-8-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢蓬唑-4-基曱基}誦酰胺；2,3-二氢-苯并吹喃-4-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑_4-羰基)-四氬塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并噁唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑_4-羰基]-四氬p塞哇-4-基曱基}-酰胺；472-曱基-苯并噁唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基_噻唑_4-羰基)-四氢遙唑-4-基曱基卜酰胺；2-甲基-苯并噁唑-7-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基一漆唑_4-#炭基]—四氢遙唑-4-基甲基}-酰胺；苯并瘗唑-7-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-，塞唑一4-羰基)-四氢p塞唑-4-基曱基卜酰胺；苯并噻唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑一4-羰基]-四氬遙哇-4-基曱基}-酰胺；7-氯-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-p塞唑-4-羰基)-四氪遙唑-4-基甲基]-酰胺；7-氯-苯并呋喃-4-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；7-氟-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-P塞唑-4-羰基)-四氬遙哇-4-基曱基]-酰胺；7-氟-苯并呋喃-4-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；吡咯并[2,l-6p塞唑-7-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-p塞唑一D炭基)-四氬p塞唑-4-基曱基]-酰胺；吡咯并[2，1-6]卩塞唑-7-甲酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-吡咯并[2,1-6]噻唑-7画甲酸[(R)-3誦(2画曱基國5國间曱苯基-p塞唑-4-l炭基)-四氢瘗唑-4-基曱基]-酰胺；6画曱基-口比咯并[2，l國6]p塞唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟陽苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；7-氯-2-曱氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基_5_间曱苯基-噻唑—4-羰基)-四氢"塞唑-4-基曱基]-酰胺；7_氯-2-甲氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-氯-苯并蓉唑-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；2-氯-苯并噻唑-4-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基_瘗唑-4-羰基]-四氢蓉唑-4-基曱基}-酰胺；苯并蓬哇-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑_4-,炭基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并噻唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑陽4國羰基〗-四氢谨唑-4-基甲基}-酰胺；苯并[2,l,3]遙二唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢瘗唑-4-基甲基]-酰胺；苯并[2,1,3]遙二哇-4-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢瘗唑-4-基曱基]-酰胺；7-三氟甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢p塞哇-4-基曱基}-酰胺；3-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基一噻唑-4-羰基)-四氢*唑-4-基曱基]-酰胺；3-曱基-苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基—噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；苯并[2,l,3]噁二唑-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基_蓬唑_4一炭基)-四氢瘗唑-4-基曱基]-酰胺；苯并[2,l，3]噁二唑-4-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-羟基甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噢唑-4-基曱基]-酰胺；2-羟基曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基—p塞唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；5-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噢唑-4-基曱基}-酰胺；7_氯_2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢p塞哇-4-基曱基]-酰胺；7-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢遙哇-4-基曱基]-酰胺；2-曱基—7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢蓬唑-4-基曱基]-酰胺；6-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-嚷唑-4-羰基)-四氢蓬唑-4-基甲基]-酰胺；2-甲基-6-三氟曱基-苯并吹喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢遙唑-4-基曱基]-酰胺；5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间甲苯基-逸唑-4-羰基)-四氢p塞唑-4-基甲基]-酰胺；7-氯-2-曱基-苯并呔喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-笨基)一2-甲基-噻唑-4-羰基卜四氢噢唑-4-基曱基}-酰胺；7-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羰基卜四氢"塞唑-4-基曱基}-酰胺；2_甲基_7_三氟曱基_苯并呋喃_4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氬噢唑-4-基曱基}-酰胺；6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯51基)_2—曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；6-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；2_曱基_6-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；及2-三氟甲基-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-曱基-5-间曱苯基—噻唑—4-羰基)-四氢遙唑-4-基曱基]-酰胺。如实施方式i)的优选式(I)化合物的其它实例选自由f歹'J纟且A的6-甲基-咪唑并[2,l-bp塞唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；6陽曱基-n米峻并[2,l-b]plp*-5-甲酸[(11)-3-(2-甲基隱5画苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-卩米峻并[2，1-1^塞哇-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-对甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢瘗唑-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-咪峻并[2,l-b]遙哇-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基_5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢遙唑-4-基甲基}画酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l曙b]遙哇-5-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟誦苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸((R)-3-[5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氬瘗唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪哇并[2,1-b]谨峻-5-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,1-15]蓉峻-5-曱酸((R)-3-[5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢遙唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b"塞唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基_5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]遙哇-5-曱酸《(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢蓉唑-4-基曱基}-酰胺；6誦曱基-咪哇并[2，l-6]p塞峻-5-甲酸((R)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪哇并[2,l-b]p塞唑-5-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-对曱苯基-噁唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-b]瘗哇-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,1-1)]蓉哇-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-4隱对曱苯基-噻唑-5-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；6一曱基-。米哇并[2,1-bp塞哇-5-曱酸[(10-3-(2-曱基画5-间曱苯基-噁唑-4-羰基)-四氢瘗峻-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓬哇-5-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸((R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基画咪唑并[2,l画b]遙唑-5-甲酸[(R)-3画(4'-甲基画联苯基-2-羰基)-四氢瘗唑-4-基曱基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-b]，塞唑-5-甲酸[(R)-3-(3',4'-二甲基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l画b]p塞唑-5-甲酸[(R)-3-(3，-甲基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪哇并[2，l-b]p塞唑-5-曱酸[(R)-3-(3'-曱氧基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-bp塞唑-5-曱酸[(R)-3-(4'-氟-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；546-曱基-咪峻并[2,l-b]p塞峻-5-曱酸[(R)-3-(4，-甲氧基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；及6—曱基画咪哇并[2,l画b]蓉唑隱5画甲酸[(R)國3画(联苯基誦2画羰基)-四氢噢唑-4-基曱基]-酰胺。式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作(例如)呈用于肠内或肠胃外施用的药物组合物形式的药剂。药物组合物的制备可以任一本领域技术人员所熟悉的方式(参见侈'J^口Remington,772e5*c/ewcea"t//Vac/7ce。/尸/2"r画cy，第21版，(2005),第5部分，"PharmaceuticalManufacturing"[由LippincottWilliams&Wilkins出版])通过将所述式I化合物或其药学上可4妾受的盐(可选地与其它有治疗价值的物质组合)连同适宜无毒惰性治疗相容性固体或液体载体材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂施用形式来实现。本发明还涉及预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的式(I)化合物。式(I)化合物可用于制备药剂并适用于预防或治疗选自由下列组成的群的疾病心境恶劣障碍，包括重性抑郁及循环性情感疾病、情感性神经病、所有类型的5喿郁症、妄想症、精神障碍、精神分裂症、紧张型精神分裂症、妄想性偏执狂、适应障碍及所有人格障碍群；情感性分裂症；焦虑症，包4舌广泛'I"生焦虑症、强迫症、创伤后压力障碍、惊恐发作、所有类型的恐惧性焦虑及逃避；分离焦虑；所有兴奋物质的<吏用、滥用、寻求及复发；所有类型的心理或身体癖嗜、包括多重人4各症4吳群及心因性遗忘的分离性障碍；性及生殖功能障石竽；心理性功能异常及癣嗜；对麻醉品的耐受性或麻醉品戒断症；麻醉性风险增加、麻醉性反应性；下丘脑-肾上&良功能减退；生物及生理节律紊乱；由例如包4舌^中经性疼痛及下月支不宁症4芙群的一中经病症等疾病引起的睡目民障碍；睡眠呼吸暂停；发作性睡病；'隄性疲劳症<夷群；与精神病症有关的失眠症；所有类型的特发性失眠症及深眠状态；包括时差症的睡眠-觉醒节律障碍；健康族群及精神及神经病症中的所有痴呆及认知功能障碍；衰老的心理功能障碍；所有类型的健忘症；重度精神发育迟纟爰；运动失调及月几肉疾病；月几痉挛^!犬态、颤4+、运动障碍；自发性及药物疗法-秀导的运动失调；神经变性病症，包4舌亨庭顿氏症(Huntington'sdisease)、克雅氏病(Creutzfeld-Jacob'sdisease)、阿兹海默氏症(Alzheimer'sdisease)及妥瑞氏(Tourette)症4矣群；月几萎缩侧索石更4匕；巾白金森氏病(Parkinson'sdisease);库辛氏症候群(Cushing'ssyndrome);外伤'性损害；脊ft创伤；头创伤；围产期4氐氧症；听力损失；耳鸣；脱ft鞘疾病；脊神经及脑一中经疾病；B艮睛损伤；浮见网月莫病变；癫痫；癫痫发作；失神发作、复合部分发作及全身发作；Lennox-Gastaut症4矣群；<扁头痛及头痛；疼痛P章石导；感觉击夹失及镇痛；7十疼痛壽丈感性增强或夸大，例3。痛觉过*文、灼性神经痛及异常性疼痛；急性痛；烧伤痛；非典型颜面痛；神经性疼痛；背痛；复杂性局部疼痛症<'矣群I及II;关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙痛；与感染相关的疼痛(例如感染HIV);化学疗法后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；骨关节炎；由例如肠激燥症^f矣群等内脏痛引起的病状；进食障碍；糖尿病；中毒及代谢紊乱病症，包4舌脑击夹氧、#唐尿病神经病变及酒津青中毒；食欲、味觉、进食或饮食障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心；吐；胃运动失调；胃溃疡；卡尔曼氏症4'美群(Kallman'ssyndrome)(嗅觉丧失)；葡萄糖耐受不良；肠*需动'f生运动失调；下浮见丘病；l亩下垂体疾病；过热症候群、发烧、热性癫痫发作、特发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端月巴大症；嗜碱性腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血症；脑月中瘤、腺瘤；良性前列腺月巴大、前列癌；子宫内l莫癌、乳癌、结肠癌；所有类型的睾丸功能障碍、节育；生殖激素异常；热潮红；下丘脑性性腺功能减退症、功能性及精神性闭经；膀胱失禁；译喘；过敏症；所有类型的皮炎、痤疮及嚢肿、皮脂腺功能异常；心血管病症；心脏及月市疾病、急性及充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂异常、血脂质过多、胰岛素抗性；尿滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌才更塞；心率失常、冠心病、左心室月巴大；缺血性或出血性中风；所有类型的脑血管障碍，包括蜘蛛膜下出血、缺血性及出血性中风及血管性痴呆；慢性肾脏功能衰竭及其它肾脏疾病；痛风；肾癌；尿失禁；及其它与一般性食欲素系统功能障>碍有关的疾病。式(I)化合物尤其适用于治疗选自由下列组成的群的疾病或病症所有类型的睡眠障碍、与压力相关的症候群、兴奋物质的使用及滥用、健康族群及精神及神经病症中的i^知功能障碍、进食或々大食障碍。进食障碍可定义为包括代谢功能障碍；食名夂控制失调；强迫性月巴胖症；贪食症(emeto-bulimia)或4申经性厌食。病理学改变的食物摄取可因食欲(好食或厌食)紊57乱；能量平衡(摄取对消耗)改变；食物性能(高脂肪或碳水化合物、高适口性)感知紊乱；食物才聂耳又(无限制々大食或剥夺)紊乱或水分平衡紊乱造成。饮食障碍包括精神病症中的多饮及所有其它类型的过度液体摄取。睡眠障碍包括所有类型的深眠状态、失眠症、发作性睡病及其它过度想睡病症、睡眠有关的张力失调；下月支不宁症4夷群；睡眠呼吸暂停；时差症候群；倒班工作症候群、睡眠期延后或^是前症候群或与精神病症有关的失眠症。失眠症定义为包4舌与衰老有关的睡眠障-碍；'隄性失眠症的间歇治疗；环境性暂时失眠症(新环境、，噪声)或由于压力、悲痛、疼痛或疾病的杀豆期失眠症。失眠症还包4舌与压力相关的症候群，包括创伤后压力障碍以及例如广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作及所有类型的恐'l"具性焦虑及逃避等其它焦虑症类型及亚型；兴奋物质的<吏用、滥用、寻求及复发定义为所有类型的心理或身体癖嗜及其有关耐受性及依赖性症状。认知功能障碍包括在正常、健康、幼小、成人或衰老族群中短暂或慢性发生以及在4青^申病症、^申经病症、心脏血管病症及免疫病症中4豆暂或慢性发生的所有类型的注意力、学习及记忆功能缺陷。在本发明的又一优选实施方式中，式(I)化合物尤其适用于治疗选自由睡眠障碍组成的群的疾病或病症，该种睡眠障;碍包含所有类型的失眠症、发作性睡病及其它过度想睡病症、睡眠有关的张力失调、下月支不宁症<夷群、睡眠呼吸暂停、时差症候群、倒班工作症候群、睡眠期延后或提前症候群或与精神病症有关的失眠症。在本发明另一优选实施方式中，式(I)化合物尤其适用于治疗选自由i人知功能障碍-纟且成的群的疾病或病症，该种认知功能障碍包含在正常、健康、幼小、成人或衰老族群中短暂或慢性发生以及在精神病症、神经病症、心脏血管病症及免疫病症中短暂或'隄性发生的所有类型的注意力、学习及记忆功能缺陷。在本发明另一优选实施方式中，式(I)化合物尤其适用于治疗选自由进食障碍组成的群的疾病或病症，该种进食障碍包含代谢功能障碍；食欲控制失调；强迫性肥胖症；贪食症或神经性厌食。在本发明另一优选实施方式中，式(I)化合物尤其适用于治疗选自由兴奋物质的4吏用及滥用纟且成的群的疾病或病症，该兴奋物质的<吏用及滥用包含所有类型的心理或身体癖嗜及其有关耐受性及依赖性症状。具体实施例方式式(I)化合物的制备本发明的又一方面为制备式(I)化合物的方法。本发明式(I)化合物可按照下文反应图中所概述的一般反应顺序制备，其中A、D、X、Ri及R2如式(I)中的定义。还可将所获得的化合物以本来已知的方式转化成其药学上可接受的盐。一般而言，所有化学转化均可4姿照文献中所述或下文步骤中所述的熟知标准方法实施。59反应图1:式(I)化合物的制备式(I)的四氢p塞唑书f生物可通过在例如DMF、THF、DCM等极性非质子〉容剂中于RT下在例如TBTU、EDC/HOAt、HATU等偶合试齐'J存在下于例如TEA、DIPEA、DMAP等石威存在下4吏结构(3)的四氢p塞峻书亍生物与通式A-COOH的酸反应制备。通式A-COOH的酸市面有售或4要照下文所述方法合成。结构(3)的四氢p塞唑书f生物可通过在二氧杂环己烷、含于DCM中的TFA、纯TFA中于RT下用例如HC1等酸3于结构(2)化合物实施处理制备。结构(3)化合物可以其游离石威或例如盐酸盐等盐形式4吏用。结构(2)化合物可通过在例如DMF、THF、DCM等极性非质子溶剂中于RT下于TBTU、EDC、HATU等偶合试剂存在下在存在或不存在例如HOBt、HOAt等添加剂下于例如TEA、DIPEA、DMAP等石成存在下4吏市售的结构(l)的4-胺基曱基-四氢瘗唑-3-曱酸叔丁基酯与通式R匸COOH的酸反应制备。通式R'COOH的酸市面有售或4姿照下文所述方法合成。羧酸A-COOH的制备其中A代表噻唑-4-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH60市面有售或可纟要照反应图2合成。so？d一cho919R2人NH2n2n2,n/co。hci^A门，-A^An/-^r乂Jl——"r乂叉r。dS人dS人d(5)(6)(7)(8)反应图2:其中A代表漆唑-4-基书亍生物的羧酸A-COOH通过在例如KOfBu等石威存在下于例如THF等非质子杉L性溶剂中在RT下使二氯乙酸曱酯(5)与式D-CHO的醛反应获得3-氯-2-氧-丙酸酯书f生物(6)。结构(6)化合物可通过在RT下于例如MeCN等溶剂中与市售石危代酰胺R2-C(S)-NH2反应转化以^是供逸哇-4-曱酸酯衍生物(7)。利用本领域才支术人员所已知的例如在例如曱醇等溶剂中用例如氢氧化钠等石成处理等方法对酯官能团实施皂化4是供对应p塞唑-4-甲酸衍生物(8)。式D-CHO的醛市面有售或为本々页i或#支术人员所熟^口。其中A代表漆唑-5-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH市面有售或4安照反应图3合成。。^VDVVRNH2,力cid人(9)(10)(11)(12)反应图3:其中A代表蓬唑-5-基衍生物的羧酸A-COOH的合成通过在例如CHCl3等溶剂中使市售3-氧-丙酸酯衍生5、s.r61物(9)与S02Cl2—起回流可获得对应2-氯-3-氧-丙酸酯衍生物(10)。结构(1O)化合物可通过在回流温度下在例如THF等〉容剂中于例如NaHC03等石咸存在下与市售碌"戈酰胺R、C(S)-NH2反应转化成对应漆唑-5-曱酸酯衍生物(11)。利用本领域技术人员所已知的例如在例如乙醇等:容剂中用例如KOH等石威处理等方法对酯官能团实施皂4匕才是供只十应p塞p坐-5-甲酸书f生物(12)。其中A代表噁唑-4-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH市面有售或4姿照反应图4合成。oo反应图4:其中A代表噁唑-4-基衍生物的羧酸A-COOH的合成通过在例如冰乙酸等酸存在下<吏市售3-氧-丙酸酉旨书亍生物(13)与亚硝酸钠水溶液反应可获得对应肟衍生物(14)。2-乙酰胺基-3-氧-丙酸酯衍生物(1"可使用乙酸酐在例如水乙酸等酸及催化量的例如汞氯化物等金属氯化物及锌^分末存在下自结构(14)化合物合成。至对应噁哇-4-曱@吏酯书于生物(16)的环反应可在例如的亚碌u酰氯等脱水条件下于氯仿中达成。利用本领域:技术人员戶斤已^口的例^口在例^口乙醇/7jc等〉容剂〉、昆合4为中用^口NaOH等石威处理等方法对酯官能团实施皂化才是供对应噁唑-4-甲酸书f生物(17)。其中A代表苯基-2-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH市面有售或可按照反应图5合成。或D-BrorD-(18)Pd(PPh3)4Na2C03D-B(OH)2Pd(PPh3)4Na2C03反应图5:其中A代表苯基-2-基衍生物的狻酸A-COOH的合成在例如Pd(PPh3)4等催化剂及例如Na2C03等石成存在下在加热条件下于例如曱苯、二氧杂环己烷、THF等溶剂中使市售(2-羧基苯基)-硼酸衍生物(18)或其酯与式D-Br或D-I的市售芳基-溴化物或芳基-碘化物反应提供对应苯基-2-曱酸书f生物(19)(若需要，利用熟知方法对酯实施皂4匕)。或者，利用上述条^f牛^使市售2-溴-或2-石典-苯曱酸或其酯与式D-B(OH)2的市售硼酸书f生物反应^是供对应苯基-2-甲酸书f生物(19)。羧酸R、COOH的合成式R、COOH的羧酸市面有售或为本领域4支术人员63所熟知(文献例如WO2001/96302;T.Eicher,S.Hauptmann"ThechemistryofHeterocycles:Structure,Reactions,Syntheses,andApplications",第2版，2003,Wiley,ISBN978-3-527-30720-3)。代表咪唑并[2,1-b]p塞唑-2-曱酸书t生物的羧酸书亍生物R^-COOH市面有售或可按照反应图6合成。途径A:通过使2-氯-3-氧-丁酸曱基酯(20)与硫脲反应可获得胺基-p塞唑(21)。至酯(22)的转化可用可在酸性条件下自溴乙醛二乙缩醛原位产生的溴乙醛完成。在用例如氢氧化钠等^威皂化后可获得期望酸(23)。途径A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>0:H02CDBURb人S(27)NaOH-NR(28)反应图6:4戈表。米唑并[2,1-b]p塞唑-2-甲酸4汙生物的羧酸RZ-COOH的合成途径B:通过在例如曱苯等溶剂中力。热结构(24)化合物与TV，TV-二甲基曱酰胺二曱缩醛可获得甲脒衍生物(25)。可用溴乙酸乙酯对其实施烷基4匕产生各自的p塞唑鐵溴化物(26),并用例如DBU等强碱将其环化成酯(27)。利用本领域技术人员所已知的例如在例如乙醇/水等溶剂中用例如NaOH等石威处理等方法对酯官能团实施皂化才是供对应咪唑并[2，1-b]瘗唑-2-曱酸衍生物(28)。4戈表p比p各并[2，1-6]p塞唑-7-曱酸彩亍生物的羧酸书亍生物R、COOH可按照反应图7合成。通过4吏2-曱基石克基p塞唑(29)与三氟甲石黄酸三甲基曱石圭烷基甲酯反应继而通过在氟化4色存在下与丙炔酸乙酯反应将所得噻唑鎗盐环化可获得吡咯并[2，1-6]噻唑(30)。矛J用本々页i或#支术人员戶斤已^口的侈'J^口在<列^口EtOH/水等溶剂中用例如NaOH等石成处理等方法对酯官能团实施皂化提供对应吡咯并[2,1-6]虔唑-7-甲酸书于生物(31)(BerryC.R.等人，(9rg函c丄e〃e^，2007,9，21，4099-4102)。65<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>反应图7:代表吡咯并[2，1-b]噻哇-7-曱酸书f生物的羧酸R1-COOH的合成通过与NBS反应将(30)溴化，继而通过在例如Pd(dppf)Cl2等4巴催化剂存在下与二曱基锌反应对所得并且6-溴-吡咯并[2,l-6;r塞唑-7-曱酸乙酯实施曱基化得到酉旨(32)。利用本4页i或4支术人员戶斤已^口的例^口在例^口EtOH/水等溶剂中用例如NaOH等碱处理等方法对酯官能团实施皂化提供对应6-甲基-吡咯并[2，1-6]蓉唑-7-甲商爽矛;f生物(33)。代表3，4-二氢-2//-苯并[1,4]噁嗪基-或3-氧-3,4-二氢苯并[1,4]噁。秦基-曱酸衍生物的羧酸衍生物R匕COOH可按照文献4安照反应图8及9合成。在EtOH中用浓碌u酸将3-羟基-邻胺基苯甲酸(34)酉旨化提供对应乙基酯(35)。在例如K2C03等石咸存在下于例如DMF等〉容剂中用乙酰氯环化^是供3-氧-3,4-二氢-2//-苯并[1,4]噁。秦衍生物(36)。结构(36)化合物可可选地在例如K2C03等碱存在下用例如^典曱烷等烷基化试剂进行烷基化。在例如EtOH/水等溶剂中用例如NaOH等石咸实施皂化产生对应酸(37)或(38)。在BFr二乙醚合物存在下用NaBH4将结构(36)化合物还原产生对应3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁,衍生物，其可可选地如上所述经烷基化及/或急化以4是供对应酸(40)或(41)(KuroitaT.等人，C/2e附/ca/P/zar/wacew"ca/^6M〃e"w1996，44,4,756-764)。(40)(39)(41)反应图8:代表3，4-二氢-27/-苯并[1,4]噁嗪基-或3-氧-3,4-二氢-2^-苯并[1,4]噁嗪基-曱酸衍生物的羧酸R、COOH的合成67反应图9:代表3,4-二氢-2//-苯并[1，4]噁嗪基-曱酸衍生物的羧酸RLCOOH的合成在钯催化剂存在下3-硝基水杨酸曱酯(42)氢化提供苯胺书于生物(43),可如上所述用氯乙酰氯将其环化成酯(44)。在BFr二乙醚合物存在下用NaBH^夸结构(44M匕合物还原产生对应3，4-二氢-2//-苯并[1，引噁。秦4汙生物，其可选地如上所述经烷基化及/或急化以^是供对应酸(45)或(46)(KuroitaT.等人,C/e附/c"/P/zarwaceM〃ca/Bw〃e""1996，44，4,756-764)。表苯并噁唑-4-曱酸4汙生物的羧酸书f生物R、COOH可4安照文献按照反应图10及11合成。反应图10:表苯并噁峻-4-曱酸杏f生物的羧酸R、COOH的合成Hoo68通过在PPTS及TEA存在下用乙酰氯对2-胺基-3-羟基苯曱酉臾乙酉旨(47)实施环可获4寻酯(48)(GoldsteinS.W.等人,Jowr"a/o///"eroc_yc//cC/ze脂.sfry,1990,27,335-336)。矛J用本4页i或^支术人员戶斤已^口的<列^口在仿J^口EtOH/7K等；;容剂中用例如NaOH等石咸处理等方法对酉旨官能团实施皂化#是供对应2-曱基-苯并噁唑-4-曱酸书f生物(49)。OEt0、vOH+OEtOEtPTSA,OEtOwOHH+OEtOEtPTSA》(52)(50)(51)反应图11:代表苯并噁哇-7-曱酸衍生物的羧酸R^-COOH的合成通过在PTSA存在下用原曱酸三乙酯对3-胺基水杨酸(50)实施环化可获得苯并噁唑-7-曱酸(51)(WO2006/069155)。通过在PTSA存在下用原乙酸三乙酉旨对3-胺基水杨酸(50)实施环化可获得2-曱基-苯并噁唑-7-曱酸(52;)(WO2006/069155)。代表苯并漆唑-7-甲酸衍生物的羧酸衍生物R、COOH可按照文献按照反应图12合成。69反应图12:表苯并p塞唑-7-曱酸书f生物的羧酸R、COOH的合成通过在碌u酸及冠醚18-C-6存在下4吏3-胺基苯曱酸曱酯(53)与碌u氰酸钾反应可获得發u脲(54)。通过在乙酸中与溴反应环化提供2-胺基-苯并噻唑衍生物(55)。通过与亚硝'酸异戊酯反应分裂胺基纟是供酯(56)(WO2005/092890)。矛J用本4页i或才支术人员戶斤已^口的侈寸^口在例如MeOH/水等溶剂中用例如NaOH等石成处理等方法对酯官能团实施皂化提供对应苯并p塞唑-7-曱酸书f生物(57)。代表苯并吹喃-4-曱酸衍生物的羧酸衍生物R匸COOH可按照文献按照反应图13及14合成。通过4吏3-羟基苯曱酸曱酯(58)与3-氯-2-丁酮反应可获得酯(59)。经石危酸环化^是供2，3-二甲基-苯并呋喃书亍生物(60)(KawaseY.等人，Bw〃e〃wo/f/zeC/ze附z'ca/Soc/a^yo/~aw，1967,40,5,1224-1231)。利用本领域技术人员所已知的例如在例如MeOH/水等；容剂中用例如NaOH等石威处理等方法对酯官能团实施皂化才是供对应2，3-二甲基-苯并p夫喃-4-甲酸书卞生物(61)。另一方面，4吏3-羟基苯曱酸曱酯(58)与巴豆基溴化物反应4是供酯(62),其在于N,N-二曱基苯胺中反应后提供酯(63)。臭氧分解继而与PTSA反应得到3-曱基-苯并吹喃书亍生物(64)(MohamadiF.等人,Jo紅wa/o/"Med/c/wa/C/zew1994,37,232-239及欧；州专矛J第58906号)。矛J用本4贞i或#支术人员所已知的例如在例如MeOH/水等溶剂中用例如NaOH等石咸处理等方法对酯官能团实施皂化才是供对应3-曱基苯并p夫喃-4-曱S殳书于生物(65)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>反应图13:表2,3-二曱基-苯并呋喃-4-甲酸4汙生物的羧酸RLCOOH的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>反应图14:表2-曱基苯并呋喃-4-曱酸书f生物的羧酸rLcooh的合成通过在i,4-苯醌及氯4里存在下用例如乂又(乙腈)二氯4巴等钇催化剂对2-烯丙基-3-羟基苯甲醛(66)实施环化可获得2-曱基-苯并呋喃曱醛(67)(DanheiserR.L.等人，Orga"/c丄e〃ers,2005,7，18,3905-3908)。在侈寸^口2-曱基-2-丁烯等清除剂存在下用亚氯酸钠对醛官能团实施氧化才是供对应2-曱基苯并呋喃-4-曱酸(68)。代表苯并吹喃-4-甲酸衍生物且R代表C1、F或CF3的羧酸衍生物R、COOH可按照文献按照反应图15合成。(73)反应图15:表经耳又苯并呋喃-4-甲酸4汙生物的羧酸R、COOH的合成72通过在例如碌l^酸等酸存在下用EtOH对苯酚书f生物(69)实施酉旨化继而通过在K2C03及KI存在下与烯丙基溴化物反应烷基化可获得烷基-醚书f生物(70)。通过与N，N-二曱基苯胺反应的克兰森重4非(Claisenrearrangement)提供苯酚衍生物(71)。臭氧分解继而与PTSA反应提供苯并呋喃衍生物(72)。另一方面，在MeOH存在下的。1)的臭氧分解提供二氢-苯并呋喃衍生物(74)。利用本领域才支术人员所已知的例如在例如EtOH/水等〉容剂中用例如NaOH等石咸处理等方法对(72)及(74)的酯官能团实施皂化提供对应苯并呋喃-4-甲S臾衍生物(73)及(75)。而且，在1,4-苯醌及氯化锂存在下用例如双(乙腈)二氯钇等钯催化剂对(71)实施环化可获得2-曱基苯并呋喃衍生物(76)(DanheiserR丄.等人，(9rgam'c丄e〃m,2005,7,18，3905-3908)。矛J用本4贞i或4支术人员戶斤已一、口的<列^口在侈'J^口EtOH/水等溶剂中用例如NaOH等石威处理等方法对(76)的酯官能团实施皂化4是供对应2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸书亍生物(77)。代表苯并呔喃-4-曱酸衍生物的羧酸衍生物R、COOH可4姿照文献4姿照反应图16合成。73反应图16:表2-羟基曱基苯并呋喃-4-曱酸书f生物的羧酉吏RLCOOH的合成通过在K2C03及KI存在下用烯丙基溴化物对2-羟基苯曱酸甲酯(58)实施烷基化继而通过与N,N-二曱基苯胺反应的克兰森重排可获得苯酚衍生物(78)。通过在例如NaHC03等石咸存在下与wCPBA反应环4是供期望的二氬-苯并吹喃书f生物(79)。通过与乙酸酐反应乙酰4b继而用DDQ氧化提供对应苯并呋喃衍生物(80)。通过与K2C03反应分裂乙酰基，继而利用本领域技术人员所已知的例如在例如MeOH/水等溶剂中用例如NaOH等石威处理等方法对酯官能团实施皂化4是供对应2-羟基甲基苯并吹喃-4-曱酸布f生物(81)。表2-氟苯并p夫喃-4-甲@吏书f生物的羧S吏书f生物R、COOH可按照文献4要照反应图17合成。通过与#又丁基4里反应继而与NFSI反应(TorradoA.等人5z'oorg"m.cMed/c/"a/C/zew/5"/^_y2004，12，5277-5295及DifferlingE.等人S"/""1991,1,187-189)的苯并吹喃-4-甲酸(82)的特定亲电氟4匕(EissenstatM.A.等人，Jo群"a/o/Afed/c/wo/C/ze脂'"ry1995,38,16,3094-3105)才是供期望的2-氟苯并呔喃-4-曱t复(83)。反应图17:4戈表2-氟苯并呋喃-4-曱酸书于生物的羧酸R、COOH的合成含有2-三氟甲基苯并呋喃部分的化合物可4姿照文献按照反应图18合成。nnh7卿Boc1)CF3c02Et2)tfa3)a-c02h/tbtu/dipea,4)饱和k2c03o"oh"Ut-BuLi2)l2(82)(84)a'n>0nh2(86)q、hnntbtu/dipeaa'>0(87)fs02CF2c02MeCul/HMPA/DMF(88)反应图18:含有2-三氟曱基-苯并呋喃部分的化合物75的合成通过与^又丁基4里反应继而与石舆反应的苯并呋喃-4-曱酉吏(82)的4争定亲电-典^^是供期望的2-石舆-苯并p夫喃-4-曱酸(84)。利用经典方法(即TBTU/DIPEA)的与n-酰基-四氢噢哇(86)衍生物的酰胺偶合提供双-N-酰基-四氢蓉唑中间体(87)。N-酰基-四氢p塞唑书亍生物(86)可如下制备用三氟乙S臾乙酯对市售(R)4-胺基甲基-四氢漆唑-3-曱酸诈又丁基酯(85)实施三氟乙酰化，继而用TFA移除Boc-保护基团，利用经典酰胺偶合方法(TBTU/DIPEA)用A-C02H酰化并最后通过与饱和K2C03反应移除三氟乙酰基"呆护基团。在石與化亚铜(I)存在下于HMPA/DMF混合物中用(氟磺酰基)二氟乙S吏曱酯对(s"实施三氟曱基化(ChenQ.等人J"owr冊/6>/C/2e附/ca/Soc/e/少C/2e腦'ca/Co柳m關/ca"ows1989,11,705-706及ChenQ.等人Jowrwa/o/F/woWweC/zemz'Wr,1991，55，3,291-298)提供2-三氟甲基-苯并呋喃四氢噻唑衍生物(88)。然而，式(I)化合物以对映异构体的混合物形式获得，该种对映异构体可利用本领域技术人员所熟知的方法分离例如通过形成并分离非对映异构盐或通过对例如RegisWhelk-Ol(R,R)(10,)柱、DaicelChiralCelOD-H(5-10nm)柱或DaicelChiralPakIA(10拜)或AD-H(5(im)柱等手性固定相实施HPLC。手性HPLC的典型条件为洗脱液A(乙醇，在存在或不存在例如TEA、二乙胺等胺下)与洗脱液B(己烷)的等梯度混合物，流速为0.8至150mL/min。实验部分缩写(本文所用及在上文阐述中):aq.水性Boc^又丁氧基,炭基BSA牛血清白蛋白CHO中国仓鼠卵巢cone.纟至5农纟宿的d天DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-蹄DCM二氯甲烷DDQ2,3-二氯誦5,6-二氰基-l，4-苯醌DIPEA二异丙基乙胺DMAP4誦二曱基胺基p比"定DMFiV，7V-二曱基甲酰胺dppf二苯基膦基二茂铁EDC1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亚胺eq当量ES电喷雾Et乙基醚二乙醚EtOAc乙酉吏乙酉旨FCS小牛血清FLIPR荧光成^f象平纟反读耳又器h小时HATU(0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-l，1，3,3-四曱基-脲鎗六氟磷酸盐HBSS汉克氏平衡盐溶液(Hank'sbalancedsaltsolution)HC1盐酸HEPES4-(2-羟基乙基)-六氢吡噪-l-乙石黄酸HMPA六曱基石粦酰胺HOAtl-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBt1-羟基-苯并三哇HPLC高效液相层析KOtButR丁醇4甲LC液相层析M体积摩尔浓度Me曱基MeCN乙腈wCPBA间氯过氧苯曱酉吏MeOH曱醇min分钟MS质谱NBSN-溴琥珀酰亚胺NFSI7V-氟苯石黄酰亚胺prep.制备型PPTS吡p定鑰4-甲苯石黄酸盐PTSA对甲苯石黄酸RT室温79tR保留时间TBTU0-(苯并三唑漏l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲餘^四氟硼lg臾盐TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢p夫喃I-化学所有温度均以°C表述。化合物通过下歹'J来表征力-NMR(300MHz:VarianOxford或400MHz:BrukerAvance;4匕学^f立移为以相乂于于所用溶剂的ppm纟会出；多重性s二单峰，d二乂又峰，t二三重峰，p二五重峰，hex二六重峰，hept二七重峰，m二多重峰，br二宽峰，偶合常凄t以Hz纟合出)；LC-MS(具有HP1100Binary二元泵及DAD的FinniganNavigator,柱4.6x50mm,ZorbaxSB-AQ,5(am,120A,-使用两种条件碱性洗脱液A:MeCN,;先脱液B:含于7K中的；农NH3(1.0mL/L)，5%至95%CH3CN;酸'I"生洗脱液A:MeCN,洗脱液B:含于水中的TFA(0.4mL/L),5%至95%CH3CN)，tR为以min给出；TLC(来自Merck的TLC—反，^i:!^60F254);或溶点。通过硅胶上的柱层析或通过制备型HPLC(柱X-terraRP18，50x19mm,5，梯度含于含有0.5%曱酸的？K中的10-95%MeCN)纯化化合物。以下实施例阐释本发明药理学活性化合物的制备，<旦才艮本不限制其范围。前体及中间体的制备A.l逸哇-曱酸f汴生物的合成A.l.l3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物的合成(一般步骤)将各自的苯甲醛4汙生物D-CHO(338mmol,1.0eq)及二氯乙酸甲酯(338mmol,1.0eq)含于THF(100mL)中的；容液逐滴添力口至KOtBu(335mmol,1.0eq)含于THF(420mL)中的；令(-60。C)悬浮液中。在4h后，4吏〉'昆合物达到RT,搅拌过夜并在真空中浓缩。添加DCM及冰冷水，分离各层并用DCM将水性层萃取两次。将合并的有才几层用冰冷水及盐水洗涤，经MgS04干燥并在真空中浓缩以；彈到乂于应3-氯-2-氧-丙S交曱基酯彩f生物，其未经进一步纯4匕即4吏用。3-氯-2-氧-3-苯基-丙酸甲基酯通过<吏苯甲醛与二氯乙酸曱酯反应制备。3-氯-2-氧-3-间甲苯基-丙酸甲基酯通过4吏3-曱基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。813-氯-2-氧-3-对曱苯基-丙酸曱基酯通过使4-曱基-苯曱醛与二氯乙酸曱酯反应制备。3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通过使3-氟-苯甲醛与二氯乙酸曱酯反应制备。3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通过^f吏3,4-二氯-苯曱醛与二氯乙酸曱酯反应制备。3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通过<吏3，4-二氟-苯曱醛与二氯乙酸曱S旨反应制备。3-氯-3-(3，4-二曱基-苯基)-2-氧-丙酸甲基西旨通过4吏3,4-二曱基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通过使2-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。3-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯通过使4-曱氧基-苯曱醛与二氯乙酸曱酯反应制备。3-氯-3-(3-曱氧基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯通过使3-甲氧基-苯曱醛与二氯乙酸甲酯反应制备。3-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通过4吏2-曱氧基-苯甲醛与二氯乙酸曱酯反应制备。3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯通过使4-氟-苯曱醛与二氯乙酸曱酯反应制备。3-氯-2-氧-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸曱基西旨通过4吏3-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。3-氯-2-氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲基酯通过4吏4-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。A.1.22-曱基-噻唑-4-曱酸甲基酯衍生物的合成(一般步骤)^l夺碌b^乙酰胺C132mmol,1,0eq)含于MeCN(250mL)中的、溶'液添力。至各自的3-氯-2-氧國丙@灸曱基酉旨书亍生物(132mmol，1.0eq)与分子筛(4A，12g)含于MeCN(60mL)中的混合物中。搅拌5h后，在冰浴中冷却该混合物并过滤出所获4寻的沉淀。将残留物用冷MeCN洗涤、干燥、溶解于MeOH(280mL)中并在50。C下搅拌6h。在真83空中移除溶剂以得到对应2-曱基-蓬唑-4-甲酸曱基酯衍生物。2_甲基_5-间曱苯基-漆唑-4-甲酸甲基酯通过使3-氯-2-氧-3-间曱苯基-丙酸甲基酯与硫代乙酰胺反应制备。LC-MS:tR=0.94min;[M+H]+=248.0。2-甲基-5-对甲苯基-漆喳-4-甲酸甲基酯通过使3-氯-2-氧-3-对曱苯基-丙酸曱基酯与硫代乙酰胺反应制备。LC-MS:tR=0.93min;[M+H]+=24802。5-(3-氟-苯基)-2-曱基-漆哇-4-甲酸甲基酯通过使3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯与硫代乙酰胺反应制备。LC-MS:tR=0.91min;[M+H]+=252.1。5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-曱酸甲基酯通过使3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与硫代乙酰胺反应制备。iH誦NMR(CDC13):5=2.75(s，3H);3.84(s，3H);7.10(m,2H);7.47(m,2H)。5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-曱酸甲基酯通过使3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯与硫代乙酰胺反应制备。LC画MS:tR=0.90min;[M+H]+=251.99。2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-瘗唑-4-曱酸甲基酯通过使3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与辟u代乙酰胺反应制备。LC-MS:tR=0.99min;[M+H]+=301.99。2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基酯通过使3-氯-3-(4-三氟曱基-笨基)-2-氧-丙酸甲基酯与石克代乙酰胺反应制备。LC國MS:tR=0.99min;[M+H]+=301.99。2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-曱酸甲基酯通过使3-氯-3-(3,4-二曱基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯与石克代乙酰胺反应制备。LC-MS:tR=0.96min;[M+H]+=262.34。2-曱基-5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-4-曱酸甲基酯通过4吏3-氯-3-(3,4-二氯-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与碌l乙酰胺反应制备。LC-MS:tR=0.99min;[M+H]+=302.22。2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-曱酸甲基酯通过使3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯与好u乙酰胺反应制备。LC國MS:tR=0.92min;[M+H]+=270.29。5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-甲酸甲基酯通过使3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯与85石克4戈乙酰胺反应制备。LC-MS:tR=0.90min;[M+H]+=263.93。5-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-曱酸曱基酯通过使3-氯-3-(3-曱氧基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯与碌u乙酰胺反应制备。LC國MS:tR=0.90min;[M+H]+=263.87。5-(2-曱氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯通过使3-氯-3-(2-曱氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与碌u4戈乙酰胺反应制备。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+=264.05。5-苯基-2-曱基-噻唑-4-曱酸曱基酉旨通过使3-氯-3-苯基-2-氧-丙酸曱基酯与硫代乙酰胺反应命J备。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+=234.23。A.1.3漆唑-4_甲酸衍生物的合成(一般步骤)o将各自的含于THF(150mL)中的蓬哇-4-曱酸曱基酯(96.2mmol)与MeOH(50mL)混合物的；容液用1MNaOH水溶液(192mL)处理。搅拌3h后，形成白色悬浮液并在真空中移除有才几4军发物。将剩余混合物用水(100mL)稀释，在;水浴中冷却并通过添力口1MHC1水5容液酸化(PH=3-4)。过滤悬浮液并用,令7jC洗涤残留物。在干夂喿后获得对应2-曱基-噻唑-4-曱酸衍生物。2_曱基_5-间曱苯基-漆喳-4-甲酸通过对2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-曱g吏曱基酯实施急4匕制备。LC-MS:tR=0.83min;[M+H]+=233.99。2-曱基_5-对曱苯基-噻唑-4-甲酸通过对2-曱基-5-对甲苯基-噻唑-4-甲酸曱基酯实施急4匕制备。LC画MS:tR=0.83min;[M+H]+=234.0。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸通过对5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-曱酸曱基酯实施急化制备。LC-MS:tR=0,82min;[M+H]+=238.1。5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-曱酸通过对5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-曱酸曱基酯实施皂制备。iH-NMR(DMSO-d6):S=2.67(s,3H);7.27(m,2H);7.53(m,2H);12.89(br.s,1H)。2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸通过对2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸甲基酉旨实施皂4匕制备。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+=287.99。2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-曱酸通过对2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基酉旨实施急制备。LC-MS:tR=0.90min;[M+H]+=287.99。2-曱基-5-(3，4-二曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸通过对2-曱基-5-(3,4-二曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基酉旨实施急4匕制备。LC画MS:tR=0.97min;[M+H]+=382.38。2-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-遙哇-4-曱酸通过对2-甲基-5-(3,4-二氯-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基商旨实施急4匕制备。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+=288.22。2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-漆喳-4-曱酸通过对2-曱基-5-(3,4-二氟-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基酉旨实施急4匕弗'j备。LC画MS:tR=0.82min;[M+H]+=256.25。2-曱基-5-(2-曱氧基-苯基)-噻唑-4-曱酸通过对2-甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基西旨实施急化制备。LC-MS:tR=0.78min;[M+H]+=249.98。2-曱基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-曱酸通过对2-甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸曱基酉旨实施鬼4匕制备。LC-MS:tR=0.80min;[M+H]+=250.04。2-甲基-5-(4-曱氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸88通过对2-甲基-5-(4-曱氧基-苯基)-，塞唑-4-甲酸曱基酉旨实施急制备。LC-MS:tR=0.80min;[M+H]+=250.04。2-甲基-5-苯基-塞唑-4-曱酸通过对2-曱基-5-苯基-噻唑-4-曱酸曱基酯实施皂化制备。LC-MS:tR=0.78min;[M+H]+=220.01。A.1.42-曱基-4-对曱苯基-遂唑-5-甲酸的合成将4-甲基苯甲酰基乙酸酯(5.52mmol)、石黄酰氯(5.52mmol)含于氯仿(3.3ml)中的混合物保持回流过^复。在冷却至室温后，将有^/L相用水洗涤、经MgS04干燥并在减压下浓缩。将粗产物溶解于THF(12.0ml)中并添力。碌u代乙酰胺(6.75mmol)及固体NaHC03(6.07mmol)。^)夺该混合物加热至回流，并保持6h并随后过滤。移除溶剂并通过柱层析使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液系统纯化粗产物以提供2-曱基-4-对曱苯基-噻唑-5-曱酸甲基酯(2.67mmol)。将2-曱基-4-对曱苯基-噻唑-5-曱酸曱基酉旨(2.67mmol)及固体KOH(5,35mmol)〉容解于乙醇(1.04mL)及水(0.26mL)中并回流力口热3小时。冷却后，在减压下蒸发溶剂并向残留物中添加水水，继而用己烷洗涤。将水性层用1NHC1水溶液酸化并通过过滤收集由此沉淀的晶体，用水洗涤并随后干燥以提供2-曱基-4-对甲苯基-p塞p坐-5國曱酉吏。LC-MS:tR=0,83min;[M+H]+=234.02。A.22-曱基-噁唾-4-曱酸f汴生物的合成A.2.12-乙酰基胺基-3-氧-丙酸甲基酯衍生物的合成(一般步骤)将各自的3-氧-丙酸曱基酉旨书f生物(4.8mmol,1.0eq.)含于冰乙酸(1.9mL)中的溶液冷却至10°C并在该温度下添力口NaN02(5.6mmol，1.16eq.)含于7JC(0.68mL)中的；容液。添力口完成后(15min),<吏溶液升温至室温并搅拌2h。随后将该溶液倾倒入水(IOmL)中并在数分钟后开始出现晶体。在冰浴中冷却该悬浮液并通过过滤收集晶体。将滤饼用冷水洗涤数次并通过在真空中的曱苯-水共沸混合物移除水以4寻到2-羟基亚胺基-3-氧-丙酸甲基酯书于生物，将其溶解于乙酸酐(1.375mL)与冰乙酸(1.8mL)的'混合物中。向该溶液中添力口乙f复#1(0.296mmol,0.06eq.)及HgCh(0.01mmol，0.002eq.)。3夺i亥';昆合物回i:危1h,F逸后；令却至室温并过滤。用醚沖^先固体，移除有4几滤液，用水洗涤3次并用1M水;容液K2C03洗涤一次。将有机层经MgS04干燥、过滤并浓缩。通过快速层析纯化粗产物以提供对应2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸曱基酯书f生物。2-乙酰基胺基-3-氧-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸曱基酯才安照一般步-骤A.2.1自3-氧-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸曱基酯制备。2-乙酰基胺基画3誦氧-3画间曱苯基画丙酸曱基酯按照一4殳步骤A.2.1自3-氧-3-间甲苯基-丙酸曱基酯制备。2画乙酰基胺基-3画氧-3画对曱苯基-丙酸曱基酯4姿照一4殳步骤A.2.1自3-氧-3-对曱苯基-丙酸曱基酯制备。2-乙酰基胺基-3-(4-氟-苯基)-3-氧-丙酸甲基酯按照一般步骤A.2.1自3-氧-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲基酯制备。2-乙酰基胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧-丙酸曱基酯4妄照一^殳步驶艮A.2.1自3-氧-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸甲基酯制备。A.2.22-曱基-噁喳-4-甲酸f汴生物的合成(一般步骤)在冰/NaCl浴中将各自的2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸曱基酯书亍生物(0.63mmol,1.0eq,)含于氯仿(0.4mL)中的溶液冷却至0。C。向经搅拌溶液中添力。SOCl2(0.88mmol,1.4eq.)并将温度维持在0。C达30分钟。随后将该溶液搅4半并回流1小时。添力卩另一0.25eq.SOC丄2并将反应混合物再回流1小时。用1MK2C03水溶液淬灭过量的SOCl2。将水性层用醚萃耳又两次。爿夺合并的有才几相用？K洗涤一次并经MgS04干燥、过滤并浓缩产生对应2-曱基-噁唑-4-曱酸曱基酯衍生物。将各自的2-曱基-噁唑-4-曱酸曱基酯衍生物溶解于乙醇(0.7ml)与2NNaOH水;容液(0.7mL,2.5eq.)的混合物中。将该混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物用醚洗涤一次并丟弃该有才几层。随后将水性层用浓HC1酸化并用醚萃耳又两次。将两4分有4几层合并、经MgS04干燥并在真空中浓缩以提供对应2-曱基-噁唑-4-甲酸书f生物。2_甲基_5-间曱苯基-噁喳-4-曱酸按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-氧-3-间曱苯基國丙卧支曱基酉旨制备。LC画MS:tR=0.51min;[M-H]+=216.33。2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸才姿照一4殳步艰《A.2.2自2-乙酰基胺基-3-氧-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸曱基酯制备。LC國MS:tR=0.55min;[M-H]+=270.24。2-甲基-5-对甲苯基-噁峻-4-甲酸按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-氧-3-对曱苯基-丙酉臾曱基酉旨制备。LC-MS:tR=0.55min;[M-H]+=216.34。5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑-4-甲酸按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-(4-氟-苯基)一3-氧-丙酸曱基酉旨制备。LC画MS:tR=0.49min;[M-H]+=220.30。5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-噁唑-4-甲酸按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-(4-曱氧基-苯基)一3画氧國丙酸甲基酉旨制备。LC画MS:tR=0.77min;[M+H]+=234.31。5-(3-曱氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-曱酸按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-(3-甲氧基-苯基)_3-氧-丙酸甲基西旨制备。LC-MS:tR=0.49min;[M+H]+=232.30。A.3联苯基-2-甲酸衍生物以下耳关苯基-2-曱酸书f生物市面有售联苯基-2-曱酸；4'-曱基-联苯基-2-曱酸；3，-曱基-联苯基-2-甲酸；3，，4'-二曱基-联苯基-2-曱酸；4，-甲氧基-联苯基-2-曱酸；3，-曱氧基-联苯基-2-甲酸；4，-氟-联苯基-2-曱酸。A.44画{[酰基画胺基]國曱基}画四氯漆峻矛汙生物的合成A.4.14-{[酰基-胺基]-甲基}-四氢漆唑-3-曱酸^又丁基酯衍生物的合成(一般步骤)在搅拌下向各自的羧酸R^COOH(其中R13。式(I)中所定义)(4.6mmol，1.0eq.)、4画胺基曱基画四氢口塞唾画3画曱酸诈又丁基酯(4.6mmol,1.0eq.)及DMAP(2.3mmol,1.0eq.)含于DCM(25mL)中的溶液中添力。固体EDC(4.7mmol,1.02eq.)。持续搅拌过夜。随后向反应混合物中添力口々包和NaHC03水;容液(6mL)并继续4觉4半30min。分离有机相，除去溶剂产生对应粗4-{[酰基-胺基]-曱基}-四氪p塞唑-3-曱酸#又丁基酯衍生物。以下中间体为按照一4殳步骤A,4.1自市售(R)-4-胺基曱基-四氢噻唑-3-曱酸叔丁基酯及各自的羧酸R^COOH(其市面有售或^t姿照上文所述方法合成)合成+H00CR中间体命名[M+H〗十11(11)-4-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-曱基}-四氢瘗唑-3-曱酸井又丁基酯363.060.9612(R)_4_{[(6-曱基-咪唑并[2,1-15]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲基}-四氢遙哇-3-曱S菱A又丁基酯383.030.8113(R)-4-{[(1-曱基-1H-吲唑-3-羰基)-胺基]-甲基}-四氢噻p坐-3-曱酸一又丁基酯377.070.9714(R)-4-《[(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯-5-羰基)-胺基]-曱基}-四氢噻唑-3-曱酸叔丁基酯381.060.9415(R)—4-[(3-溴-苯曱酰基胺基)-甲基]-四氢噻唑-3-曱酸^又丁基酯402.811.0016(R)-4-{[(1-曱基-1H-吲哚-2-羰基)-胺基]-甲基}-四氢噻哇-3-曱酸一又丁基酯376.081.0217(R)-4-{[(4-溴-噻吩-2-羰基)-胺基]-曱基}-四氢噻唑-3-甲酸^又丁基酯408.930.9918(R)-4-《[(6-溴-p比啶-2-羰基)-胺基]-曱基}-四氢噻唑-3-曱商臾^又丁基酯403.970.98A.4.24画{[酰基-胺基]-甲基}画四氬遙哇矛汴生物的合成将各自的4-{[酰基-胺基]-曱基}-四氢噻唑-3-曱酸叔丁基酉旨书亍生物(0.15mmol，1.0eq."容解于无水MeOH(0.33mL)与含于二氧杂环己烷(0.75mL,20eq.)中的4MHC1的混合物中。在振荡2h后，蒸发溶剂并将残留物用无水MeOH(1mL)处理，继而蒸发并在真空中干燥14h以提供对应4-{[酰基-胺基]-甲基}-四氢噻唑衍生物盐酸盐。实例制备(一般步骤l)将对应噻唑-曱酸衍生物(方法A.1的中间体)、2-曱基國噁峻-4-曱酸衍生物(方法AJ的中间体)或联苯基-2画曱酸书f生物(方法A,3的中间体)(0.15mmol,1.0eq.)在才觉拌下分另'J溶解于无水DMF(1.0mL)与DIPEA(0.58mmol，3.9eq.)的混合物中。添力口固体HATU(0.15mmol,1.0eq.)并才觉4半10min。一夸i亥；容液添力口至各自的斗且4-{[醜基-胺基]_曱基}_四氢噻唑衍生物盐酸盐(方法A.4的中间体)中并将混合物搅拌过夜。在真空中蒸发DMF并通过制备型HPLC纯化粗产物以提供最终化合物。表1中所给出的以下实例为按照上文所给出的一般步-骤1合成表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>A.5.14-[(2，2，2-三氟画乙酰基胺基)國甲基]画四氬蓉喳-3-曱酸7f又丁基酯的合成向(R)-4-胺基曱基-四氢蓬唑-3-曱酸叔丁基酯(19mmol)含于无水THF(56mL)中的溶液中緩t曼添加三氟乙酸乙酯(22.8mmol,1.2eq)。将反应混合物在rt下搅拌20h并浓缩以产生并且标题〗t合物，其未经进一步纯4匕即用于下一步骤。LC-MS:tR=0.94min;[M+H]+=315.04。A.5.22，2，2-三氟画7V國四氢蓉哇誦4画基曱基-乙酰胺(三氟乙酸盐)的合成向4-[(2,2，2-三氟-乙酰基胺基)-甲基]-四氢噻唑-3-曱酸7f又丁基西旨(19mmol)含于无水DCM(10mL)中的；令(0°C)溶液中逐滴添力。TFA(133mmol,7eq)。将反应混合物4觉拌20h并在真空中浓缩以得到标题4匕合物。LC-MS:tR=0.24min;[M+H]+=214.99。A.5.33-酰基-(4-胺基曱基)-四氢漆唑f汴生物的合成(一般步骤)将各自的羧酉吏A画COOH(4.6mmol，1eq)、TBTU(4.6mmol,1eq)、DIPEA(23mmol,5eq)含于无水DMF(15mL)中的溶液在rt下搅拌30min。随后，添加含于无水DMF(0.5mL)中的2,2,2扁三氟-7V画四氢漆唑-4-基曱基-乙酰胺(三氟乙酸盐)(4.6mmol，1.0eq.)。持续搅拌过夜。将该反应混合物分配于々包和NaHC03水溶液/EtOAc的间。将有才几相用盐水洗涤、干燥(MgS04)、过滤并浓缩以得到对应N-(四氢p塞哇画4-基曱基)國2,2，2國三氟画乙酰胺书亍生物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。向上述产物(4.6mmol)含于无水MeOH(32mL)中的溶液中添力口々包和K2CC)3(32mL)。将反应混合物在rt下4觉拌20h。添力口二乙醚，并用25。/oHCl，1NHC1洗涤有机相。将水相用30%NaOH石威化并用DCM萃耳又。将合并的有才几萃耳又物用盐水洗涤、干燥(MgS04)、过滤并浓缩以得到对应3-酰基_(4-胺基曱基)-四氢噻唑衍生物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。以下中间体为按照一般步骤A.5.3自市售(R)-4-胺基甲基-四氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯及各自的羧酸A-COOH(其市面有售或4姿照上文所述方法合成)合成<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>实例制备(一般步骤2)一寻只十应酉臾R^COOH(0.15mmol，1.0eq.)在4觉拌下；容解于无水DMF(1.0mL)与DIPEA(0.75mmol,5eq.)的混合物中。添力。固体TBTU(0.15mmol,1.0eq.)并4觉4半15min。随后添加各自的3-酰基-(4-胺基曱基)-四氢^塞唑书亍生物(0.15mmol，1eq)(方法A.5.3的中间体)含于无？jcDMF(0.5mL)中的溶液并将混合物搅拌过^复。在真空中蒸发DMF并通过制备型HPLC纯化粗产物以提供最终化合物。表2中所*会出的以下实例为4要照上文所症合出的一般步骤2合成表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>a)2陽硤画苯并吹喃國4誦曱酸向苯并咬喃-4-曱酸(100mg)含于无水二乙醚(1.2mL)中的冷(-78。C)溶液中逐滴添力口诈又丁基4里(1.7M含于戊烷中，0.8mL，2.2eq)。将反应混合物在-78。C下于氮气中搅拌30min，随后逐滴添加硪(172.2mg,1.2eq)含于醚(l.9mL)中的溶液。将反应在-:78。C下搅拌30min并<吏其升温至rt。将该反应混合物分配于々包和NH4C1与二乙醚之间，将水相再用二乙醚萃取一次。将合并的有机萃取物用饱和石克代碌^酸钠、水洗涤、干燥(Na2S04)、过滤并浓缩以产生4且褐色固体。FC(DCM/MeOH:99/1至97/3)提供粉红色固体状标题化合物(40mg,23%)。LC-MS:tR=0.89min;[M+H]+=288.99。b)2-》典-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-甲基-5-间曱苯基-漆哇國4誦羰基)國四氬漆峻_4-基甲基]画酰胺将2-石典-苯并呋喃-4-曱酸(29.5mg)、TBTU(34mg,1eq)、DIPEA(0,087mL,5eq)含于无7j^DMF(0,325mL)中的溶液在rt下搅拌15min。随后，添加含于无水DMF(0.325mL)中的(4-胺基甲基-四氢噻唑-3-基)-(2-甲基-5-间曱苯基-遙唑-4-基)-甲酮(34mg，1.0eq.)。4寺续4觉4半过夜。将该反应混合物分配于々包和NaHC03水溶'液/EtOAc的间。将有才几相用盐7K洗涤、干燥(MgS04)、过滤并浓缩以得到2-硤-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-甲基-5-间曱苯基-P塞唑-4-羰基)-四氬p塞唑-4-基甲基]-酰胺(57mg,93%),其未经进一步纯即用于下一步艰《。LC-MS:tR=0.89min;[M+H]+=288.99。109c)2-三氟甲基-苯并p夫喃-4-曱酸[3-(2-甲基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基-酰胺将2-碘-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑_4-羰基)-四氢"塞唑-4-基曱基]-酰胺(57mg)、碘化亚铜(I)(91mg,5eq)、2,2-二氟-2-(氟石黄酰基)乙酸曱酯(0.08mL,6.5eq)、HMPA(0.17mL，10eq)含于无水DMF(2.5mL)中的混合物在80。C下于氮气中搅拌16小时。在冷却至rt后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间，将有机相再次用水洗涤、干》喿(MgS04)、过滤并在真空中；农缩以产生粗黄才登色油状物。FC(A103，EtOAc/正庚烷7/3)得到白色固体状标题化合物(4.2mg,8%)。LC-MS:tR=1.08min;[M+H]+=546.22。II-生物学分才斤浮##》、浙式(I)化合物的食欲素受体拮抗活性按照以下实验方法测定。实验方法细月包内4丐测量使分别表达人类食欲素-l受体及人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)纟田月包在含有300jxg/mlG418、100U/ml青霉素、100pg/ml链霉素及10%灭活月台牛血清(FCS)的培养基(含有L-谷氨酰胺的HamF-12)中生长。将该种细胞以80，000个细胞/孔4妄种至已用含于汉克氏平衡盐溶液(HBSS)中的1%明胶预涂覆的96孔黑色透明无菌底板(Costar)上。所有试剂皆购自GibcoBRL。将已接种的板在37°C下于5%C02中孵育过4复。作为激动剂的人类食欲素-A作为含于曱醇水(1:1)中的lmM储备溶液制备，将其稀释于含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)及2mMHEPES的HBSS中以使用于分4斤的最终浓度为10nM。拮抗剂以含于DMSO中的10mM储备溶液制备，随后-希禾奪于96孑L+反中，首先于DMSO中，随后于含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)及2mMHEPES的HBSS中。在分析当天，将100jil装载培养基(含有1%FCS、2mMHEPES、5mM丙石黄舒(Sigma)及3nM焚光4丐才旨示剂fluo-3AM(含于含有10%普流罗尼酸(pluronicacid)(MolecularProbes)的DMSO中的1mM^f诸备5容液)的HBSS)添力口至每一孑L中。将该种96孑l^反在37°C下于5%C02中孵育60min。随后抽出装载溶液并将细胞用200pl含有2.5mM丙石黄舒、0.1%BSA、2mMHEPES的HBSS洗涤3次。每一孑L中剩余100(il该纟爰沖剂。在荧光成/f象平斧反读耳又器(FLIPR，MolecularDevices)内，将拮抗剂以50fil体积添加至4反中，聘育20min并最后添力卩100pl激动剂。每隔1秒测量每一孑L的荧光，并将每一荧光峰的高度与通过含有緩沖剂代替拮抗剂的10nM食欲素-A所资导的荧光峰高度进行比较。测定每一拮抗剂的ICso值(抑制50%激动反应所需要的化合物的浓度)。对于OXi及/或OX2受体，化合物的拮抗活性在低于1000nM的毫孩i摩尔范围内。对于OXl受体，162种例示化合物的拮抗活性(ICso值)在0.9-7245nM范围内，平均<直为181nM。对于OX2受体，164种例示化合物的IC50<直在0.7-1285nM范围内，平均^f直为96nM。所选4奪化合物的拮抗活性显示于表2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>权利要求1.一种式(I)化合物其中A代表X代表O或S；R2代表(C1-4)烷基；D代表芳基，其未经取代、经独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素组成的群的取代基单取代、二取代或三取代；R1代表芳基，其中该芳基选自由下列组成的群苯基-、萘基-、2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基-、4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯基、2H-苯并吡喃基-、二氢苯并吡喃基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-及3-联苯基，其中该等基团为未经取代、经独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素及硝基组成的群的取代基单取代、二取代或三取代；或R1代表杂芳基，其未经取代、经独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基-(C1-4)烷基及三氟甲基组成的群的取代基单取代、二取代或三取代；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1的式(I)化合物，其中四氢遙唑环上的立体中心呈(R)-构型。3.3口一又利要求l或2的4匕合物，其中A4义表x、或N、；或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中X代表S;或其药学上可接受的盐。5.3口斗又利要,夂l或2的4匕合物，其中A4&表或其药学上可接受的盐。6.如权利要求l至5中任一项的化合物，其中D代表未经取代、经独立选自由(Ci-4)烷基、(d-4)烷氧基、三氟甲基及卣素组成的群的取代基单取代、二取代或三取代的苯基；或其药学上可接受的盐。7.如4又利要求l至6中4壬一项的化合物，其中W代表芳基，其中该芳基选自由下列组成的群2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[l,3]二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯基-、4//-苯并[1,3]二氧杂环己烯基、2//-苯并吡喃基-、二氬苯并吡喃基-及3，4-二氢-2//-苯并[1,4]噁嗪基，其中该等基团为未经取代、经独立选自由(d-4)烷基、(d")烷氧基及囟素组成的群的取代基单取代或二取代；或Ri代表杂芳基，其未经取代、经独立选自由(Cb4)烷基、(C^4)烷氧基、卤素、羟基-(C^4)烷基及三氟甲基组成的群的取代基单取代、二取代或三取代；或其药学上可^妻受的盐。8.如4又利要求l至7中任一项的化合物，其中R1代表杂芳基，其中该杂芳基选自由下列组成的群噻吩基、噻唑基、p比峻基、p比咬基、口引咮基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、咪唑并[1，2-a]吡咬基、咪唑并[2,l-b]漆唾基、苯并异漆唑基及吡咯并[2，l-bp塞唑基，其中该等基团为未经取代、经独立选自由(d-4)烷基、(Ci—4)烷氧基、卤素、羟基-(C^4)烷基及三氟曱基组成的群的取代基单耳又代、二耳又代或三取代；或其药学上可接受的盐。9.如权利要求l至7中任一项的化合物，其中R^代表芳基，其中该芳基选自由下列组成的群2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[l,3]二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基-、4/f-苯并[1,3]二氧杂环己丈希基、2//-苯并p比喃基-、二氢苯并他喃基-及3,4-二氢-2//-苯并[1,4]噁嗪基，其中该等基团为未经耳又代、经独立选自由(d—4)烷基、(d-4)烷氧基及卣素组成的群的取代基单取代或二取代；或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的群苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑一4-羰基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑—4-,炭基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸UR)-3-[5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基一噻唑—4-羰基]-四氢漆哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢谨:哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸UR)-3-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基一噻唑—4-羰基]-四氢p塞哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[5-(2-曱氧基-苯基)-2-甲基_口塞唑-4->发基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-羰基]-四氢瘗哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯基-噁唑_4-要炭基)-四氢p塞哇-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑—4-羰基]-四氬塞唑-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-4-对甲苯基-p塞唑-5-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噁唑—4—羰基)-四氢p塞唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-曱基一p塞唑—4-羰基]-四氢漆哇-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸"R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)-2-曱基_噁哇—4-#炭基]-四氬p塞，，坐-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4'-甲基-联苯基-2-羰基)-四氬逸哇-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3',4'-二曱基-联苯基-2-羰基)-四氢^塞哇-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3'-曱基-联苯基-2-羰基)-四氢^塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3，-曱氧基-联苯基-2-,炭基)-四氬遂哇-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4'-氟-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4'-曱氧基-联苯基-2-羰基)-四氢p塞哇-4-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-遙唑-4-羰基]-四氢p塞唑-4-基甲基}-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑—4一炭基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-四氢蓬唑-4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-口引唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-四氢瘙唑-4-基曱基卜酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-对曱苯基一p塞唑—4-羰基)-四氢漆唑-4-基曱基]-酰胺；l画曱基-lH-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基—苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；l-曱基-lH-。引唑-3-甲酸((R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基—p塞唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基J塞唑-4-要炭基]-四氢漆唑-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-1H-。引唑-3-曱酸((R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基画p塞唑-4-羰基]-四氢蓬唾-4-基曱基}画酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)一2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢漆峻-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢遙唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-对甲苯基-噻唑_4-#炭基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-口引唑-3-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氩噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-对曱苯基_噁唑_4-|发基)-四氢p塞唑-4-基甲基]-酰胺；l画曱基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑-4-l炭基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲峻-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-4-对曱苯基_噻唑-5_羰基)_四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噁唑_4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；l陽曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；l國曱基画1H-吲唑-3國曱酸[(R)-3-(4'隱曱基画联苯基-2画,炭基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基國lH-吲哇-3-曱酸[(R)画3画(3',4'画二曱基國联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢。塞峻-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(3'-曱基-联苯基-2-,炭基)-四氢。塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(3'-曱氧基-联苯基-2-1炭基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-口引唑-3-曱酸[(R)-3-(4'-氟-联苯基-2-羰基)-四氢漆哇-4-基曱基卜酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4'-甲氧基-联苯基-2-羰基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；3-溴-N-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-漆唑-4-羰基]-四氢蓉唑-4-基曱基}-苯甲酰胺；1-甲基-lH-吲哚-2-曱酸《(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基_虔唑一4-#炭基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；4-溴」塞吩-2-甲酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑一4-羰基]-四氢p塞峻-4-基曱基}-酰胺；6-溴-吡咬-2-曱酸.KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑_4-要炭基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-曱酸[(R)-3-(联苯基-2-,炭基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸((R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑_4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；N-[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-3-溴-苯甲酰胺；1-甲基-lH-卩引咮-2-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢漆唑_4-基甲基]-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氬蓉唑-4-基曱基]-酰胺；4-溴-遂吩-2-曱酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑—4-基甲基]-酰胺；6-溴-p比咬-2-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-曱基-瘗唑_4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；萘-l-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢漆唑-4-基曱基}-酰胺；5-第三丁基-2-曱基-2//-他哇-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-7-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；2,4-二甲基-噻唑-5-甲酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢漆唑-4-基曱基}-酰胺；7V-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-3-硝基-苯曱酰胺；苯并[6]噻吩-2-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-四氢p塞哇-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-p塞唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；2-曱基-苯并噁唑-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-瘗唑-4-羰基)-四氢遙唑-4-基曱基]-酰胺；咪唑并[1,2-"]吡啶-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基—5-间曱苯基-p塞唑-4-羰基)-四氢蓉唑-4-基甲基]-酰胺；/2-甲基-咪唾并[1,2-a]吡啶-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢"塞唑-4-基曱基]-酰胺；/2.3-二甲基-苯并吹喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢蓬唑-4-基曱基]-酰胺；/3.4-二氢-2//-苯并[1,4]噁。秦-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢漆唑-4-基曱基]-酰胺；/4-曱基-3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；二氬苯并吡喃-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢瘗哇-4-基曱基]-酰胺；二氢苯并吡喃-8-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；/3,4-二氢-2//-苯并[1,4]噁。秦-8-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氪p塞唑-4-基甲基]-酰胺；/4-甲基-3,4-二氢-2//-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢^塞喳-4-基甲基]-酰胺；苯并["]异噢唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-，塞唑-4-羰基)-四氲。塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-l/f-p引唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基_漆唑-4-羰基)-四氢遙唑-4-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-遙唑—4—羰基)-四氢瘗哇-4-基甲基]-酰胺；2,3-二氬-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5_曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基曱基]画酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢虔唑-4-基甲基}-酰胺；咪唑并[1，2-"]吡啶-3-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢漆唑-4-基甲基}-酰胺；2-曱基-咪唑并[1,2-"]p比，定-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；2，3-二曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羰基]-四氢漆唑-4-基曱基}-酰胺；3，4-二氢-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；4國曱基画3，4-二氢画2//-苯并[1，4]噁漆-5-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-遂唑-4-羰基]-四氢^塞唑一4-基曱基}-酰胺；二氢苯并吡喃-5-曱酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-遙唑-4-羰基卜四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；二氢苯并吡喃-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基一遙唑-4-羰基]-四氢噢唑-4-基甲基}-酰胺；3,4-二氢-2/f-苯并[l,4]噁。秦-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；4-曱基-3，4-二氢-2//-苯并[1，4]噁溱-8-曱酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氲p塞哇-4-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并呋喃-4-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢蓉峻-4-基曱基}-酰胺；苯并噁唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-p塞唑_4-,发基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并噁唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-苯并噁唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢瘗唑-4-基曱基]-酰胺；2-甲基-苯并噁唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氲遙峻-4-基曱基}-酰胺；苯并p塞唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基」塞唑_4-羰基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并噻唑_7_曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑一4-羰基]-四氬p塞哇-4-基曱基}-酰胺；7-氯-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-遙唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；7-氯-苯并呋喃-4-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-蓬唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；7-氟-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-漆哇_4-羰基)-四氬噻唑-4-基曱基]-酰胺；7-氟-苯并呋喃-4-曱酸{(^0-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基匿噻唑—4画羰基]國四氢遙哇-4-基曱基}画酰胺；p比咯并[2,1-6]p塞峻-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑—4-羰基)-四氢p塞唾-4-基曱基]-酰胺；吡咯并[2,1-6]噻唑-7-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噢峻-4-基曱基}-酰胺；6画曱基-吡卩各并[2,l-6p塞唑-7-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-蓬唑-4-羰基)-四氢遙唑-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-吡p各并[2，1-6"塞峻-7-曱酸((R)-3-[5-(4-氟國苯基)—2_甲基_噻唑_4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；7-氯-2-曱氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；7_氯—2-曱氧基-2,3-二氬-苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢^塞唑一4-基曱基}-酰胺；2-氯-苯并逸唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-P塞唑-4-羰基)-四氢p塞唑-4-基甲基]-酰胺；2-氯-苯并遙唑-4-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羰基]-四氬p塞哇-4-基曱基}-酰胺；苯并P塞唑一4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间甲苯基-p塞哇-4-，炭基)-四氢p塞峻-4-基曱基]-酰胺；苯并噻唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基卜四氢噢峻-4-基曱基}-酰胺；苯并[2，l,3]p塞二哇-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-漆唑-4-羰基)-四氢p塞唾-4-基曱基卜酰胺；苯并[2,1,3]p塞二唑-4-曱酸{(R)—3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基)-酰胺；7-三氟曱基-苯并吹喃-4-曱S交[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢垒唑-4-基曱基]-酰胺；7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)一2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；3-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-蓬唑-4-羰)-四氢遙唑-4-基曱基]-酰胺；3-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-四氢p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并[2，l,3]噁二唑-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-漆唑—4-羰基)-四氢漆哇-4-基曱基]-酰胺；苯并[2,1，3]噁二哇-4-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-羟基甲基-苯并吹喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间甲苯基-p塞唑-4-羰基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；2-羟基曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-羰基]-四氢遙哇-4-基曱基}-酰胺；2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基画塞唑-4國羰基)画四氬塞哇陽4國基曱基]画酰胺；5-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；7-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢p塞唑-4-基甲基]-酰胺；7-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噢唑-4-羰基)-四氢口塞唑-4-基曱基]-酰胺；2—甲基_7_三氟曱基_苯并呋喃—4—甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-瘗唑-4-羰基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢瘗唑-4-基甲基]-酰胺；6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噢哇-4-基曱基]-酰胺；2-曱基-6-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间甲苯基-p塞唑-4-羰基)-四氢逸唑-4-基甲基]-酰胺；5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢遙唑-4-基曱基]-酰胺；7-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羰基卜四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)一2-甲基-蓬唑-4-羰基]-四氢遙唑-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(RO-S-l^-W-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基卜四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；6-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；6-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基曱基}-酰胺；2-甲基-6-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}國酰胺；2-三氟曱基-苯并呋喃-4-甲酸[3-(2-甲基-5-间曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氢漆哇-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-。米唾并[2，l-b]p塞"坐-5-曱酸((R)-3-[5-(4-氟國苯基)-2-曱基-噢唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-。米哇并[2,l-b]p塞唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基_5-苯基-噻唑-4-羰基)-四氢瘗唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]逸唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-对甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢瘗唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]瘗唑-5-甲酸{(R)-3-[2-曱基一5_(4_三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-曱酸((R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6画曱基-咪唑并[2,1-1)]噻唑-5-甲酸((R)-3-[5-(3,4-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-b]p塞峻-5-曱酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-。米唑并[2,l-b]塞唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]瘗唑-5-曱酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸((R)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢瘙唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-，咪唑并[2，1-6"塞唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(2-曱氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-曱酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氢瘗唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓉唑-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-对曱苯基-噁唑-4-羰基)-四氢遙唑-4-基曱基]-酰胺；6隱甲基-。米唾并[2,l-b]p塞哇-5-甲酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]瘗唑-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基—4-对曱苯基-噻唑-5-羰基)-四氢瘗唑-4-基曱基]-酰胺；6-甲基-。米哇并[2,l-b]p塞唾-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-间曱苯基-噁唑-4一炭基)-四氢^塞唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-n米哇并[2,l-b]p塞哇-5-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}画酰胺；6—曱基-。米唾并[2,l-b"塞，，坐-5-甲酉吏{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基卜四氢噻唑-4-基曱基}-酰胺；6國曱基画咪唑并[2,1画b]漆唑-5-曱酸[(R)-3画(4'画甲基國联苯基-2-羰基)-四氢蓬唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-。米哇并[2，l-b"塞哇-5-曱酸[(R)-3-(3'，4'画二曱基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪峻并[2，l-b]p塞哇-5-甲酸[(R)-3-(3'-曱基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-。米唑并[2,l-b]p塞唑-5-曱酸[(R)-3-(3，-甲氧基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(4'-氟-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-，咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-曱酸[(R)-3-(4，-曱氧基-联苯基-2-羰基)-四氢漆唑-4-基曱基]-酰胺；及6-曱基-咪唑并[2,l-b"塞唑-5-甲酸[(R)-3-(联苯基-2一炭基)-四氢p塞唑-4-基曱基]-酰胺；或该化合物的药学上可冲妄受的盐。11.如冲又利要求1至10中4壬一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其用作药剂。12.—种^口一又矛J要，,1至10中<壬一工贞的合4勿或其药学上可4妻受的盐的用途，其用于制备用以预防或治疗选自由下列组成的群的疾病的药剂心境恶劣障碍，包括重性抑郁及循环性情感疾病、情感性神经病、所有类型的i喿郁症、妄想症、^青神障碍、精神分裂症、紧张型4青神分裂症、妄想性偏#丸狂、适应障碍及所有人格障碍群；情感性分裂症；焦虑症，包4舌广泛性焦虑症、强迫症、创伤后压力障)碍、惊恐发作、所有类型的恐惧性焦虑及逃避；分离焦虑；所有兴奋物质的使用、滥用、寻求及复发；所有类型的心理或身体癖嗜、包括多重人才各症候群及心因性遗忘的分离性障碍；性及生殖功能障碍；心理性功能异常及癣嗜；对麻醉品的耐受性或麻醉品戒断症；麻醉性风险增力。、麻醉性反应性；下丘脑-肾上&泉功能减退；生物及生理节4聿紊乱；由例如包4舌神经性疼痛及下肢不宁症候群的神经病症等疾病引起的睡眠障碍；睡眠呼卩及暂停；发作性睡病；'隄性疲劳症<吳群；与4青4申病症有关的失眠症；所有类型的特发性失眠症及深眠状态；包4舌时差症的睡眠-觉醒节律障碍；健康族群及精神及神经病症中的所有痴呆及认知功能障碍；衰老的心理功能障碍；所有类型的健忘症；重度精神发育迟緩；运动失调及月几肉疾病；月几痉挛^j犬态、颤抖、运动障f竽；自发性及药物疗法-秀导的运动失调；—申经变性病症，包:括亨庭顿氏症、克雅氏病、阿兹海,默氏症及妥瑞氏症候群；肌萎缩侧索硬化；帕金森氏病；库辛氏症候群；外伤性损害；脊髓创伤；头创伤；围产期<氐氧症；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊神经及脑一申经疾病；目艮睛4员伤；—见网月莫病变；癫痫；癫痫发作；失神发作、复合部分发作及全身发作；Lennox國Gastaut症^f夷群；<扁头痛及头痛；疼痛障石竽；感觉缺失及镇痛；对疼痛敏感性增强或夸大，例如痛觉过壽文、灼性神经痛及异常性疼痛；急性痛；烧伤痛；非典型颜面痛；神经性疼痛；背痛；复杂性局部疼痛症<夷群I及II;关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙痛；与感染相关的疼痛(例如感染HIV);化学疗法后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；一中经痛；骨关节炎；由例如肠激燥症4'美群等内脏痛引起的病状；进食障碍；糖尿病；中毒及代谢紊乱病症，包括脑缺氧、糖尿病神经病变及酒精中毒；食名夂、p未觉、进食或々欠食障碍；躯体形式障碍，包括:疑病症；呕吐/恶心；吐；胃运动失调；胃溃疡；卡尔曼氏症候群(嗅觉丧失)；葡萄糖耐受不良；肠蠕动性运动失调；下纟见丘病；脑下垂体疾病；过热症候群、发烧、热性癫痫发作、特发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；月支端月巴大症；嗜石威性&泉瘤；4崔乳素瘤；高催乳素血症；脑肿瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前列&隹癌；子宫内月莫癌、乳癌、结肠癌；所有类型的睾丸功能障碍、节育；生殖激素异常；热潮红；下丘脑性性腺功能减退症、功能性或精神性闭经；膀胱失禁；哞喘；过每文症；所有类型的皮炎、痤瘙7爻嚢肿、皮脂&，功能异常；心血管病症；心脏及肺疾病、急')"生及充血'性心力衰竭；^氐血压；高血压；血脂异常、血脂质过多、胰岛素抗性；尿滞留；骨质發u+〉症；心绞痛；心月几4更塞；心率失常、冠心病、左心室月巴大；缺血性或出血性中风；所有类型的脑血管障碍，包括蜘蛛膜下出血、缺血性及出血性中风及血管性痴呆；'l"曼性肾脏功能衰竭及其它肾脏疾病；痛风；肾癌；尿失禁；及其它与一般性食欲素系统功能障;碍有关的疾病。13.—种如4又利要求1至10中<壬一项的化合物或其药学上可4妄受的盐的用途，其用于制备用以预防或治疗选自由下列组成的群的疾病的药剂所有类型的睡眠障碍、与压力相关的症候群、兴奋物质的4吏用及滥用、康族群及精神及神经病症中的i人知功能障碍、进食或々大食障碍。全文摘要本发明涉及式(I)的新颖四氢噻唑衍生物。其中A及R¹如说明书中所阐述，及其作为药剂(尤其作为食欲素(orexin)受体拮抗剂)的用途。文档编号C07D277/04GK101641342SQ200880009648公开日2010年2月3日申请日期2008年3月25日优先权日2007年3月26日发明者克里斯托弗·博斯,拉尔夫·科贝尔施泰因,汗默德·艾萨维,蒂埃里·西弗朗,马库斯·古德申请人:埃科特莱茵药品有限公司