专利名称：制备烷氧基呋喃酮胺衍生物的方法、通过该方法得到的化合物和这些化合物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备烷氧基呋喃酮胺衍生物的新方法、通过该方法得到的化合物，以及这些化合物在合成白细胞介素-1β转化酶抑制剂中的用途。
专利申请WO 9535308、WO 9722619、WO 9722618、EP 519 748和WO 9633209描述了抑制白细胞介素-1β转化酶的化合物。
在以上提到的专利申请中描述的制备某些化合物的方法使用了以下式(I)化合物
其中R1代表乙基基团和R2代表-CH＝CH2基团。
式(I)化合物由保护的L-天门冬氨酸制备并且需要4个合成步骤1)酰化，2)还原，3)氧化，4)环化，(Chapman K.T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2(6)，613-8(1992))。
该方法具有主要的不便，特别是当需要得到式(I)的手性化合物时更是如此。更详细地讲，不得不使用昂贵的手性起始试剂L-天门冬氨酸β-叔丁酯，并且特别要使用层析方法来分离和/或纯化不同的非对映异构体。
因此本发明的一个目的就是寻找合成式(I)化合物另一个途径，该途径避免了使用这个起始原料并且不需要层析法分离。
因此该申请人提出了新的合成途径，即从以外消旋形式存在的式(II)的烷氧基呋喃酮起始，得到如下所描述的以成盐或非成盐形式存在的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的新化合物，如果需要的话，然后使它们得到保护，以特别得到式(I)化合物。
该方法具有能在大规模上实施的优点，从易于得列的便宜的式(II)化合物起始，通过结晶方法而不是通过层析方法来进行分离和/或纯化的步骤。由此可以分离式(III)、(IV)或(I)的每一个非对映异构体。
因此本发明一方面涉及下列的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物以及其与酸的加成盐
其中R1为含有1至4个碳原子的烷基基团或者含有7至11个碳原子的苯基烷基基团。
本发明自然也拓展到式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物的盐，如在胺上与无机或有机酸形成的盐。因此该酸可为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、构橼酸、草酸、羟乙酸或天门冬氨酸，烷磺酸如甲磺酸或乙磺酸，芳基磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸和芳基羧酸。
它们也可为氯乙酸或三氯乙酸。更详细地说，它们为与盐酸形成的盐。
当R1为含有1至4个碳原子的烷基基团时，其特别地可为甲基、乙基、丁基或丙基，并且更特别地为乙基。
该术语“苯基烷基”优选指的是苄基基团。
本发明更特别地涉及如上定义的式(IVd)化合物及其与酸的加成盐。
本发明更特别地涉及式(IVd)化合物及其与酸的加成盐，其中R1为乙基基团。
此外，本发明涉及制备以上所述(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物的方法，其特征在于它包括了至少以下步骤之一a)使式R3R4CHNH2的芳基胺作用于式(II)的外消旋烷氧基呋喃酮，式R3R4CHNH2中R3为氢原子或含有1至4个碳原子的烷基基团，和R4为任选取代的芳基，式(II)如下
其中R1为含有1至4个碳原子的烷基基团或者含有7至11个碳原子的苯基烷基基团，并且分别获得式(IIIa)和(IIIb)的反式异构体化合物(4R，5R)和(4S，5S)
随后-通过结晶法分离，如果需要的话进行一个或多个成盐反应，-或者，当R3为氢原子时，通过旋光活性酸的作用进行拆分b)需要的话，在酸存在下，在以成盐或非成盐形式存在的式(IIIa)或(IIIb)化合物上进行差向异构化反应，以得到式(IIIc)或(IIId)的顺式异构体化合物(4R，5S)或(4S，5R)，如果必要的话使其成盐，
c)氢解反应，-或者在以成盐或非成盐形式存在的式(IIIa)或(IIIb)的反式异构体(4R，5R)或(4S，5S)上进行，以得到以上定义的以反式异构体(4R，5R)或(4S，5S)形式存在的式(IVa)或(IVb)化合物，如果必要的话然后使其成盐和/或得到保护，-或者在以成盐或非成盐形式存在的式(IIIc)或(IIId)的顺式异构体(4R，5S)或(4S，5R)上进行，以得到如上定义的以顺式异构体(4R，5S)或(4S，5R)形式存在的式(IVc)或(IVd)化合物，如果必要的话然后使其成盐和/或得到保护。
特别地，保护以成盐或非成盐形式存在的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的胺的反应通过式Cl-CO-O-CH2-R2的氯甲酸酯的作用来实现，R2代表叔丁基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基或苯基基团，其可为取代的或未取代的，以分别得到以反式非对映异构体(4R，5R)和(4S，5S)或者顺式非对映异构体(4R，5S)和(4S，5R)形式存在的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，如果必要的话然后使其成盐，
芳基胺R3R4CHNH2在式(II)的外消旋烷氧基呋喃酮上的作用按照Michael反应要求的标准方法进行，就是说特别地在双极质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、在室温下进行。该方法也能用R或S苯基乙基胺或在异丙醇的水溶液中实施。
按照本领域技术人员所熟知的与异构体分离有关的方法，两个反式异构体(4R，5R)和(4S，5S)即式(IIIa)和(IIIb)化合物分别通过结晶进行分离。作为一个优选的实施例，该分离通过在溶剂如叔丁基甲基醚或异丙醇水溶液中的三氟乙酸的作用来实施。反式异构体(4R，5R)(IIIa)以三氯乙酸盐的形式结晶，而通过在一氯乙酸存在下处理母液，可以一氯乙酸盐的形式回收反式异构体(4S，5S)(IIIb)。
当R3为氢原子(非手性胺)时，那么借助手性酸如酒石酸、樟脑磺酸、水杨酸、二苯甲酰基酒石酸、R+2，4-羟基苯氧基丙酸进行分离(拆分)。
在路易斯酸如三氯化铁或四氯化钛存在下，任选与四氢呋喃、三氯化硼、三氟化硼醚合物和四氯化锡混合或者在有机酸如甲磺酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸存在下，在式(IIIa)或(IIIb)的异构体(4R，5R)和(4S，5S)中的一个上进行差向异构化反应。优选在极性小的溶剂如二氯甲烷存在下的四氯化锡或者在溶剂如甲苯中的甲磺酸。
根据本领域技术人员熟知的标准方法，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的顺式或反式非对映异构体上进行氢解反应，例如通过在四氢呋喃中10％钯炭存在下的氢的作用。
优选在碱如吡啶存在下、在极性小的溶剂如二氯甲烷中与氯甲酸酯进行酰化反应。
按照本领域技术人员熟知的方法，实施由相应的盐形成碱(即转化为游离的胺)和与如上定义的酸成盐的方法。
对于式(III)化合物，当R3为包含1至4个碳原子的烷基基团时，其优选为甲基或乙基，并且当R4为芳基基团时，其优选为苯基或萘基。
对于式(I)化合物，当R2为(C2-C4)链烯基或(C2-C4)炔基基团时，其优选为-CH＝CH2、-C≡CH、-CH＝CH2-CH3或-C≡C-CH3。
根据本领域技术人员熟知的方法，进行式(I)化合物的保护反应，并且特别参见Philip J.Kociensky的著作Protecting Groups，Ed.Georg.Thieme Verlag，Stuttgart New-York，1994。
本发明更特别地涉及如上描述的方法，其特征在于通过结晶作用来分离式(IIIa)和(IIIb)化合物a)通过三氯乙酸的作用来得到式(IIIa)或(IIIb)的相应的盐，b)随后通过一氯乙酸对母液的作用，得到相应于式(IIIa)或(IIIb)的另一个非对映异构体的盐。
本发明最特别地涉及如上描述的制备如上定义的式(IVd)或(Id)化合物的方法，其特征在于它包括至少以下步骤之一a)使S苯基乙基胺作用于式(II)化合物，得到以下式(III′a)和(III′b)的化合物
b)通过三氯乙酸的作用，分离式(III′a)和(III′b)的反式立体异构体，得到以三氯乙酸盐形式存在的立体异构体(III′a)(4R，5R)，随后通过一氯乙酸的作用，得到以一氯乙酸盐形式存在的立体异构体(III′b)(4S，5S)，c)需要的话，通过碱作用转化为游离的胺，d)在酸存在下，使式(III′b)的立体异构体(4S，5S)进行差向异构化反应，得到式(III′d)的顺式立体异构体(4S，5R)
e)如果必要的话，在通过酸如一氯乙酸或二氯乙酸的作用成盐之后进行结晶，f)需要的话，通过碱作用转化为游离的胺，g)如果必要的话，成盐尤其是以盐酸的形式成盐之后进行重结晶，h)将式(III′d)的顺式立体异构体(4S，5R)氢解，得到以顺式非对映异构体(4S，5R)形式存在的式(IVd)化合物，i)需要的话，使氯甲酸烯丙酯作用于式(IVd)化合物，得到以顺式非对映异构体(4S，5R)形式存在的其中R1代表-CH＝CH2的式(Id)化合物。
本发明也特别涉及如上描述的制备如上定义的式(IVd)或(Id)化合物的方法，其特征在于它包括至少以下的步骤之一a)使R苯基乙基胺作用于式(II)化合物，得到下式(III″a)和(III″b)的化合物
b)通过三氯乙酸的作用，拆分式(III″a)和(III″b)的反式立体异构体，得到以三氯乙酸盐形式存在的立体异构体(III″b)(4S，5S)，随后通过一氯乙酸的作用，得到以一氯乙酸盐形式存在的立体异构体(III″a)(4R，5R)，c)如果必要的话，通过碱作用转化为游离的胺，d)在酸存在下，使式(III″b)的立体异构体(4S，5S)进行差向异构化反应，得到式(III″d)的顺式非对映异构体(4S，5R)
e)如果必要的话，在通过以酸如一氯乙酸或二氯乙酸作用成盐之后进行结晶，f)需要的话，通过碱作用转化为游离的胺，g)如果必要的话，成盐尤其是以盐酸的形式成盐之后进行重结晶，h)对式(III″d)的顺式立体异构体(4S，5R)进行氢解，得到以顺式非对映异构体(4S，5R)形式存在的式(IVd)化合物，i)需要的话，使氯甲酸烯丙酯作用于式(IVd)化合物，得到以顺式非对映异构体(4S，5R)形式存在的式(Id)化合物。
本发明更特别地涉及以上定义的方法，其特征在于在二甲基甲酰胺或在异丙醇水溶液中进行胺加成到式(II)化合物上。
本发明更加特别地涉及以上定义的方法，其特征在于用四氯化锡或甲磺酸进行差向异构化反应。
本发明还更特别地涉及以上定义的方法，其特征在于R1为乙基基团。
本发明更特别地涉及以上定义的方法，其特征在于在异丙醇的水溶液中用三氯乙酸分离该反式立体异构体(步骤b)。
本发明还特别地涉及使用(R)苯基乙基胺的方法，其特征在于在甲苯中的甲磺酸存在下，进行式(III″b)立体异构体(4S，5S)的差向异构化反应(步骤d)。
本发明更特别地涉及使用(R)苯基乙基胺的方法，其特征在于通过在甲苯中的二氯乙酸的作用进行结晶(步骤e)。
本发明也涉及用如上定义的或由如上定义的方法中获得的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的化合物，或者在上述描述的由式A-COOH酸的酰胺化反应中得到的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，来得到以下A代表任何有机基团的式(V)化合物
本发明也涉及用途如上所定义的或者从如上描述的方法中得到的式(IVb)或(IVd)化合物，或者从如上定义的方法中得到的式(Ib)或(Id)化合物在合成具有白细胞介素转化酶抑制活性的式(V)化合物中的用途。
式(V)的这些化合物特别描述在专利申请WO 9535308、WO9722619、EP 0 519 748和WO 9633209中。
本发明更特别地涉及用途如上所定义的或者从如上描述的方法中得到的其中R1＝乙基的式(IVd)化合物，或者从如上描述的方法中得到的其中R1＝乙基的式(Id)化合物在制备具有白细胞介素转化酶抑制活性的式(V)化合物中的用途。
本发明还更特别地涉及用途如上所定义的或者从如上描述的方法中得到其中R1＝乙基的式(IVd)化合物，或者从如上描述的方法中得到的其中R1＝乙基的式(Id)化合物在制备具有以下结构的式(V)化合物中的用途
该化合物描述在专利中请WO 9722619(Pdt412e)中。
本发明也涉及作为新的中间体化合物的式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)化合物以及与以上描述的酸的加成盐，除了其中R1＝甲基的式(III″a)和(III″b)化合物以外。
式(II)为已知的，或者在水存在下通过APTS(对甲苯磺酸)的作用并随后在酸催化剂存在下，通过式(R1O)3CH试剂的作用易于从甲氧基呋喃酮得到。
以下的实施例阐明本发明，然而并不局限于此。实施例1(2R-顺式)(2-乙氧基-四氢-5-氧代-3-呋喃基)氨基甲酸2-丙烯酯步骤1Michael加成反应4(R*)二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性气氛中、于23至25℃之间，用30分钟把98％的R-(+)-苯基乙基胺15ml加入到在75ml二甲基甲酰胺中的15g外消旋乙氧基呋喃酮中，并且搅拌所得到的溶液24小时，然后将其倾入水/冰混合物中。加入异丙基醚，并提取、洗涤、干燥和减压下蒸发该混合物，得到27g所需反式异构体50/50的混合物。NMR(CDCl3；250MHz)1.12；1.22(t) CH2CH31.37 (dd) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.13 (dd，J＝3.5和17.5)；2.35 (dd，J＝3和17.5)；在呋喃酮3-位的CH22.70 (dd，J＝7.5和17.5)；2.80 (dd，J＝7和17.5)3.26 (m) 在呋喃酮4-位的CH3.30-3.90 (m) CH2CH33.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))5.00 (d，J＝1.5)和5.32(d，J＝1.5) 在呋喃酮5-位的CH7.2-7.4 (m) 5H芳香的步骤2两个反式非对映异构体的拆分A)反式非对映异构体(4S，5S)的产生4(S)[4α(S*)，5β]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮三氯乙酸盐在20分钟内把10.6g三氯乙酸(99.5％)在50ml甲基叔丁基醚中的溶液加入到在164ml甲基叔丁基醚中的由以上步骤得到的27g非对映异构体混合物中。在20-25℃下将所得到的溶液搅拌2小时，然后在0-5℃下继续搅拌2小时。得到12g以三氯乙酸盐形式存在的(4S，5S)异构体。[αD]＝+71°(c＝1％CH3OH)NMR(CDCl3；250MHz)1.15 (t) CH2CH31.75 (d，J＝7) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.78 (dd，J＝8.5和18.5)；3.05 (dd，J＝4和18.5)；在呋喃酮3-位的CH23.43 (ddd，J＝2-4和8.5)在呋喃酮4-位的CH3.59 (dq，1H)3.79(dq 1H) CH2CH34.29 (q，J＝7) (-NH-CH(CH3)(Ph))5.77 (d，J＝1,5) 在呋喃酮5-位的CH7.42-7.57 5H芳香的9.80 (宽峰)H移动的B)反式非对映异构体(4R，5R)的产生4(R)[4α(R*)，5β]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮氯乙酸盐将来自上述步骤的母液以饱和的碳酸氢钠溶液和水依次洗涤，随后用异丙基醚再提取一次。干燥后，在减压下蒸发该溶液，得到15.45g的为油状物的所需产物。把5g一氯乙酸加入到在130ml异丙醇中的15.45g产物中并将该混合物加热至40℃。依次观察到溶解和结晶，在室温下搅拌该溶液1小时、并随后在0-5℃下搅拌2小时。得到11.98g以一氯乙酸盐形式存在的所需(4R，5R)异构体。步骤3脱盐(4S，5S)化合物的产生4(S)[4α(S*)，5β]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在室温下把在步骤2A中得到的11.8g盐与120ml二氯甲烷混合在一起，随后加入100ml饱和碳酸氢钠溶液。在搅拌10分钟后，将该混合物提取、洗涤、干燥并减压下蒸发，得到7.1g脱盐产物。[αD]＝+114°(c＝1％CH3OH)步骤4差向异构化(4S，5R)非对映异构体的产生4(S)[4α(S*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性气氛中、于4±1℃下，在1小时内把在二氯甲烷中的28.6ml的1M四氯化锡加入到在135ml二氯甲烷中的6.8g由步骤3得到的脱盐(4S，5S)化合物中，并在此温度下搅拌该混合物40分钟。然后加入11ml乙酸，在5℃下搅拌该混合物30分钟，将其倾入到水/冰混合物中并且洗涤，加入环己烷，通过加入碳酸氢钠将该混合物的pH调至7-8，并随后以环己烷提取，干燥，减压下蒸发，得到4.39g为油状物的顺/反式比例为90/10的所需产物。[αD]＝-1°5(c＝1％CH3OH)NMR(CDCl3；250MHz)1.23 (t) CH2CH31.40 (d，J＝6.5) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.39 (dd，J＝11和17)；2.61 (dd，J＝8和17)；在呋喃酮3-位的CH23.32 (m) 在呋喃4-位的CH3.77 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))4.96 (d，J＝5) 在呋喃酮5-位的CH7.20-7.40(m) 5H芳香的步骤5顺式非对映异构体(4S，5R)的一氯乙酸盐的形成4(S)[4α(S*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮氯乙酸盐在惰性气氛中、于20-25℃下，把1.82g的一氯乙酸(96％)加入到在50ml叔丁基甲基醚中的由以上步骤得到的5g顺式非对映异构体中。得到迅速结晶的溶液，并且在+5℃下静置1小时30分钟。得到5.75g所需产物。m.p.＝106-108℃[αD]＝-11°5(c＝1％CH3OH)步骤6氢解a)脱盐反应(转化为游离胺)4(S)[4α(S*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性气氛中、于0-5℃下，将由以上步骤得到的5.55g一氯乙酸盐、60ml二氯甲烷和55ml碳酸氢钠混合在一起，搅拌该混合物10分钟，洗涤，提取，干燥并减压下蒸发，得到3.95g以油形式存在的脱盐产物。b)盐酸盐的形成4(S)[4α(S*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮盐酸盐在0-5℃下把在异丙基醚中的2N盐酸6.6ml滴加入到在66ml异丙基醚中的3.36g的上述得到的产物中，在此温度下保持该生成的溶液1小时。观察到结晶。得到3.77g所需盐酸盐。c)氢解(4(S)-顺式)-4-氨基-5-乙氧基-二氢-2(3H)-呋喃酮盐酸盐把1.8ml水加入到以上得到的4g盐酸盐在60ml四氢呋喃中的悬浮液中，得到溶液，随后加入400mg的10％钯炭。在27-28℃下、于1.5巴的氢气下搅拌该混合物18小时。过滤并以四氢呋喃/水混合物漂洗后，减压下蒸发该混合物。得到2.54g所需产物。[αD]＝-96°(c＝1％CH3OH)1.22 (t) CH2CH32.58 (dd，J＝8和17.5)；2.70 (dd，J＝8和17.5)； 在呋喃酮3-位的CH24.14 (dt，J＝5.5和8) 在呋喃4-位的CH3.61；3.90 (m) CH2CH35.71 (d，J＝5.5) 在呋喃酮5-位的CH8.69 (sl)3H移动的步骤7氨基甲酸烯丙酯的形成(2R-顺式)(2-乙氧基-四氢-5-氧代-3-呋喃基)-氨基甲酸2-丙烯酯在惰性气氛中、于+5℃下，把3ml吡啶加入到含有2.4g由上述步骤得到的产物、50ml二氯甲烷和1.55ml氯甲酸烯丙酯的混合物中，将该生成的混合物在此温度下搅拌1小时，并随后加入0.56ml氯甲酸烯丙酯和1ml吡啶。在室温下搅拌该混合物6小时，将该混合物倾入水中，以二氯甲烷提取，洗涤，干燥并减压下蒸发，得到2.66g粗品，该产物由异丙醚重结晶。得到1.95g纯的所需产物。[αD]＝-56°(c＝1％CH2Cl2)1.26 (t) CH2CH32.47 (dd，J＝10和17.5)；2.84 (dd，J＝8.5和17.5)；在呋喃酮3-位的CH23.67 (dq)和3.92(dq) CH2CH34.55 (m) 在呋喃酮4-位的CH4.59 (dl)CH2-CH＝CH25.45 (d，J＝5.5) 在呋喃酮5-位的CH5.25 (dq)和5.33(dq) CH2-CH＝CH25.30 掩蔽的 N-H5.93 (m) CH2-CH＝CH2实施例2(2R-顺式)(2-乙氧基-四氢-5-氧代-3-呋喃基)-氨基甲酸2-丙烯酯步骤1Michael加成反应4(S*)二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性气氛中、于23至25℃之间，在30分钟内把98％的S-(-)-苯基乙基胺15ml加入到在75ml二甲基甲酰胺中的15g外消旋乙氧基呋喃酮中，并且把所得到的溶液搅拌24小时，然后将其倾入水/冰混合物中。在以环己烷提取后，洗涤，干燥并减压下蒸发该溶液，得到26.6g所需反式异构体45/55的混合物。NMR(CDCl3；250MHz)1.12 (t)；1.22(t) CH2CH31.37 (dd) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.13 (dd，J＝3.5和17.5)；2.35 (dd，J＝3和127.5)； 在呋喃酮3-位的CH22.70 (dd，J＝7.5和17.5)；2.80 (dd，J＝7和17.5)3.26 (m) 在呋喃酮4-位的CH3.30-3.90 (m) CH2CH33.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))5.00 (d，J＝1.5)和5.32(d，J＝1.5) 在呋喃酮5-位的CH7.2-7.4 (m) 5H芳香的步骤2两个反式非对映异构体的拆分a)反式非对映异构体(4R，5R)的产生4(R)[4α(S*)，5β]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮三氯乙酸盐在30分钟内把在50ml叔丁基醚中的10.24g三氯乙酸(99.5％)溶液加入到在155ml叔丁基醚中的来自以上步骤的26g混合物中。在20-25℃下将该得到的溶液搅拌2小时，然后在5℃下继续搅拌2小时。得到12.63g以三氯乙酸盐形式存在的(4R，5R)异构体。[αD]＝-72°5(c＝1％CH3OH)NMR(CDCl3；250MHz)1.15 (t) CH2CH31.75 (d，J＝7) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.78 (dd，J＝8.5和18.5)；3.05 (dd，J＝4和18.5)； 在呋喃酮3-位的CH23.43 (ddd，J＝2-4和8.5) 在呋喃酮4-位的CH3.59 (dq，1H)3.79(dq 1H) CH2CH34.29 (q，J＝7) (-NH-CH(CH3)(Ph))5.77 (d，J＝1.5) 在呋喃酮5-位的CH7.42-7.575H芳香的9.80 (宽峰m) H移动的b)反式非对映异构体(4S，5S)的产生4(S)[4α(R*)，5β]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮氯乙酸盐将来自上述步骤的母液以饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后以叔丁基醚再次提取。干燥后，在减压下蒸发该溶液，得到17.43g以油形式存在的所需产物。加入130ml异丙醇，随后加入5g一氯乙酸，将该混合物加热至40℃。依次观察到溶解和结晶，在室温下将该溶液搅拌1小时，并随后在0-5℃下搅拌2小时。得到12.48g以一氯乙酸盐形式存在的所需(4S，5S)异构体。[αD]＝+1°(c＝1％CH3OH)NMR(CDCl3；250MHz)1.12 (t，J＝7.5) CH2CH31.26 (d，J＝6.5) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.18 (dd，J＝2.5和17.5)；2.66 (dd，J＝7.5和17.5)； 在呋喃酮3-位的CH22.95 (ddd，J＝1-2.5和7.5) 在呋喃酮4-位的CH3.66 (m) CH2CH33.87 (q，J＝6.5) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))5.42 (d，J＝1)在呋喃酮5-位的CH7.24 (m)1H，7.33(m)4H H芳香的4.26 (s) X-CH2步骤3脱盐(4S，5S)化合物的产生4(S)[4α(R*)，5β]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在0-5℃下把在步骤2B中得到的12.35g盐与130ml二氯甲烷混合在一起，随后加入100ml饱和碳酸氢钠溶液。在搅拌10分钟后，将该混合物提取，洗涤，干燥并减压下蒸发，得到8.9g脱盐产物。[αD]＝-6.6°(c＝1％CH3OH)步骤4差向异构化(4S，5R)非对映异构体的产生4(S)[4α(R*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性气氛中、在0-5℃下，于45分钟内把在二氯甲烷中的1M四氯化锡37ml加入到在175ml二氯甲烷中的8.8g由步骤3得到的脱盐(4S，5S)化合物中，并在此温度下将该生成的混合物搅拌1小时。然后加入14.1ml乙酸，在0-5℃下搅拌该混合物1小时，将其倾入到水/冰混合物中并且洗涤，加入环己烷，通过加入碳酸氢钠将该混合物的pH调至7-8，之后以环己烷提取，干燥并减压下蒸发，得到3.96g顺/反式比例为90/10的以油形式存在的所需产物。NMR(CDCl3；250MHz)1.29 (t)CH2CH31.35 (d)CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.28 (dd，J＝11.5和17)；2.43 (dd，J＝8和17)； 在呋喃酮3-位的CH23.36 (ddd，J＝4.5/8/11.5) 在呋喃酮4-位的CH3.67 (dq)；3.92(dq) CH2CH33.81 (q)CH(-NH-CH(CH3)(Ph))5.79 (d，J＝4.5)在呋喃酮5-位的CH7.20-7.40(m)5H芳香的步骤5顺式非对映异构体(4S，5R)的三氯乙酸盐的形成4(S)[4α(R*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮三氯乙酸盐在惰性气氛中、于20-25℃下，把2.34g三氯乙酸(99％)加入到在40ml叔丁基甲基醚中的3.8g以上步骤得到的顺式非对映异构体中。将该混合物在0-5℃下静置1小时，得到所需产物5.58g。[αD]＝-49°(c＝0.9％CH3OH)步骤6氢解a)脱盐反应(转化为游离胺)4(S)[4α(R*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性气氛中、于0-5℃下，将由以上步骤得到的5.41g三氯乙酸盐、50ml环己烷和50ml饱和的碳酸氢钠溶液混合在一起，搅拌该混合物直到溶解，然后洗涤，提取，干燥并减压下蒸发，得到3.18g以油形式存在的脱盐产物。[αD]＝-93°(c＝0.62％CH3OH)通过使2.85g该产物与30ml环己烷和2.8g硅胶混合10分钟再纯化该产物。处理后收集到无色的油2.3g。b)盐酸盐的形成4(S)[4α(R*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮盐酸盐在0-5℃下把在异丙基醚中的2N盐酸4ml滴加入到在40ml异丙基醚中的2g上述得到的产物中，在此温度下保持15分钟。减压下蒸发该混合物，得到所需盐酸盐2.29g。c)氢解(4(S)-顺式)-4-氨基-5-乙氧基-二氢-2(3H)-呋喃酮盐酸盐把1ml水和300mg 10％的钯炭依次加入到在40ml四氢呋喃中的2.29g以上得到的盐酸盐的悬浮液中。在1.5巴的氢气下将该混合物搅拌5小时。在过滤并以四氢呋喃/水混合物漂洗后，在45℃下减压下蒸发该生成混合物。得到所需产物1.40g。[αD]＝-87°4(c＝1％CH3OH)1.22 (t) CH2CH32.58 (dd，J＝8和17.5)；2.70 (dd，J＝8和17.5)； 在呋喃酮3-位的CH24.14 (dt，J＝5.5和8) 在呋喃酮4-位的CH3.61-3.9 (m) CH2CH35.71 (d，J＝5.5) 在呋喃酮5-位的CH8.69 (sl)3H移动的步骤7氨基甲酸烯丙酯的形成(2R-顺式)(2-乙氧基-四氢-5-氧代-3-呋喃基)-氨基甲酸2-丙烯酯在惰性气氛中，在+5℃下把1ml氯甲酸烯丙酯(99％)和2ml吡啶依次加入到在50ml二氯甲烷中的由上述步骤得到的1.3g产物中，在此温度下将该混合物搅拌1小时40分钟，然后加入0.3ml氯甲酸烯丙酯和0.6ml吡啶。在室温下搅拌该混合物16小时，将该混合物倾入水中，以二氯甲烷提取，洗涤，干燥并减压下蒸发，得到1.62g粗品产物，该产物由异丙基醚重结晶。得到所需产物1.34g。[αD]＝-52.4°(c＝1％CH2Cl2)1.26 (t) CH2CH32.47 (dd，J＝10和17.5)；2.84 (dd，J＝8.5和17.5)； 在呋喃酮3-位的CH23.67 (dq)和3.92(dq) CH2CH34.55 (m) 在呋喃酮4-位的CH4.59 (dl) CH2-CH＝CH25.45 (d，J＝5.5) 在呋喃酮5-位的CH5.25 (dq)和5.33(dq) CH2-CH＝CH25.30 掩蔽的 N-H5.93 (m) CH2-CH＝CH2实施例34(S)[4α(S*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮二氯乙酸盐步骤1Michael加成反应4(R*)二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在搅拌下并在氮气氛中，在大约1小时30分钟内把20ml的R-(+)-1-苯基乙基胺(19.06g)加入到在156.8ml异丙醇和3.2ml水中的20g外消旋乙氧基呋喃酮溶液中，其间保持温度在0±2℃，并将该生成的混合物在此温度下搅拌24小时。步骤2两个反式非对映异构体的拆分反式非对映异构体(4S，5S)的产生4(S)[4α(S*)，5β]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮三氯乙酸盐把在39.2ml异丙醇和0.8ml脱盐水中含有25.55g三氯乙酸的溶液加入到以上溶液(该产物未经分离)中，使温度升至20-22℃，并且在加料结束后观察到盐的结晶。该悬浮液在20±2℃下维持24小时，然后干燥该产物并以含有2％水的异丙醇洗涤。得到18g所需产物。1.15 (t) O-CH2-CH31.75 (d，J＝7)Ph-CH(CH3)-N2.78 (dd，J＝8.5和18.5)； 在3-位的CH23.05 (dd，J＝4和18.5)；3.43 (ddd，J＝2.4和8.5)； H43.59 (dq)1H，3.79(dq)1H； O-CH2-CH34.29 (q，J＝7)； Ph-CH(CH3)-N5.77 (d，J＝1.5)；H57.42-7.57(5H)； H芳香的9.80 (宽峰)； H移动的步骤3差向异构化(4S，5R)非对映异构体的产生4(S)[4α(S*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在氮气下、保持温度在20±2℃，把45ml甲磺酸加入到在150ml甲苯中的由以上步骤得到的50g(4S，5S)三氯乙酸盐的悬浮液中，在20±2℃下保持2小时，并且在使温度降至0±5℃后，在1小时30分钟内加入111ml三乙胺。经过洗涤、提取和干燥一系列程序后，得到含有顺/反式异构体比例为85/15的混合物的溶液400ml。步骤4顺式(4S，5R)非对映异构体的二氯乙酸盐的形成4(S)[4α(S*)，5α]-二氢-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮二氯乙酸盐把10ml二氯乙酸加入到400ml以上溶液中，将该混合物浓缩至6个体积(volumes)，观察到结晶，并在氮气下、于20±2℃保持搅拌2小时，以甲苯洗涤后，得到32.8g所需产物。1.21 (t)O-CH2-CH31.72 (d，J＝6.5)Ph-CH(CH3)-N2.77 (dd，J＝8.5和17)； 在3-位的CH22.97 (dd，J＝11和17)；3.76 (m)； H43.34 (dq)，3.66(dq)； O-CH2-CH34.27 (q，J＝6.5)； Ph-CH(CH3)-N4.88 (d，J＝5)；H55.95 (s)； CHCl27.42 (m)3H，7.51(m)2H； H芳香的9.79 (sl)； 2H移动的
权利要求
1.下式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的化合物以及它们与酸的加成盐
其中R1为含有1至4个碳原子的烷基基团或者含有7至11个碳原子的苯基烷基基团。
2.如在权利要求1中定义的式(IVd)化合物以及它们与酸的加成盐。
3.权利要求2的式(IVd)化合物以及它们与酸的加成盐，其中R1为乙基基团。
4.制备如在权利要求1中定义的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的化合物的方法，其特征在于它包括至少一个以下步骤a)使式R3R4CHNH2的芳基胺作用于式(II)的外消旋烷氧基呋喃酮，在式R3R4CHNH2中R3为氢原子或含有1至4个碳原子的烷基基团和R4为任选取代的芳基，式(II)如下
其中R1为含有1至4个碳原子的烷基基团或者含有7至11个碳原子的苯基烷基基团，并且分别获得式(IIIa)和(IIIb)的反式异构体化合物(4R，5R)和(4S，5S)
随后-通过结晶法进行分离，如果需要的话进行一个或多个成盐反应，-或者，当R3为氢原子时，通过旋光活性酸的作用进行拆分，b)需要的话，在酸存在下，使以成盐或非成盐形式存在的式(IIIa)或(IIIb)化合物进行差向异构化反应，得到式(IIIc)或(IIId)的顺式异构体化合物(4R，5S)或(4S，5R)，如果必要的话使其成盐，
c)氢解反应，-或者在以成盐或非成盐形式存在的式(IIIa)或(IIIb)的反式异构体(4R，5R)或(4S，5S)上进行，得到以反式异构体(4R，5R)或(4S，5S)形式存在的式(IVa)或(IVb)化合物，如果必要的话然后使其成盐和/或得到保护，-或者在以成盐或非成盐形式的式(IIIc)或(IIId)的顺式异构体(4R，5S)或(4S，5R)上进行，得到以顺式异构体(4R，5S)或(4S，5R)形式存在的式(IVc)或(IVd)化合物，如果必要的话然后使其成盐和/或得到保护。
5.权利要求4的方法，其特征在于通过其中R2代表其可为取代的或未取代的叔丁基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基或苯基基团的式Cl-CO-O-CH2-R2的氯甲酸酯的作用，对以成盐或非成盐形式存在的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的胺上进行保护反应，分别得到以反式非对映异构体(4R，5R)和(4S，5S)或者以顺式非对映异构体(4R，5S)和(4S，5R)的形式存在的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，如果必要的话然后使其成盐
6.权利要求4的方法，其特征在于通过结晶方法分离如权利要求4定义的式(IIIa)和(IIIb)化合物a)通过三氯乙酸的作用，得到式(IIIa)或(IIIb)相应的盐，b)随后通过一氯乙酸对于母液的作用，得到式(IIIa)或(IIIb)另一个非对映异构体的盐。
7.权利要求4的如在权利要求2中定义的式(IVd)化合物或者如在权利要求5中定义的式(Id)化合物的制备方法，其特征在于它包括至少一个以下步骤a)使S苯基乙基胺作用于式(II)化合物，得到以下式(III′a)和(III′b)的化合物
b)通过三氯乙酸的作用来拆分式(III′a)和(III′b)的反式立体异构体，得到以三氯乙酸盐形式存在的立体异构体(III′a)(4R，5R)，随后通过一氯乙酸的作用，得到以一氯乙酸盐形式存在的立体异构体(III′b)(4S，5S)，c)需要的话，通过碱作用转化为游离的胺，d)在酸存在下，使式(III′b)的立体异构体(4S，5S)进行差向异构化反应，得到式(III′d)的顺式立体异构体(4S，5R)
e)如果必要的话，在通过一氯乙酸或二氯乙酸的作用成盐之后进行结晶，f)需要的话，通过碱作用转化为游离的胺，g)如果必要的话，成盐尤其是盐酸形式的盐之后进行重结晶，h)将式(III′d)的顺式立体异构体(4S，5R)氢解，得到以顺式非对映异构体(4S，5R)的形式存在的式(IVd)化合物，i)需要的话，使氯甲酸烯丙酯作用于式(IVd)化合物，得到以顺式非对映异构体(4S，5R)形式存在的其中R2代表-CH＝CH2的式(Id)化合物。
8.权利要求4的如在权利要求2中定义的式(IVd)化合物或者如在权利要求5中定义的式(Id)化合物的制备方法，其特征在于它包括至少一个以下步骤a)使R苯基乙基胺作用于式(II)化合物，得到以下式(III″a)和(III″b)的化合物
b)通过三氯乙酸的作用来拆分式(III″a)和(III″b)的反式立体异构体，得到以三氯乙酸盐形式存在的立体异构体(III″b)(4S，5S)，随后通过一氯乙酸的作用，得到以一氯乙酸盐形式存在的立体异构体(III″a)(4R，5R)，c)如果必要的话，通过碱作用进行脱盐反应，d)在酸存在下，使式(III″b)的立体异构体(4S，5S)进行差向异构化反应，得到式(III″d)的顺式立体异构体(4S，5R)
e)如果必要的话，在通过一氯乙酸或二氯乙酸的作用成盐之后进行结晶，f)需要的话，通过碱作用转化为游离的胺，g)如果必要的话，成盐尤其是盐酸形式的盐之后进行重结晶，h)将式(III″d)的顺式立体异构体(4S，5R)氢解，得到以顺式非对映异构体(4S，5R)形式存在的式(IVd)化合物，i)需要的话，使氯甲酸烯丙酯作用于式(IVd)化合物，得到以顺式非对映异构体(4S，5R)形式存在的其中R2代表-CH＝CH2基团的式(Id)化合物。
9.如在权利要求4至8中任何一个权利要求所定义的方法，其特征在于在二甲基甲酰胺或在异丙醇的水溶液中进行把胺加成到式(II)化合物上的反应。
10.如在权利要求4至8中任何一个权利要求所定义的方法，其特征在于用四氯化锡或甲磺酸进行所述差向异构化反应。
11.如在权利要求4至8中任何一个权利要求所定义的方法，其特征在于R1为乙基基团。
12.如在权利要求8至11中任何一个权利要求所定义的方法，其特征在于在异丙醇的水溶液中用三氯乙酸拆分所述反式立体异构体(步骤b)。
13.如在权利要求8至11中任何一个权利要求所定义的方法，其特征在于在甲苯中的甲磺酸存在下，进行式(III″b，步骤d)的(4S，5S)立体异构体上的差向异构化反应。
14.如在权利要求8至11中任何一个权利要求所定义的方法，其特征在于通过在甲苯中的二氯乙酸的作用进行结晶(步骤e)。
15.用途用如在权利要求1中所定义的或者从如在权利要求4中所定义的方法中得到的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的化合物，或者用由从权利要求5中所定义的方法在式A-COOH酸的酰胺化反应中得到的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物来获得以下A代表任何有机基团的式(V)化合物
16.用途如在权利要求1中所定义的或者从如在权利要求4中所定义的方法中得到的式(IVb)或(IVd)的化合物，或者在权利要求5定义的方法中获得的式(Ib)或(Id)化合物在合成具有白细胞介素转化酶抑制活性的式(V)化合物中的用途。
17.用途如在权利要求3中所定义的或者从如在权利要求7或8中所定义的方法中得到的其中R1＝乙基的式(IVd)化合物，或者在权利要求5定义的方法中获得的其中R1＝乙基的式(Id)化合物在制备具有白细胞介素转化酶抑制活性的式(V)化合物中的用途。
18.权利要求17的如在权利要求17中所定义的式(IVd)或(Id)化合物在制备具有以下结构的式(V)化合物中的用途
19.作为新的中间体化合物的式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)化合物以及它们与酸的加成盐，除了如在权利要求8中所定义的其中R1＝甲基的式(III″a)和(III″b)化合物以外。
全文摘要
本发明涉及从式(Ⅱ)的外消旋烷氧基呋喃酮制备式(Ⅳ)或(Ⅰ)化合物的新的方法,其中R
文档编号C07D307/33GK1269795SQ9880896
公开日2000年10月11日 申请日期1998年7月9日 优先权日1997年7月15日
发明者R·布彻特, F·布里安, C·克拉丹特, J·拉古尔达特 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司