磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有基质金属蛋白酶-13抑制作用和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)抑制作用的新的磺酰胺衍生物，以及含有它的药物组合物。
背景技术：
以前，在变形性关节炎和慢性风湿性关节炎的治疗中，使用非甾体抗炎剂(NSAID)。但是，这样的治疗方法只是对症治疗方法，尚无抑制这类疾病的进展的针对病因的治疗方法中使用的药剂。
另外，在抗癌剂领域中，已知现在在临床中使用的药剂一般副作用很强，因此期望副作用更小，不仅可治疗癌症，而且具有预防和防止复发功效的药剂。
已知基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase；以下称为“MMP”)是构成结缔组织的蛋白成分的分解酶。该MMP多个亚型中的一个MMP-13(骨胶原酶-3)对关节软骨的主要构成成分之一Ⅱ型骨胶原具有强的分解活性。MMP-13是在关节局部存在的酶，有报告显示其表达量，在变形性关节炎患者以及慢性风湿性关节炎患者的关节中与健康人的关节相比，在很多情况下是升高的(P.G.Mitchell等，临床研究，vol.97,761-768,1996；P.Reboul等，临床研究，vol.97,2011-2019,1996；D.Wernicke等，风湿病学，vol.23,590-595,1996)。由此可知，MMP-13在关节炎进展过程中在破坏关节软骨基质中起重要作用。
另外，有报告显示，在变形性关节炎中，关节软骨的另一主要构成成分糖苷配基(ァグリカン)是被称为糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)的酶分解的。尽管糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)的实体尚未确定，但已知该酶可切断糖苷配基的极为特征的序列Glu373-Ala374(J.D.Sandy等，生物化学杂志，vol.266,8683-8685,1990；J.D.Sandy等，生物化学杂志，vol.270,2550-2556,1995)。
因此，由上述内容可知，对MMP，特别是对MMP-13和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)两者有强抑制作用的化合物，认为其作为以变形性关节炎为首的关节炎的治疗剂和预防剂是有用的。
另外，已知MMP-13在以乳腺癌为首的多个癌组织中高度表达，且有人指出它很可能在癌的增殖、转移中起重要作用(J.M.P.Freije等，生物化学杂志，vol.269,16766-16773,1994)，因此，对该酶有抑制作用的化合物，可认为作为各种癌细胞的转移、浸润以及增殖抑制剂是有用的。
作为对MMP有抑制活性的化合物，例如，WO97/27174中公开的如下所示的化合物。但未公开该化合物对MMP-13的抑制作用，且也没有公开或暗示其对糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)的抑制作用。 本发明者对MMP-13和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)两者都有强的抑制作用的化合物的合成和其药理作用进行了深刻的研究，其结果发现新的磺酰胺衍生物具有强的MMP-13抑制活性和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)抑制活性，并因此完成了本发明。
发明的公开本发明涉及(1)下述通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物 (式中，R1表示羟基或羟基氨基，R2表示氢原子，低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，碳原子数3-7的环烷基，或式-A-R6所示基团[式中
A表示低级亚烷基，被氧原子，-S(O)m-或-N(R9)-中断的低级亚烷基，R6为下式(Ⅱ)、(Ⅲ)、或(Ⅳ)基团 (式中X表示氧原子，硫原子，-N(R10)或-C(R11)(R12)，Y表示氧原子，羰基，-S(O)n-,-N(R10)或-C(R11)(R12)，R7和R8可相同或不同，分别表示氢原子，低级烷基，羧基，选自取代基组α的一个基团，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷氧基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷硫基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基亚硫酰基，或被选自取代基组α的基团取代的低级烷基磺酰基，或R7和R8与它们相连的碳原子可一起形成非芳香性烃环，非芳香性杂环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环，芳环，杂芳环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳环，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳环，R9,R10,R11和R12可相同或不同，分别表示氢原子或低级烷基，另外，R11和R12与它们相连的碳原子可一起形成非芳香性烃环，非芳香性杂环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环。
但是，当R7和R8与同一碳原子相连时，R7和R8与它们相连的碳原子一起不形成芳环，杂芳环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳环或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳环。)，m和n可相同或不同，分别表示0,1或2。]，R3表示氢原子，低级烷基，碳原子数3-7的环烷基，烯基，炔基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的碳原子数3-7的环烷基，被选自取代基组α的基团取代的烯基，或被选自取代基组α的基团取代的炔基，R4表示亚芳基，杂亚芳基，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的亚芳基，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂亚芳基，R5表示低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，芳基，杂芳基，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳基，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳基。
但是，R2是氢原子，低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基或碳原子数3-7的环烷基时，R3表示炔基，或被选自取代基组α的基团取代的炔基。}[取代基组α]卤原子，碳原子数3-7的环烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷硫基，卤代低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基，氨基，单低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，氰基，硝基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳硫基，杂芳硫基，被选自取代基组γ的基团取代的芳基，被选自取代基组γ的基团取代的杂芳基，被选自取代基组γ的基团取代的芳氧基，被选自取代基组γ的基团取代的杂芳氧基，被选自取代基组γ的基团取代的芳硫基，被选自取代基组γ的基团取代的杂芳硫基。
低级烷基，卤代低级烷基。
卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷硫基，卤代低级烷硫基，硝基，氰基。
上述化合物中，优选可列举下列化合物，其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物(2)R1是羟基氨基的化合物，(3)R2是碳原子数1-4的烷基，或被选自取代基组α的基团取代的碳原子数1-4的烷基的化合物，(4)R2是碳原子数1-4的烷基，或被选自取代基组α1的基团取代的碳原子数1-4的烷基的化合物，
(5)R2是碳原子数1-4的烷基，或被选自取代基组α2的基团取代的碳原子数1-4的烷基的化合物，(6)R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲氧乙基，2-甲硫苯基，3,3,3-三氟丙基，苄基，2-苯基乙基，苄氧甲基，苄硫甲基或2-噻吩基硫甲基的化合物，(7)A是碳原子数1-4的亚烷基，或被氧原子或-S(O)m-中断的低级亚烷基的化合物，(8)A是亚甲基，亚乙基，1,1-二甲基亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，-CH2O(CH2)2-或-CH2S(CH2)2-的化合物，(9)A是亚甲基，亚乙基或三亚甲基的化合物，(10)R6是 的化合物，(11)R3是氢原子，低级烷基，碳原子数3-7的环烷基，烯基，炔基，芳基取代的低级烷基，杂芳基取代的低级烷基，芳基取代的烯基，杂芳基取代的烯基，芳基取代的炔基或杂芳基取代的炔基(这里，“芳基”和“杂芳基”可以是未被取代的，或被选自上述自取代基组α和取代基组β的基团取代的基团。)的化合物，(12)R3是碳原子数1-6的烷基，碳原子数3-7的环烷基，碳原子数3-6的烯基，碳原子数3-6的炔基，芳基取代的碳原子数1-3的烷基，杂芳基取代的碳原子数1-3的烷基，芳基取代的碳原子数3的烯基，杂芳基取代的碳原子数3的烯基，芳基取代的碳原子数3的炔基或杂芳基取代的碳原子数3的炔基的化合物，(13)R3是甲基，乙基，丙基，环丙基，烯丙基，2-丁烯基，炔丙基，2-丁炔基，苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-苯基炔丙基或3-(4-氯苯基)炔丙基的化合物，(14)R4是亚苯基，亚萘基或亚噻吩基的化合物，(15)R4是对-亚苯基的化合物，(16)R5是碳原子数1-6的烷基，碳原子数1-4的卤代烷基，芳基，杂芳基，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳基，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳基的化合物，(17)R5是甲基，乙基，丙基，丁基，三氟甲基，苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2,4-二氟苯基，2,4-二氯苯基，3,4-二氟苯基，3,4-二氯苯基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基或3-噻吩基的化合物，(18)R7和R8可相同或不同，分别是氢原子，硝基，氨基，单低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，氰基，羧基，卤原子，芳基，杂芳基，低级烷基，低级烷酰基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷氧基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷硫基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基亚硫酰基，或被选自取代基组α的基团取代的低级烷基磺酰基，或R7和R8与它们相连的碳原子可-起形成非芳香性烃环，非芳香性杂环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环，芳环，杂芳环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳环，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳环的化合物，(19)R7和R8可相同或不同，分别是氢原子，硝基，氰基，羧基，卤原子，芳基，杂芳基，低级烷基，低级烷酰基，或被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，或R7和R8与它们相连的碳原子可-起形成非芳香性烃环，非芳香性杂环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环，芳环，杂芳环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳环，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳环的化合物。
卤原子，碳原子数3-7的环烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，氨基，单低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，氰基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳硫基，杂芳硫基。
低级烷氧基，低级烷硫基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳硫基，杂芳硫基。
上述化合物中，特别优选(20)选自下述的化合物或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基黄嘌呤(キサンチン)-1-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺
(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2(R)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二-酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(4-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-乙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺
(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-乙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二-酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-氟苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(5-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺和Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺。
另外，本发明的其它目的是(21)提供含有选自上述(1)-(20)中任一记载的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物作为有效成分的药物(特别是MMP-13抑制剂和糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)抑制剂)，更具体的，(22)为预防或治疗关节炎(特别是变形性关节炎)的(21)中记载的药物，或(23)为抑制癌症(特别是乳腺癌)的转移、浸润或增殖的(21)中记载的药物。
另外，本申请提供了(24)使用选自上述(1)-(20)中任一记载的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物给药的关节炎(特别是变形性关节炎)的预防方法或治疗方法，或癌症(特别是乳腺癌)的转移、浸润或增殖的抑制方法，和(25)使用选自上述(1)-(20)中任一记载的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物制备预防或治疗关节炎(特别是变形性关节炎)的药物，或抑制癌症(特别是乳腺癌)的转移、浸润或增殖的药物的应用。
上述通式(Ⅰ)中，R2,R3,R5,R7,R8,R9,R10,R11,R12，[取代基组β]和[取代基组γ]的定义中的“低级烷基”；R2,R3,R5,R7和R8的定义中的“被选自取代基组α的基团取代的低级烷基”中的“低级烷基”，R7和R8的定义中的“被选自取代基组α的基团取代的低级烷氧基”，“被选自取代基组α的基团取代的低级烷硫基”，“被选自取代基组α的基团取代的低级烷基亚硫酰基”和“被选自取代基组α的基团取代的低级烷基磺酰基”中的“低级烷基”部分；[取代基组α]定义中的“低级烷氧基”，“卤代低级烷基”，“低级烷硫基”，“卤代低级烷硫基”，“低级烷基亚硫酰基”，“低级烷基磺酰基”，“单低级烷基氨基”，和“二(低级烷基)氨基”的“低级烷基”部分；[取代基组β]定义中的“卤代低级烷基”的“低级烷基”部分；以及[取代基组γ]定义中的“卤代低级烷基”，“低级烷氧基”，“卤代低级烷氧基”，“低级烷硫基”和“卤代低级烷硫基”的“低级烷基”部分，表示例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,3-二甲基丙基，己基，2-己基，3-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基等碳原子数1-6的直链或支链烷基。优选碳原子数1-4的直链或支链烷基，特别优选，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基。
作为R2,R3以及[取代基组α]定义中的“碳原子数3-7的环烷基”；以及R3定义中的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的碳原子数3-7的环烷基”中的“碳原子数3-7的环烷基”，可列举的有，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。
A定义中的“低级亚烷基”是指亚甲基，亚乙基，三亚甲基，亚丙基，四亚甲基，1,1-二甲基亚乙基，1,1-二甲基三亚甲基，1,1-二甲基四亚甲基等碳原子数1-6的直链或支链亚烷基。优选，碳原子数1-4的直链或支链亚烷基，更优选，碳原子数1-4的直链亚烷基，特别优选，亚甲基，亚乙基，三亚甲基。
A定义中的“氧原子，-S(O)m-或-N(R9)-中断的低级亚烷基”是指在上述“低级亚烷基”中的2个碳原子之间存在氧原子，-S(O)m-或-N(R9)-的基团，作为这样的基团，优选可列举的有，-CH2OCH2-,-CH2SCH2-,-CH2NHCH2-,-CH2N(CH3)CH2-,-CH2OCH2CH2-,-CH2SCH2CH2-,-CH2NHCH2CH2-,-CH2N(CH3)CH2CH2-,-CH2SOCH2CH2-,-CH2SO2CH2CH2-。
和[取代基组γ]定义中的“低级烷氧基”；以及R7和R8定义中的“被选自取代基组α的基团取代的低级烷氧基”中的“低级烷氧基”是指，在上述“低级烷基”中通过氧原子连接的基团。优选碳原子数1-4的直链或支链烷氧基，更优选甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，特别优选，甲氧基，乙氧基，丙氧基。
和[取代基组γ]定义中的“低级烷硫基”；以及R7和R8定义中的“被选自取代基组α的基团取代的低级烷硫基”中的“低级烷硫基”是指，在上述“低级烷基”中通过硫原子连接的基团。优选碳原子数1-4的直链或支链烷硫基，更优选甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，特别优选，甲硫基，乙硫基，丙硫基。
定义中的“低级烷基亚硫酰基”；以及R7和R8定义中的“被选自取代基组α的基团取代的低级烷基亚硫酰基”中的“低级烷基亚硫酰基”是指，在上述“低级烷基”中通过亚硫酰基(-SO-)连接的基团。优选碳原子数1-4的直链或支链烷基亚硫酰基，更优选甲亚硫酰基，乙亚硫酰基，丙亚硫酰基，异丙亚硫酰基，丁亚硫酰基，特别优选，甲亚硫酰基，乙亚硫酰基，丙亚硫酰基。
定义中的“低级烷基磺酰基”；以及R7和R8定义中的“被选自取代基组α的基团取代的低级烷基磺酰基”中的“低级烷基磺酰基”是指，在上述“低级烷基”中通过磺酰基(-SO2-)连接的基团。优选碳原子数1-4的直链或支链烷基磺酰基，更优选甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，特别优选，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基。
R7和R8与它们相连的碳原子一起形成的“非芳香性烃环”；R7和R8与它们相连的碳原子一起形成的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环”中的“非芳香性烃环”；R11和R12与它们相连的碳原子一起形成的“非芳香性烃环”；以及R11和R12与它们相连的碳原子一起形成的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环”中的“非芳香性烃环”是指，环丙烷环，环丁烷环，环戊烷环，环己烷环，环庚烷环等碳原子数3-7的饱和烃环，或环丙烯环，环丁烯环，环戊烯环，环己烯环，环庚烯环等碳原子数3-7的不饱和烃环。优选，碳原子数5-6的饱和烃环，碳原子数5-6的不饱和烃环，更优选碳原子数5-6的不饱和烃环。
另外，在上述通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，由于与R7连接的碳原子和与R8连接的碳原子之间为双键，R7和R8与它们相连的碳原子一起不能形成饱和烃环。
R7和R8与它们相连的碳原子一起形成的“非芳香性杂环”；R7和R8与它们相连的碳原子一起形成的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环”中的“非芳香性杂环”；R11和R12与它们相连的碳原子一起形成的“非芳香性杂环”；以及R11和R12与它们相连的碳原子一起形成的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环”中的“非芳香性杂环”是指，含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7员饱和杂环或部分饱和杂环，优选，含有1-2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6员饱和杂环或部分饱和杂环，作为这样的环，可列举的有，例如，二硫杂环戊烷环，二噁烷环，吡咯烷环等。
R7和R8与它们相连的碳原子一起形成的“芳环”；以及R7和R8与它们相连的碳原子一起形成的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳环”中的“芳环”是指苯环，茚环，萘环等碳原子数6-10的芳香烃环。优选，苯环或萘环，特别优选苯环。
另外，上述“芳环”可与碳原子数3-10的环烷基稠合，作为这样的环，可列举的有，例如2,3-二氢化茚。
R7和R8与它们相连的碳原子一起形成的“杂芳环”；以及R7和R8与它们相连的碳原子一起形成的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳环”中的“杂芳环”是指含有1-3个硫原子、氧原子或/和氮原子的5-7员芳杂环，可列举的有，呋喃环，噻吩环，吡咯环，吖庚因环，吡唑环，咪唑环，噁唑环，异噁唑环，噻唑环，异噻唑环，1,2,3-噁二唑环，三唑环，噻二唑环，吡喃环，吡啶环，哒嗪环，嘧啶环，吡嗪环等。优选，含有1-2个硫原子、氧原子或/和氮原子的5-6员芳杂环，更优选，噻吩环，咪唑环，吡啶环，吡嗪环等。
另外，上述“杂芳环”可与其它环式基团稠合，作为这样的环，可列举的有，例如，吲哚环，苯并呋喃环，苯并噻吩环，异喹啉环和喹啉环。
作为R6定义中的“具有式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的基团”的具体例，优选可列举的有 R3定义中的“烯基”，以及“被选自取代基组α的基团取代的烯基”中的“烯基”是指碳原子数3-10的直链或支链烯基。优选烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-烯丙基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，5-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等碳原子数3-6的直链或支链烯基，更优选碳原子数3-4的直链或支链烯基，特别优选烯丙基，2-丁烯基。
R3定义中的“炔基”，以及“被选自取代基α的基团取代的炔基”中的“炔基”是指碳原子数3-10的直链或支链炔基。优选炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，5-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等碳原子数3-6的直链或支链炔基，更优选碳原子数3-4的直链或支链炔基，特别优选炔丙基，2-丁炔基。
R4定义中的“亚芳基”，以及“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的亚芳基”中的“亚芳基”是指亚苯基，亚萘基等碳原子数6-10的芳香烃环的2价基团，优选亚苯基，特别优选对亚苯基。
另外，上述“亚芳基”也可与碳原子数3-10的环烷基稠合，作为这样的基团，可列举的有，例如，茚满-4,7-二基等。
R4定义中的“杂亚芳基”，以及“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂亚芳基”中的“杂亚芳基”是指含有1-3个硫原子、氧原子或/和氮原子的5-7员芳香族杂环的2价基团，可列举的有，例如，亚呋喃基，亚噻吩基，亚吡咯基，亚吖庚因基，亚吡唑基，亚咪唑基，亚噁唑基，亚异噁唑基，亚噻唑基，亚异噻唑基，1,2,3-噁二唑亚基，亚三唑基，噻二唑亚基，亚吡喃基，亚吡啶基，亚哒嗪基，亚嘧啶基，亚吡嗪基等。优选含有1-2个硫原子、氧原子或/和氮原子的5-6员芳香族杂环，更优选亚噻吩基，亚咪唑基，亚吡啶基，亚吡嗪基，特别优选亚噻吩基。
另外，上述“杂亚芳基”也可与其他环基稠合，作为这样的基团，可列举的有，例如，吲哚-4,7-二基，苯并噻吩-4,7-二基等。
R5以及“取代基组α”定义中的“芳基”；R5定义中的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳基”中的“芳基”；以及“取代基组α”定义中的“被选自取代基组γ的基团取代的芳基”中的“芳基”是指，苯基，萘基等碳原子数6-10的芳香烃碳环的1价基团，更优选苯基。
另外，上述“芳基”也可与碳原子数3-10的环烷基稠合，作为这样的基团，可列举的有，例如，5-茚满基。
R5以及“取代基组α”定义中的“杂芳基”；R5定义中的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳基”中的“杂芳基”；以及“取代基组α”定义中的“被选自取代基组γ的基团取代的杂芳基”中的“杂芳基”是指，含有1-3个硫原子、氧原子或/和氮原子的5-7员芳香族杂环的1价基团，可列举的有，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基等环。优选含有1-2个硫原子、氧原子或/和氮原子的5-6员芳香族杂环的1价基团，更优选噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，特别优选噻吩基，吡啶基。
另外，上述“杂芳基”也可与其他环基稠合，作为这样的基团，可列举的有，例如，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，异喹啉基，喹啉基等。
作为“取代基组α”和“取代基组β”定义中的“卤原子”，可列举的有，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。
“取代基组α”和“取代基组γ”定义中的“卤代低级烷氧基”是指，后述的“卤代低级烷基”与氧原子键合的基团，特别优选，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基。
“取代基组α”定义中的“低级烷酰基”是指，甲酰基或上述“低级烷基”与羰基键合的基团。优选，碳原子数1-4的直链或支链烷酰基，更优选，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，更优选甲酰基，乙酰基，丙酰基，特别优选甲酰基，乙酰基。
“取代基组α”和“取代基组γ”定义中的“卤代低级烷硫基”是指，后述的“卤代低级烷基”与硫原子键合的基团，特别优选，二氟甲硫基，三氟甲硫基，2,2,2-三氟乙硫基。
“取代基组α”定义中的“单低级烷基氨基”是指，-NH2基团中的1个氢原子被上述“低级烷基”置换的基团。优选，碳原子数1-4的直链或支链单烷基氨基，更优选甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，特别优选，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基。
“取代基组α”定义中的“二(低级烷基)氨基”是指，-NH2基团中的2个氢原子被相同或不同的上述“低级烷基”置换的基团。优选，其2个烷基都是碳原子数1-4的直链或支链烷基的二烷基氨基，更优选二甲基氨基，乙基甲基氨基，甲基丙基氨基，异丙基甲基氨基，丁基甲基氨基，二乙基氨基，二异丙基氨基，特别优选，二甲基氨基，乙基甲基氨基，二乙基氨基。
“取代基组α”定义中的“芳氧基”，以及“被选自取代基组γ的基团取代的芳氧基”中的“芳氧基”是指，上述“芳基”与氧原子键合的基团。
“取代基组α”定义中的“杂芳氧基”，以及“被选自取代基组γ的基团取代的杂芳氧基”中的“杂芳氧基”是指，上述“杂芳基”与氧原子键合的基团。
“取代基组α”定义中的“芳硫基”，以及“被选自取代基组γ的基团取代的芳硫基”中的“芳硫基”是指，上述“芳基”与硫原子键合的基团。
“取代基组α”定义中的“杂芳硫基”，以及“被选自取代基组γ的基团取代的杂芳硫基”中的“杂芳硫基”是指，上述“杂芳基”与硫原子键合的基团。
“取代基组β”和“取代基组γ”定义中的“卤代低级烷基”是指，上述“低级烷基”中的1个或2个以上的氢原子被上述“卤原子”置换的基团。优选，碳原子数1-4的卤代低级烷基，更优选三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，氟甲基，2,2,2-三氯乙基，2,2,2-三氟乙基，2-溴乙基，2-氯乙基，2-氟乙基，2,2-二溴乙基，特别优选，三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，氟甲基。
由于本发明的化合物(Ⅰ)可以转化为酯，“酯”是指这类酯。作为该酯，可列举的有“羟基的酯”和“羧基的酯”，每个酯残基可以是“一般保护基”或“在生物体内用水解等生物学方法可断裂除去的保护基”的酯。
“一般保护基”是指，通过氢解，水解，电解，光解等化学方法可断裂除去的保护基。
作为“羟基的酯”中的“一般保护基”，优选，可列举的有，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，新戊酰基，戊酰基，异戊酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基，3-甲基壬酰基，8-甲基壬酰基，3-乙基辛酰基，3,7-二甲基辛酰基，十一烷酰基，十二烷酰基，十三烷酰基，十四烷酰基，十五烷酰基，十六烷酰基，1-甲基十五烷酰基，14-甲基十五烷酰基，13,13-二甲基十四烷酰基，十七烷酰基，15-甲基十六烷酰基，十八烷酰基，1-甲基十七烷酰基，十九烷酰基，二十烷酰基，二十一烷酰基等烷酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基等卤代烷基羰基，甲氧乙酰基等低级烷氧烷基羰基，丙烯酰基，丙炔酰基，异丁烯酰基，巴豆酰基，异巴豆酰基，(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷基羰基等“脂肪族酰基”(优选，碳原子数1-6的低级脂肪族酰基。)；苯甲酰基，α-萘甲酰基，β-萘甲酰基等芳基羰基，2-溴苯甲酰基，4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基，2,4,6-三甲基苯甲酰基，4-甲苯甲酰基等低级烷基化的芳基羰基，4-甲氧苯甲酰等低级烷氧基化的芳基羰基，4-硝基苯甲酰基，2-硝基丙基酰基等硝基化的芳基羰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基等低级烷氧羰基化的芳基羰基，4-苯基苯甲酰基等芳基化的芳基羰基等“芳香族酰基”；甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，异丁氧羰基等低级烷氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基等卤代或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧羰基等“烷氧羰基”；四氢吡喃-2-基，3-溴四氢吡喃-2-基，4-甲氧四氢吡喃-4-基，四氢噻喃-2-基，4-甲氧四氢噻喃-4-基等“四氢吡喃或四氢噻喃基”；四氢呋喃-2-基，四氢噻吩-2-基等“四氢呋喃基或四氢噻喃基”；三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二异丙基甲硅烷基，甲基二丁基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基异丙基甲硅烷基，苯基二异丙基甲硅烷基等被1-2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧甲基，1,1-二甲基-1-甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，异丙氧甲基，丁氧甲基，叔丁氧甲基等低级烷氧甲基，2-甲氧乙氧甲基等低级烷氧化低级烷氧基甲基，2,2,2-三氯乙氧甲基，双(2-氯乙氧)甲基等卤代低级烷氧甲基等“烷氧甲基”；1-乙氧乙基，1-(异丙氧)乙基等低级烷氧化乙基，2,2,2-三氯乙基等卤代乙基等“取代的乙基”；苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，α-萘基二苯基甲基，9-蒽基甲基等被1-3个芳基取代的低级烷基，4-甲基苄基，2,4,6-三甲基苄基，3,4,5-三甲基苄基，4-甲氧苄基，4-甲氧苯基二苯基甲基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，4-氰基苄基等被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、氰基取代的芳环的1-3个芳基取代的低级烷基等“芳烷基”；乙烯基氧羰基，烯丙氧羰基等“烯氧羰基”；苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基，3,4-二甲氧苄氧羰基，2-硝基苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基等可被1-2个低级烷氧基或硝基取代的芳环取代的“芳烷氧羰基”。
作为“羧基的酯”中的“一般保护基”，优选，可列举的有，前述“低级烷基”；乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等低级烯基；乙炔基，2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-甲基-2-丙炔基，2-乙基-2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，2-甲基-2-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-戊炔基，1-甲基-2-戊炔基，2-甲基-2-戊炔基，3-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等低级炔基；前述“卤代低级烷基”；2-羟基乙基，2,3-二羟基丙基，3-羟基丙基，3,4-二羟基丁基，4-羟基丁基等羟基“低级烷基”；乙酰基甲基等“低级脂肪族酰基”-“低级烷基”；前述“芳烷基”；前述“甲硅烷基”。
“用生物体内水解等生物学方法可除去的保护基”是指，在人体内通过水解等生物学方法可开裂，生成游离的酸或其盐的保护基。是否是这样的衍生物，可通过对大鼠或小鼠等试验动物静脉注射给药，之后研究动物的体液，如果可检测出原始化合物或其药学上可接受的盐，则判定是那样的衍生物。
“羟基的酯”中作为“用生物体内水解等生物学方法可除去的保护基”，优选，可列举的有，甲酰氧甲基，乙酰氧甲基，二甲基氨基乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，新戊酰氧甲基，戊酰氧甲基，异戊酰氧甲基，己酰氧甲基，1-甲酰氧乙基，1-乙酰氧乙基，1-丙酰氧乙基，1-丁酰氧乙基，1-新戊酰氧乙基，1-戊酰氧乙基，1-异戊酰氧乙基，1-己酰氧乙基，1-甲酰氧丙基，1-乙酰氧丙基，1-丙酰氧丙基，1-丁酰氧丙基，1-新戊酰氧丙基，1-戊酰氧丙基，1-异戊酰氧丙基，1-己酰氧丙基，1-乙酰氧丁基，1-丙酰氧丁基，1-丁酰氧丁基，1-新戊酰氧丁基，1-乙酰氧戊基，1-丙酰氧戊基，1-丁酰氧戊基，1-新戊酰氧戊基，1-新戊酰氧己基等1-(“低级脂肪族酰基”氧)“低级烷基”，环戊基羰基氧甲基，环己基羰基氧甲基，1-环戊基羰基氧乙基，1-环己基羰基氧乙基，1-环戊基羰基氧丙基，1-环己基羰基氧丙基，1-环戊基羰基氧丁基，1-环己基羰基氧丁基等1-(“环烷基”羰基氧)“低级烷基”，苯甲酰氧甲基等1-(“芳香族酰基”氧)“低级烷基”等1-(酰基氧)“低级烷基”；甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，异丙氧羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，异丁氧羰基氧甲基，戊氧羰基氧甲基，己氧羰基氧甲基，环己基氧羰基氧甲基，环己基氧羰基氧(环己基)甲基，1-(甲氧羰基氧)乙基，1-(乙氧羰基氧)乙基，1-(丙氧羰基氧)乙基，1-(异丙氧羰基氧)乙基，1-(丁氧羰基氧)乙基，1-(异丁氧羰基氧)乙基，1-(叔丁氧羰基氧)乙基，1-(戊氧羰基氧)乙基，1-(己氧羰基氧)乙基，1-(环戊基氧羰基氧)乙基，1-(环戊基氧羰基氧)丙基，1-(环己基氧羰基氧)丙基，1-(环戊基氧羰基氧)丁基，1-(环己基氧羰基氧)丁基，1-(环己基氧羰基氧)乙基，1-(乙氧羰基氧)丙基，1-(甲氧羰基氧)丙基，1-(乙氧羰基氧)丙基，1-(丙氧羰基氧)丙基，1-(异丙氧羰基氧)丙基，1-(丁氧羰基氧)丙基，1-(异丁氧羰基氧)丙基，1-(戊氧羰基氧)丙基，1-(己氧羰基氧)丙基，1-(甲氧羰基氧)丁基，1-(乙氧羰基氧)丁基，1-(丙氧羰基氧)丁基，1-(异丙氧羰基氧)丁基，1-(丁氧羰基氧)丁基，1-(异丁氧羰基氧)丁基，1-(甲氧羰基氧)戊基，1-(乙氧羰基氧)戊基，1-(甲氧羰基氧)己基，1-(乙氧羰基氧)己基等(低级烷氧羰基氧)烷基；(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]甲基，[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]甲基，[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]甲基，[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]甲基，(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-乙基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-丙基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-异丙基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-丁基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基等氧代二氧戊环基甲基等；“羰氧烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基，二甲基2-苯并[c]呋喃酮基，二甲氧2-苯并[c]呋喃酮基等“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“低级脂肪族酰基”；前述“芳香族酰基”；“琥珀酸半酯盐残基”；“磷酸酯盐残基”；“氨基酸等酯形式的残基”；氨基甲酰基；被1-2个低级烷基取代的氨基甲酰基；和新戊酰氧甲基氧羰基等“1-(酰氧)烷氧羰基”。优选“羰基氧烷基”。
另外，“羧基的酯”中作为作为“用生物体内水解等生物学方法可除去的保护基”，优选，可列举的有，甲氧乙基，1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-(异丙氧)乙基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，1,1-二甲基-1-甲氧乙基，乙氧甲基，正丙氧甲基，异丙氧甲基，正丁氧甲基，叔丁氧甲基等低级烷氧低级烷基，2-甲氧乙氧甲基等低级烷氧低级烷氧低级烷基，苯氧甲基等“芳基”氧“低级烷基”，2,2,2-三氯乙氧甲基，双(2-氯乙氧)甲基等卤代低级烷氧低级烷基等“烷氧低级烷基”；甲氧羰基甲基等““低级烷氧”羰基“低级烷基””；氰基甲基，2-氰基乙基等“氰基“低级烷基”；甲基硫甲基，乙基硫甲基等““低级烷基”硫甲基”；苯基硫甲基，萘基硫甲基等““芳基”硫甲基”；2-甲磺酰乙基，2-三氟甲磺酰乙基等“可被卤素取代的“低级烷基”磺酰基“低级烷基””；2-苯磺酰乙基，2-甲苯磺酰乙基等““芳基”磺酰基“低级烷基””；前述“1-(酰基氧)“低级烷基””；前述“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“芳基”；前述“低级烷基”；羧甲基等“羧基烷基”；和“苯基丙氨酸”等氨基酸的酰胺形式的残基。
本发明的化合物(Ⅰ)含有氨基和/或羧基时，可以是上述“酯”和下述“药理上可接受的盐”以外的衍生物，“其其它衍生物”是指那些衍生物。作为那些衍生物，例如，可列举的有酰胺衍生物。
本发明化合物(Ⅰ)，在含有氨基等碱性基团时可通过与酸反应，或含有羧基等酸性基团时可通过与碱反应形成盐。“其药理上可接受的盐”是指那些盐。
作为与碱性基团成的盐，优选可列举的有，氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐等卤化氢酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐等无机盐；甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐，马来酸盐等有机酸盐；和甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐，天门冬氨酸盐等氨基酸盐。
另一方面，作为与酸性基团成的盐，优选可列举的有，钠盐，钾盐，锂盐等碱金属盐，钙盐，镁盐等碱土金属盐，铝盐，铁盐等金属盐；铵盐等无机盐，叔辛基胺盐，二苄基胺盐，吗啉盐，葡糖胺盐，苯基甘氨酸烷基酯盐，乙二胺盐，N-甲基葡糖胺盐，胍盐，二乙基胺盐，三乙胺盐，二环己基胺盐，N,N’-二苄基乙二胺盐，氯普鲁卡因盐，普鲁卡因盐，二乙醇胺盐，N-苄基苯乙胺盐，哌嗪盐，四甲基铵盐，三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机碱的胺盐；和甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐，天门冬氨酸盐等氨基酸盐。
本发明的通式(Ⅰ)化合物，在大气中放置，或通过重结晶，可吸收水分，形成水合物，本发明也包括这样的水合物。
本发明的通式(Ⅰ)化合物，由于分子中存在不对称碳原子，因此有各种异构体。本发明的化合物中，这些异构体和这些异构体的混合物全部用一个化学式即通式(Ⅰ)表示。因此，本发明包括这些异构体和这些异构体的混合物。
作为具有本发明通式(Ⅰ)结构的化合物，可列举的有，例如，表1-9中记载的化合物。

表1








表2









表3









表4









表5





表6



表7










表8










表9







在上表中，主要列举了通式(Ⅰ)中R1为羟基氨基的化合物，但本发明也包括与之相对的羟基衍生物“通式(Ⅰ)中R1是羟基的化合物”作为具体例。
在上表中，作为优选的化合物，可列举的有，例示化合物序号1-1至1-4的化合物，例示化合物序号1-8至1-11的化合物，例示化合物序号1-24至1-27的化合物，例示化合物序号1-40至1-43的化合物，例示化合物序号1-56至1-59的化合物，例示化合物序号1-68至1-75的化合物，例示化合物序号1-88至1-91的化合物，例示化合物序号1-104至1-107的化合物，例示化合物序号1-121的化合物，例示化合物序号1-137的化合物，例示化合物序号1-153的化合物，例示化合物序号1-180至1-189的化合物，例示化合物序号2-1至2-4的化合物，例示化合物序号2-8至2-11的化合物，例示化合物序号2-24至2-27的化合物，例示化合物序号2-40至2-43的化合物，例示化合物序号2-56至2-59的化合物，例示化合物序号2-68至2-75的化合物，例示化合物序号2-88至2-91的化合物，例示化合物序号2-104至2-107的化合物，例示化合物序号2-121的化合物，例示化合物序号2-137的化合物，例示化合物序号2-153的化合物，例示化合物序号2-180至2-189的化合物，例示化合物序号3-1至3-5的化合物，例示化合物序号3-7至3-12的化合物，例示化合物序号3-25至3-28的化合物，例示化合物序号3-41至3-44的化合物，例示化合物序号3-57至3-60的化合物，例示化合物序号3-69至3-76的化合物，例示化合物序号3-89至3-92的化合物，例示化合物序号3-105至3-108的化合物，例示化合物序号3-122的化合物，例示化合物序号3-136的化合物，例示化合物序号3-138的化合物，例示化合物序号3-154的化合物，例示化合物序号3-169的化合物，例示化合物序号3-171的化合物，例示化合物序号3-172的化合物，例示化合物序号3-181至3-192的化合物，例示化合物序号4-1至4-4的化合物，例示化合物序号4-8至4-11的化合物，例示化合物序号4-24至4-27的化合物，例示化合物序号4-40至4-43的化合物，例示化合物序号4-56至4-59的化合物，例示化合物序号4-68至4-75的化合物，例示化合物序号4-88至4-91的化合物，例示化合物序号4-104至4-107的化合物，例示化合物序号4-121的化合物，例示化合物序号4-137的化合物，例示化合物序号4-153的化合物，例示化合物序号4-180至4-189的化合物，例示化合物序号5-1至5-91的化合物，例示化合物序号5-98的化合物，例示化合物序号5-99的化合物，例示化合物序号6-4的化合物，例示化合物序号6-10至6-12的化合物，例示化合物序号6-22至6-27的化合物，例示化合物序号7-9至7-12的化合物，例示化合物序号7-14的化合物，例示化合物序号7-16的化合物，例示化合物序号7-25至7-28的化合物，例示化合物序号7-30的化合物，例示化合物序号7-32的化合物，例示化合物序号7-41至7-44的化合物，例示化合物序号7-46的化合物，例示化合物序号7-48的化合物，例示化合物序号7-57至7-60的化合物，例示化合物序号7-62的化合物，例示化合物序号7-64的化合物，例示化合物序号7-69至7-76的化合物，例示化合物序号7-89至7-92的化合物，例示化合物序号7-94的化合物，例示化合物序号7-96的化合物，例示化合物序号7-105至7-108的化合物，例示化合物序号7-121至7-123的化合物，例示化合物序号7-136至7-139的化合物，例示化合物序号7-153至7-155的化合物，例示化合物序号7-172的化合物，例示化合物序号7-181至7-183的化合物，例示化合物序号7-185至7-187的化合物，例示化合物序号7-190的化合物，例示化合物序号7-194至7-197的化合物，例示化合物序号7-206至7-208的化合物，例示化合物序号7-211至7-214的化合物，例示化合物序号7-217至7-221的化合物，例示化合物序号8-9至8-12的化合物，例示化合物序号8-14的化合物，例示化合物序号8-16的化合物，例示化合物序号8-25至8-28的化合物，例示化合物序号8-30的化合物，例示化合物序号8-32的化合物，例示化合物序号8-41至8-44的化合物，例示化合物序号8-46的化合物，例示化合物序号8-48的化合物，例示化合物序号8-57至8-60的化合物，例示化合物序号8-62的化合物，例示化合物序号8-64的化合物，例示化合物序号8-69至8-76的化合物，例示化合物序号8-89至8-92的化合物，例示化合物序号8-94的化合物，例示化合物序号8-96的化合物，例示化合物序号8-105至8-108的化合物，例示化合物序号8-121至8-123的化合物，例示化合物序号8-136至8-139的化合物，例示化合物序号8-153至8-155的化合物，例示化合物序号8-172的化合物，例示化合物序号8-181至8-183的化合物，例示化合物序号8-185至8-187的化合物，例示化合物序号8-190的化合物，例示化合物序号8-194至8-197的化合物，例示化合物序号8-206至8-208的化合物，例示化合物序号8-211至8-214的化合物，例示化合物序号8-217至8-221的化合物，例示化合物序号9-3的化合物，例示化合物序号9-9的化合物，例示化合物序号9-11至9-19的化合物，例示化合物序号9-22的化合物，例示化合物序号9-28的化合物，例示化合物序号9-30至9-38的化合物，例示化合物序号9-41的化合物，例示化合物序号9-47的化合物，例示化合物序号9-49至9-57的化合物，例示化合物序号9-60的化合物，例示化合物序号9-66的化合物，例示化合物序号9-68至9-76的化合物，例示化合物序号9-79的化合物，例示化合物序号9-85的化合物，例示化合物序号9-87至9-95的化合物，例示化合物序号9-98的化合物，例示化合物序号9-104的化合物，例示化合物序号9-106至9-114的化合物，例示化合物序号9-117的化合物，例示化合物序号9-123的化合物，例示化合物序号9-125至9-133的化合物，例示化合物序号9-136的化合物，例示化合物序号9-142的化合物，和例示化合物序号9-144至9-152的化合物；作为更优选的化合物，可列举的有，例示化合物序号1-2的化合物，例示化合物序号1-9的化合物，例示化合物序号1-10的化合物，例示化合物序号1-25的化合物，例示化合物序号1-26的化合物，例示化合物序号1-41的化合物，例示化合物序号1-42的化合物，例示化合物序号1-57的化合物，例示化合物序号1-58的化合物，例示化合物序号1-69的化合物，例示化合物序号1-70的化合物，例示化合物序号1-73的化合物，例示化合物序号1-74的化合物，例示化合物序号1-89的化合物，例示化合物序号1-90的化合物，例示化合物序号1-105的化合物，例示化合物序号1-137的化合物，例示化合物序号1-153的化合物，例示化合物序号1-180至1-189的化合物，例示化合物序号2-2的化合物，例示化合物序号2-9的化合物，例示化合物序号2-25的化合物，例示化合物序号2-26的化合物，例示化合物序号2-41的化合物，例示化合物序号2-57的化合物，例示化合物序号2-69的化合物，例示化合物序号2-73的化合物，例示化合物序号2-89的化合物，例示化合物序号2-105的化合物，例示化合物序号2-137的化合物，例示化合物序号2-153的化合物，例示化合物序号2-180的化合物，例示化合物序号2-181的化合物，例示化合物序号2-185的化合物，例示化合物序号2-186的化合物，例示化合物序号3-2的化合物，例示化合物序号3-7的化合物，例示化合物序号3-10的化合物，例示化合物序号3-11的化合物，例示化合物序号3-25至3-27的化合物，例示化合物序号3-42的化合物，例示化合物序号3-43的化合物，例示化合物序号3-58的化合物，例示化合物序号3-59的化合物，例示化合物序号3-70的化合物，例示化合物序号3-71的化合物，例示化合物序号3-74的化合物，例示化合物序号3-75的化合物，例示化合物序号3-90的化合物，例示化合物序号3-91的化合物，例示化合物序号3-106的化合物，例示化合物序号3-107的化合物，例示化合物序号3-122的化合物，例示化合物序号3-136的化合物，例示化合物序号3-138的化合物，例示化合物序号3-154的化合物，例示化合物序号3-169的化合物，例示化合物序号3-171的化合物，例示化合物序号3-172的化合物，例示化合物序号3-181至3-192的化合物，例示化合物序号4-2的化合物，例示化合物序号4-9的化合物，例示化合物序号4-10的化合物，例示化合物序号4-25的化合物，例示化合物序号4-26的化合物，例示化合物序号4-41的化合物，例示化合物序号4-42的化合物，例示化合物序号4-57的化合物，例示化合物序号4-58的化合物，例示化合物序号4-69的化合物，例示化合物序号4-70的化合物，例示化合物序号4-73的化合物，例示化合物序号4-74的化合物，例示化合物序号4-89的化合物，例示化合物序号4-90的化合物，例示化合物序号4-105的化合物，例示化合物序号4-137的化合物，例示化合物序号4-153的化合物，例示化合物序号4-180至4-189的化合物，例示化合物序号5-1的化合物，例示化合物序号5-2的化合物，例示化合物序号5-9的化合物，例示化合物序号5-10的化合物，例示化合物序号5-15至5-35的化合物，例示化合物序号5-37至5-40的化合物，例示化合物序号5-43至5-45的化合物，例示化合物序号5-68至5-71的化合物，例示化合物序号5-74至5-79的化合物，例示化合物序号5-98的化合物，例示化合物序号5-99的化合物，例示化合物序号7-25至7-27的化合物，例示化合物序号7-32的化合物，例示化合物序号7-41至7-43的化合物，例示化合物序号7-57至7-59的化合物，例示化合物序号7-64的化合物，例示化合物序号7-70的化合物，例示化合物序号7-73至7-75的化合物，例示化合物序号7-89至7-91的化合物，例示化合物序号7-96的化合物，例示化合物序号7-106的化合物，例示化合物序号7-122的化合物，例示化合物序号7-138的化合物，例示化合物序号7-154的化合物，例示化合物序号7-172的化合物，例示化合物序号7-181的化合物，例示化合物序号7-182的化合物，例示化合物序号7-185的化合物，例示化合物序号7-186的化合物，例示化合物序号7-194至7-197的化合物，例示化合物序号7-206至7-208的化合物，例示化合物序号7-211至7-214的化合物，例示化合物序号7-217至7-221的化合物，例示化合物序号8-25至8-27的化合物，例示化合物序号8-32的化合物，例示化合物序号8-41至8-43的化合物，例示化合物序号8-57至8-59的化合物，例示化合物序号8-64的化合物，例示化合物序号8-70的化合物，例示化合物序号8-73至8-75的化合物，例示化合物序号8-89至8-91的化合物，例示化合物序号8-96的化合物，例示化合物序号8-106的化合物，例示化合物序号8-122的化合物，例示化合物序号8-138的化合物，例示化合物序号8-154的化合物，例示化合物序号8-172的化合物，例示化合物序号8-181的化合物，例示化合物序号8-182的化合物，例示化合物序号8-185的化合物，例示化合物序号8-186的化合物，例示化合物序号8-194至8-197的化合物，例示化合物序号8-206至8-208的化合物，例示化合物序号8-211至8-214的化合物，例示化合物序号8-217至8-221的化合物，例示化合物序号9-12的化合物，例示化合物序号9-13的化合物，例示化合物序号9-15的化合物，例示化合物序号9-16的化合物，例示化合物序号9-18的化合物，例示化合物序号9-19的化合物，例示化合物序号9-31的化合物，例示化合物序号9-32的化合物，例示化合物序号9-34的化合物，例示化合物序号9-35的化合物，例示化合物序号9-37的化合物，例示化合物序号9-38的化物，例示化合物序号9-50的化合物，例示化合物序号9-51的化合物，例示化合物序号9-53的化合物，例示化合物序号9-54的化合物，例示化合物序号9-56的化合物，例示化合物序号9-57的化合物，例示化合物序号9-69的化合物，例示化合物序号9-70的化合物，例示化合物序号9-72的化合物，例示化合物序号9-73的化合物，例示化合物序号9-75的化合物，例示化合物序号9-76的化合物，例示化合物序号9-88的化合物，例示化合物序号9-89的化合物，例示化合物序号9-91的化合物，例示化合物序号9-92的化合物，例示化合物序号9-94的化合物，例示化合物序号9-95的化合物，例示化合物序号9-107的化合物，例示化合物序号9-108的化合物，例示化合物序号9-110的化合物，例示化合物序号9-111的化合物，例示化合物序号9-113的化合物，例示化合物序号9-114的化合物，例示化合物序号9-126的化合物，例示化合物序号9-127的化合物，例示化合物序号9-129的化合物，例示化合物序号9-130的化合物，例示化合物序号9-132的化合物，例示化合物序号9-133的化合物，例示化合物序号9-145的化合物，例示化合物序号9-146的化合物，例示化合物序号9-148的化合物，例示化合物序号9-149的化合物，例示化合物序号9-151的化合物和例示化合物序号9-152的化合物；作为更优选的化合物，可列举的有，例示化合物序号1-9的化合物，例示化合物序号1-25的化合物，例示化合物序号1-41的化合物，例示化合物序号1-57的化合物，例示化合物序号1-69的化合物，例示化合物序号1-73的化合物，例示化合物序号1-89的化合物，例示化合物序号1-180至1-182的化合物，例示化合物序号1-185的化合物，例示化合物序号1-186的化合物，例示化合物序号2-25的化合物，例示化合物序号2-89的化合物，例示化合物序号3-10的化合物，例示化合物序号3-26的化合物，例示化合物序号3-42的化合物，例示化合物序号3-58的化合物，例示化合物序号3-70的化合物，例示化合物序号3-74的化合物，例示化合物序号3-90的化合物，例示化合物序号3-106的化合物，例示化合物序号3-181至183的化合物，例示化合物序号3-186的化合物，例示化合物序号3-187的化合物，例示化合物序号4-9的化合物，例示化合物序号4-25的化合物，例示化合物序号4-41的化合物，例示化合物序号4-57的化合物，例示化合物序号4-69的化合物，例示化合物序号4-73的化合物，例示化合物序号4-89的化合物，例示化合物序号4-180的化合物，例示化合物序号4-181的化合物，例示化合物序号4-185的化合物，例示化合物序号4-186的化合物，例示化合物序号5-15的化合物，例示化合物序号5-17的化合物，例示化合物序号5-18的化合物，例示化合物序号5-21至5-27的化合物，例示化合物序号5-29至5-35的化合物，例示化合物序号5-37至5-40的化合物，例示化合物序号5-44的化合物，例示化合物序号5-45的化合物，例示化合物序号5-68至5-71的化合物，例示化合物序号5-74至5-77的化合物，例示化合物序号5-84至5-91的化合物，例示化合物序号5-98的化合物，例示化合物序号5-99的化合物，例示化合物序号7-26的化合物，例示化合物序号7-42的化合物，例示化合物序号7-58的化合物，例示化合物序号7-74的化合物，例示化合物序号7-90的化合物，例示化合物序号7-181的化合物，例示化合物序号7-182的化合物，例示化合物序号7-194的化合物，例示化合物序号7-196的化合物，例示化合物序号7-212的化合物，例示化合物序号7-213的化合物，例示化合物序号7-217至7-221的化合物，例示化合物序号8-26的化合物，例示化合物序号8-42的化合物，例示化合物序号8-58的化合物，例示化合物序号8-74的化合物，例示化合物序号8-90的化合物，例示化合物序号8-181的化合物，例示化合物序号8-182的化合物，例示化合物序号8-194的化合物，例示化合物序号8-196的化合物，例示化合物序号8-212的化合物，例示化合物序号8-213的化合物和例示化合物序号8-217至8-221的化合物。
作为特别优选的化合物可列举的有(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-26)
(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-44)(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号1-25)(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-31)(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-23)(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-25)(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-21)(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号2-25)(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-39)(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-37)N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2(R)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-26)(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-182)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-84)(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-88)(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-98)(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号7-212)(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序号7-181)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序号7-182)(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-181)(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-182)(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-194)(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-甘氨酰胺(例示化合物序号7-194)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-乙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号7-42)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序号7-196)(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]甘氨酰胺(例示化合物序号7-26)(±)-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-196)(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-26)(±)-Nα-乙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-42)
(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-氟苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号8-212)(±)-2-[2-(5-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-35)Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号1-182)Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-99)和Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-183)。[发明实施的方式]本发明的通式(Ⅰ)化合物可用下面A至F法制备。<A法> 式中，R2、R4和R6定义同前，R3a表示R3定义中氢原子以外的基团，G1表示羧基保护基，L表示羟基或离去基团，Q表示前述“卤原子”(优选溴原子或氯原子，最优选氯原子。)。
L定义中的“离去基团”是指作为亲核残基离去的基团，作为这样的基团，可列举的有，例如，氯，溴，碘等卤原子；三氯甲氧基等三卤代甲基氧基；甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等低级烷基磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基，五氟乙磺酰氧基等卤代低级烷基磺酰氧基；苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基。优选，卤原子和低级烷基磺酰氧基。
G1定义中的“羧基的保护基”是指用氢解，水解，电解，光解等化学方法可除去的保护基，可列举的有与前述“羧基的酯”中“一般护基”同样的基团。优选，前述“低级烷基”，前述“低级烯基”，前述“芳基”或前述“芳烷基”，更优选，前述“低级烷基”，前述“低级烯基”或前述“芳烷基”。
第1步骤是使化合物(1)的氨基与磺酰基卤化物(2)反应制备化合物(3)的步骤，且反应在溶剂中，在有或无碱存在下进行。
作为使用的溶剂，可列举的有，例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等卤代烃类；乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二恶烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等非质子性极性溶剂；乙腈等腈类；乙酸甲酯，乙酸乙酯等酯类；苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类；戊烷，己烷，庚烷等脂肪烃类。
作为使用的碱，可列举的有，例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等碱金属醇化物类；氢化钠，氢化锂等碱金属氢化物；氢化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐；三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等胺类。
反应时间可在-20℃至150℃进行，优选在0℃至100℃。
反应时间主要根据反应温度，所使用的溶剂等变化，但通常为10分钟至48小时，优选30分钟至12小时。
第2步骤是除去化合物(3)的G1基团，制备本发明化合物(Ⅰa)的步骤。除去保护基可根据其种类的不同而变化，一般可使用本领域中公知的方法如下进行。
作为羧基的保护基，在使用低级烷基或芳基时，可使用酸或碱处理的方法除去。
作为酸，可使用盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸，作为碱，只要是对化合物的其它部分没有影响的碱都可以，没有特别的限制，优选碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物或浓氨水-甲醇溶液。
另外，用碱水解可引起异构化。
作为所使用的溶剂，可使用通常的水解反应中使用的溶剂，只要是对反应无抑制的溶剂都可以，没有特别的限制，优选水或甲醇，乙醇，正丙醇等醇类或四氢呋喃，二噁烷等醚类等有机溶剂与水的混合溶剂。
反应温度和反应时间可根据起始物质，溶剂和所用试剂进行变化，对此没有特别的限制，但为了抑制副反应，通常在0℃至150℃，反应1至10小时。
羧基的保护基是二苯基甲基等二芳基取代的甲基时，通常在溶剂中用酸处理除去。
作为使用的溶剂，优选使用苯甲醚等芳香烃类，作为使用的酸，可使用三氟乙酸等氟化有机酸。
反应温度和反应时间可根据起始物质，溶剂，所用的酸进行变化，通常在室温反应30分钟至10小时。
羧基的保护基是芳烷基或卤代低级烷基时，通常在溶剂中通过还原除去。
作为还原的方法，羧基的保护基是卤代低级烷基时，优选用锌-乙酸等化学还原方法，是芳烷基时，可使用钯炭，氢氧化钯，铂等催化剂的催化还原方法，或使用硫化钾，硫化钠等碱金属硫化物的化学还原方法。
作为使用的溶剂，可使用与该反应无关的溶剂，对此没有特别的限制，但优选甲醇，乙醇等醇类；四氢呋喃，二噁烷等醚类；乙酸等脂肪酸或这些有机溶剂与水的混合溶剂。
反应温度和反应时间可根据起始物质，溶剂和还原方法进行变化，通常在0℃至室温附近，反应5分钟至12小时。
羧基的保护基是烷氧甲基时，通常在溶剂中用酸处理除去。
作为使用的酸，可使用通常作为布朗斯台德酸使用的酸，对此没有特别的限制，优选使用盐酸，硫酸等无机酸或乙酸，对甲苯磺酸等有机酸。
作为使用的溶剂，只要是与该反应无关的溶剂都可以，对此没有特别的限制，优选使用甲醇，乙醇等醇类；四氢呋喃，二噁烷等醚类或这些有机溶剂与水的混合溶剂。
反应温度和反应时间可根据起始物质，溶剂和所用的酸的种类进行变化，通常在0℃至100℃，反应10分钟至18小时。
另外，当按照常规方法用氨水除去羧基保护基时，可进行酰胺化。
另外，根据需要，按照常规方法，可将上述生成的羧酸溶解于水和乙酸乙酯等与水不混溶的有机溶剂的混合溶剂中，在0℃至室温下加入碳酸氢钠水溶液，碳酸钾水溶液等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐水溶液，接着，通过过滤在pH7左右析出的沉淀，可制备烷基金属盐。
另外，将这样制备的盐或上述羧酸在溶剂(优选，四氢呋喃等醚类或N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酸三酰胺，三乙基磷酸酯等极性溶剂)中，与2当量的碱(优选，三乙胺，二环己基胺等有机碱，氢化钠等氢化碱金属盐类或碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐)反应，将其与乙酰氧甲基氯，丙酰氧甲基溴等脂肪族酰氧甲基卤化物类，1-甲氧羰基氧乙基氯，1-乙氧羰基氧乙基碘等1-低级烷氧羰基氧乙基卤化物类，2-苯并[c]呋喃酮基卤化物类或(2-氧代-5-甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基卤化物类反应，可制造用在生物体内易水解的羧基保护基再保护的酯。
反应温度和反应时间可根据起始物质，溶剂和反应试剂的种类进行变化，通常在0℃至100℃，反应0.5至10小时。
第3步骤是将本发明的化合物(Ⅰa)进行羟基酰胺化的步骤，通过将化合物(Ⅰa)或其反应活性衍生物与羟胺作用可制备本发明的化合物(Ⅰb)。
在该步骤中，当将化合物(Ⅰa)直接进行羟基酰胺化时，在二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，N,N’-羰基二咪唑等缩合剂存在下进行反应。
作为使用的溶剂，可列举的有，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等卤代烃类；乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，仲丁醇，异丁醇，叔丁醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等非质子性极性溶剂；乙腈等腈类；乙酸甲酯，乙酸乙酯等酯类；水或它们的混合溶剂。
反应温度可在-20℃至150℃进行，优选在0℃至100℃进行。反应时间通常为10分钟至48小时，优选30分钟至12小时。
当化合物(Ⅰa)转化成反应活性衍生物，然后进行羟基酰胺化时，作为反应活性衍生物可列举的有，酰卤化物，混合酸酐，活性酯等。
酰卤化物可通过将化合物(Ⅰa)与例如亚硫酰氯，草酰氯等卤化剂反应制备，混合酸酐可通过将化合物(Ⅰa)与例如氯代碳酸甲酯，氯代碳酸乙酯等酸卤化物反应制备，活性酯可在上述缩合剂存在下使化合物(Ⅰa)与例如N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺等羟基化合物反应制备，在上述每种情况下都可使用有机合成化学中适用的反应条件进行。
在该步骤中，可使用O-苄基羟胺或O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺等保护的羟胺代替羟胺，制备保护的羟基酰胺，可将其按照第2步骤所述的方法脱保护制备化合物(Ⅰb)。
第4步骤是将化合物(3)中磺酰胺部分的N原子进行修饰制备化合物(5)的步骤。
a)在该步骤中，化合物(4)的L是羟基时，适用光延反应(D.L.Hughes,Org.React.,42,335(1992))。
作为光延反应中使用的试剂，可以是通常在光延反应中使用的试剂，对此没有特别的限制，优选偶氮二羧酸二乙基酯，偶氮二羧酸二异丙基酯等偶氮二羧酸二低级烷基酯类或1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羰基类等偶氮化合物与三苯基膦等三芳基膦类或三正丁基膦等三低级烷基膦类等膦类的组合，更优选，偶氮二羧酸二低级烷基酯与三芳基膦类的组合，最优选，偶氮二羧酸二乙酯与三苯基膦的组合。
作为使用的溶剂，只要对反应无阻碍，对起始物质有一定的溶解性都可以，对此没有特别的限制，优选，可列举的有，苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯等酯类；乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚类；乙腈，异丙基腈等腈类；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺类；二甲基亚砜亚砜类；环丁砜等砜类；优选芳香烃和醚类。
反应温度可在-20℃至150℃进行，优选0℃至100℃。
反应时间主要根据反应温度，原料化合物，反应试剂或所使用的溶剂的种类进行变化，通常为10分钟至3天，优选30分钟至12小时。
b)化合物(4)的L是离去基团时，在溶剂中，有或无碱存在下进行反应。
作为使用的溶剂，可列举的有，例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等醇类；乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂；乙腈等腈类；乙酸甲酯，乙酸乙酯等酯类；苯，甲苯，二甲苯等脂肪族烃类；戊烷，己烷，庚烷等脂肪族烃类。
作为使用的碱，可列举的有，例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等碱金属醇化物类；氢化钠，氢化钾等碱金属氢化物，氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等胺类。
第5步骤是将化合物(5)的G1基团除去制备本发明化合物(Ⅰc)的步骤，可与第2步骤同样地进行。
第6步骤是将本发明的化合物(Ⅰc)羟基酰胺化制备本发明的化合物(Ⅰd)的步骤，可与第3步骤同样地进行。<B法>
B法是上述<A法>中起始原料化合物(1)中基团R2是式-A-R6(式中A和R6定义同前)的化合物(1’)的制备方法。 式中，R6、A、G1和L定义同前，G2表示氨基保护基，G2定义中的“氨基保护基”是指通过氢解，水解，电解，光解等化学方法可除去的保护基，作为这样的保护基，可列举的有，例如，前述“脂肪族酰基”，前述“芳香族酰基”，前述“烷氧羰基”，前述“烯氧羰基”，前述“芳烷氧羰基”，前述“甲硅烷基”，前述“芳烷基”，优选前述“烷氧羰基”，前述“烯氧羰基”或前述“芳烷氧羰基”，更优选叔丁氧羰基，芳氧羰基或苄氧羰基。
第7步骤是使化合物(6)与化合物(7)反应制备化合物(8)的步骤，与第4步骤的a)或b)同样地进行。
第8步骤是将化合物(8)的G2基团除去制备化合物(1’)的步骤。
G2基团的除去可根据其种类不同而变化，一般可使用该技术领域中公知的方法如下进行。
G2是甲硅烷基时，通常用四丁基氟化铵等生成氟阴离子的化合物处理除去。
反应溶剂只要是对反应无阻碍都可以，对此没有特别的限制，优选四氢呋喃，二噁烷等醚类。
对反应温度和反应时间没有特别的限制，通常为在室温反应10至18小时。
G2是脂肪族酰基，芳香族酰基或烷氧羰基时，可在水性溶剂存在下，用酸或碱处理除去。
作为使用的酸，可以是通常作为酸使用的物质，只要是对反应无阻碍的物质都可以，对此没有特别的限制，优选使用盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等无机酸，三氟乙酸等有机酸或B-溴儿茶酚硼烷等路易斯酸(更优选路易斯酸，最优选B-溴儿茶酚硼烷)。
作为使用的碱，只要对化合物的其它部分无影响的都可以，对此没有特别的限制，优选使用甲醇钠等金属醇化物类，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂等碱金属碳酸盐类，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等碱金属氢氧化物类或氨水，浓氨水-甲醇等氨类。
另外，用碱水解可引起异构化。
作为使用的溶剂，可使用通常水解反应使用的溶剂，对此没有特别的限制，优选水；甲醇，乙醇，正丙醇等醇类，四氢呋喃，二噁烷等醚类等有机溶剂或水与上述有机溶剂的混合溶剂。
反应温度和反应时间根据起始物质，溶剂和使用的酸或碱进行变化，对此没有特别的限制，但为了抑制副反应，通常在0至150℃，反应1至10小时。
G2是芳烷基或芳烷氧羰基时，通常使用在溶剂中通过与还原剂接触(优选在催化剂存在下在常温催化还原)除去的方法或使用氧化剂除去的方法。
作为在使用催化还原除去的方法中使用的溶剂，只要是与该反应无关的溶剂都可以，对此没有特别的限制，优选甲醇，乙醇，异丙醇等醇类，乙醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类，甲苯，苯，二甲苯等芳香烃类，己烷，环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯，乙酸丙酯等酯类，乙酸等脂肪酸类或这些有机溶剂与水的混合溶剂。
作为使用的催化剂，可以是通常催化还原反应中使用的物质，对此没有特别的限制，优选使用钯炭，氢氧化钯，阮内镍，氧化铂，铂黑，铑-氧化铝，三苯基膦-氯化铑，钯-硫酸钡。
对压力没有特别的限制，通常在1至10个大气压下进行。
反应温度和反应时间可根据起始物质，溶剂和催化剂的种类而变化，通常在0至100℃，反应5分钟至24小时。
作为用氧化除去的方法中使用的溶剂，只要是与该反应无关的物质都可以，对此没有特别的限制，优选含水有机溶剂。
作为这样的有机溶剂，优选可列举的有，丙酮等酮类，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，乙醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等酰胺类和二甲基亚砜等亚砜类。
作为所使用的氧化剂，可以是氧化反应中使用的化合物，等从没有特别的限制，优选使用过硫酸钾，过硫酸钠，硝酸铵铈(CAN)和2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌(DDQ)。
反应温度和反应时间可根据起始物质，溶剂和催化剂的种类而变化，通常在0至150℃，反应10分钟至24小时。
G2是烯氧羰基时，通常与氨基保护基是前述脂肪族酰基，芳香族酰基或烷氧羰基时的除去反应条件相同，用碱处理完成。
另外，是芳氧羰基时，特别是使用钯和三苯基膦或四羰基镍时可简单地除去，并且很少有副反应。
另外，在该步骤中，虽然有将G1基团除去的情况，但在这样的情况下，可按照下述方法，再一次将羧基进行保护。<方法1>
将生成的羧酸衍生物与具有通式G1-L’的化合物(式中，G1定义同前，L’表示离去基团。)在溶剂中(作为所使用的溶剂，只要对反应无阻碍，对起始物质有一定的溶解度都可以，对此没有特别的限制，优选可列举的有己烷，庚烷等脂肪烃类；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等卤代烃类；乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚类；丙酮，甲乙酮，甲基异丁酮，异佛尔酮和环己酮等酮类；乙腈，异丁腈等腈类；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷二酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺类。)，在碱存在下(作为使用的碱，可使用在通常的反应中作为碱使用的物质，对此没有特别的限制，优选可列举的有，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐；氢化锂，氢化钠，氢化钾等碱金属氢化物；氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂等碱金属氢氧化物；氟化钠，氟化钾等碱金属氟化物等无机碱；甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钾，甲醇锂等碱金属醇化物；甲硫醇钠，乙硫醇钠等碱金属硫醇化物；N-甲基吗啉，三乙胺，三丁胺，二异丙基乙基胺，二环己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机碱或丁基锂，二异丙基酰胺锂，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂等有机金属碱类。)，通常在-20℃至150℃(优选0至100℃)反应0.5至10小时。<方法2>
将生成的羧酸衍生物与具有通式G1-OH的化合物(式中G1定义同前)在溶剂中，在有或无碱存在下，在下述“缩合剂”存在下反应。
作为本发明使用的“缩合剂”，有(1)二苯基磷酰叠氮化物，氰基磷酸二乙酯等磷酸酯类与下述碱的组合；(2)1,3-二环己基碳化二亚胺，1,3-二异丙基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺等碳化二亚胺类；前述碳化二亚胺类与下述碱的组合；前述碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑，N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧基亚胺等N-羟基化合物的组合；(3)2,2’-吡啶基二硫化物，2,2’-二苯并噻唑基二硫化物等二硫化物与三苯基膦，三丁基膦等膦类的组合；(4)N,N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯，二-2-吡啶基碳酸酯，S,S’-双(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸酯等碳酸酯类；(5)N,N’-双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酸氯等膦酸氯类；(6)N,N-二琥珀酰亚氨基草酸酯，N,N’-二邻苯二甲酰亚胺草酸酯，N,N’-双(5-降冰片烯-2,3-二羧基亚胺基)草酸酯，1,1’-双(苯并三唑基)草酸酯，1,1’-双(6-氯苯并三唑基)草酸酯或1,1’-双(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸酯等草酸酯类；(7)前述膦与偶氮二羧酸二乙酯，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺的组合；前述膦类与下述碱的组合；(8)N-乙基-5-苯基异噁唑鎓(ォキサゾリゥム)-3’-磺酸盐等N-低级烷基-5-芳基异噁唑鎓(ォキサゾリゥム)-3’-磺酸盐类；(9)二-2-吡啶基二硒化物等二杂芳基二硒化物类；(10)对硝基苯磺酰基三唑(トリァゾリド)等芳基磺酰基三唑(トリァゾリド)类；(11)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物类；(12)1,1’-草酰基二咪唑，N,N’-羰基二咪唑等咪唑类；(13)3-乙基-2-氯-苯并噻唑鎓氟硼酸盐等3-低级烷基-2-卤代-苯并噻唑鎓氟硼酸盐类；(14)3-甲基-苯并噻唑-2-セロン等3-低级烷基苯并噻唑-2-セロン类；(15)苯基二氯磷酸酯，缩聚磷酸酯等磷酸酯类；(16)氯磺酰基异氰酸酯等卤代磺酰基异氰酸酯类；(17)三甲基甲硅烷基氯，三乙基甲硅烷基氯等卤代硅烷类；(18)甲磺酰氯等低级烷基磺酰卤化物与下述碱的组合；(19)N,N,N’,N’-四甲基氯代甲酰基氯鎓(ホルマミジウムクロリド)等N,N,N’,N’-四低级烷基卤代甲酰基氯鎓类；优选碳化二亚胺类，和膦类与偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酸酰胺类的组合。
作为所使用的溶剂，只要对反应无阻碍，对起始物质有一定的溶解度的溶剂都可以，对此没有特别的限制，优选可列举的有，己烷，庚烷等脂肪烃类；苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯等酯类；乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚类；乙腈，异丁腈等腈类；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷二酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺类。
作为使用的碱，可使用通常的反应中作为碱使用的物质，对此没有特别的限制，优选可列举的有N-甲基吗啉，三乙胺，三丁胺，二异丙基乙胺，二环己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺等有机碱。
另外，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，4-吡咯烷基吡啶可与其它碱组合，使用催化量，另外，为了有效地进行反应，可添加分子筛等脱水剂，苄基三乙基氯化铵，四丁基氯化铵等季铵盐类，二苯并-18-冠-6等冠醚类，3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮等酸捕捉剂。
反应温度可在-20℃至100℃进行，优选0℃至50℃。
反应时间主要根据反应温度，原料化合物，反应试剂或使用的溶剂的种类进行变化，通常为10分钟至3天，优选30分钟至1天。<方法3>
保护基是低级烷基时，在溶剂中(只要对反应无阻碍，对起始物质有一定的溶解度的溶剂都可以，对此没有特别的限制，优选可列举的有，与试剂同样的醇；己烷，庚烷等脂肪烃类；苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等卤代烃类；乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚类；丙酮，甲乙酮，甲基异丁酮，异佛尔酮，环己酮等酮类；乙腈，异丁腈等腈类；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷二酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺类，优选与试剂相同的醇。)在酸催化剂存在下(可使用通常的反应中作为酸催化剂使用的物质，对此没有特别的限制，优选可列举的有，氯化氢，氢溴酸，硫酸，高氯酸，磷酸等无机酸或乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸等有机酸等布朗斯台德酸或三氯化硼，三氟化硼，三溴化硼等路易斯酸，或酸性离子交换树脂)，使生成的羧酸衍生物与甲醇，乙醇，丙醇或丁醇等对应的醇在0℃至150℃(优选50℃至100℃)，反应10分钟至24小时(优选30分钟至10小时)。
<C法> 上述式中，
R4、R5、R7、R8、A、G1、G2和Q定义同前，G3表示氨基保护基。
G3定义中的“氨基保护基”是指用氢解，水解，电解，光解等化学方法可除去的保护基，优选前述“低级烷氧甲基”等低级烷氧低级烷基；苄氧甲基等芳烷氧甲基；或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基等2-[三(低级烷基)甲硅烷基]乙氧低级烷基，更优选，甲氧甲基，苄氧甲基，或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基。
C法中的第9步骤，第10步骤，第11步骤和第13步骤分别与第4步骤，第8步骤，第1步骤和第3步骤同样地进行。
第12步骤是除去化合物(12)的两个保护基(G1和G2)制备本发明化合物(Ⅰe)的步骤，与第2步骤或第8步骤同样地进行。本发明中化合物(12)中的保护基被部分除去生成化合物(13)或(14)时，它们可进一步与前述同样地进行脱保护反应转化为化合物(Ⅰe)(第12a，第12b步骤)。
<D法> 上述式中，R3a、R4、R5、R7、R8、A、G1、G3和L定义同前。
D法中的第14步骤和第16步骤，分别与A法中的第4步骤和第3步骤同样地进行，第15(15a、15b)步骤与C法中第12(12a、12b)步骤同样地进行。
<E法> 上述式中，R3a、R4、R5、R6、G1、L和Q定义同前。
P表示1至6的整数。优选2至4。
E法中的第17步骤、第18步骤、第21a步骤、第21b步骤、第22步骤和第23步骤，分别与第1步骤、第4步骤、第4步骤-a)、第4步骤-b)、第2步骤和第3步骤同样地进行。
第19步骤将内酯化合物(20)水解后，使生成的化合物与卤化物(21)反应，可制备酯衍生物(22)。
1)前段的水解反应可按照有机化学反应中常用的方法完成，优选将内酯化合物(20)在溶剂中用碱处理的方法。
作为使用的碱，只要对化合物的其它部分没有影响的都可以，对此没有特别的限制，优选使用甲醇钠等金属醇化物类；碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂等碱金属碳酸盐；氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等碱金属氢氧化物或氨水，浓氨-甲醇等氨类。
作为使用的溶剂，可使用通常水解反应中使用的溶剂，对此没有特别的限制，优选水；甲醇，乙醇，正丙醇等醇类，四氢呋喃，二噁烷等醚类等有机溶剂或水与上述有机溶剂的混合溶剂。
反应温度和反应时间可根据起始物质，溶剂和使用的碱进行变化，对此没有特别的限制，但为了抑制副反应，通常在0至150℃，反应1至10小时。
2)后段的羧基保护反应可按照第8步骤所述的羧基保护反应同样地进行。优选按照第8步骤所述<方法1>进行。
第20步骤是将化合物(22)的羟基转化为卤原子制备化合物(23)的步骤，例如，可使用三氟化二乙基氨基硫(DAST)的氟化反应；使用亚硫酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧化磷，三苯基膦/四氯化碳进行的氯化反应；使用氢溴酸，亚硫酰溴，三溴化磷，三苯基膦/四溴化碳进行溴化反应；或使用氢碘酸，三碘化磷进行碘化反应等，可按照“W.J.Middleton[J.Org.Chem.,40,574页(1975年)]”中详述的方法实施。
<F法> 上述式中，R3a、R4、R5、R6、L和Q定义同前，
G4表示羟基保护基。
G4定义中的“羟基保护基”是指用氢解，水解，电解，光解的化学方法可除去的保护基，优选前述“甲硅烷基”，更优选前述“三低级烷基甲硅烷基”，特别优选三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
第24步骤是使丝氨醇(25)的氨基与磺酰基卤化物(2)反应制备化合物(26)的步骤，可与第1步骤同样地进行。
第25步骤是将化合物(26)的磺酰胺部分的N原子进行修饰制备化合物(27)的步骤，可按照第4步骤同样地进行。
第26步骤是将二醇化合物(27)的两个羟基中的一个保护制备化合物(29)的步骤，例如，可与三低级烷基甲硅烷基卤化物(28)反应进行。该反应可按照“Protective Groups in organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York 1991”中作为甲硅烷基醚类的合成方法详述的方法进行。
第27步骤是使化合物(29)与化合物(7)反应，制备化合物(30)的步骤，可按照第4步骤-a)同样地进行。
第28步骤是将化合物(30)的羟基保护基除去，制备化合物(31)的步骤，例如，可按照“Protective Groups in organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York 1991”中作为甲硅烷基醚类的分解方法详述的方法进行。
第29步骤是将化合物(31)的羟基氧化制备化醛合物(32)的步骤，例如，可使用铬酸，二氧化锰，二甲基亚砜等，按照“K.Omura,A.K.Sharma and Swern[J.Org.Chem.,41,957页(1976年)]和S.L.Huang,K.Omura and D.Swern[Tetrahedron,34,1651页(1978年)]”中详述的方法进行。
第30步骤是将醛化合物(32)氧化制备本发明化合物(Ⅰk)的步骤，例如可使用高锰酸类，铬酸，过氧化物，氧，卤素，次卤酸类，亚卤酸类，卤酸类，硝酸等，按照“T.Kageyama,Y.Ueno and M.Okawara[Synthesis,815页(1983年)和C.D.Hurd,J.W.Garrettand E.N.Osborne[J.Am.Chem.Soc.,55,1082页(1933年)”中详述的方法进行。
第31步骤是将本发明的化合物(Ⅰk)羟基酰胺化，制备本发明的化合物(Ⅰl)的步骤，可与第3步骤同样地进行。
上述各反应中的起始原料化合物(1)、(6)、(18)和(25)，以及副原料化合物(2)、(4)、(7)、(9)、(21)和(28)，其本身是公知化合物，或可从公知化合物按照公知方法得到。
上述各反应完成后，可按照常规方法将目的化合物从反应混合物中收集。
例如，将反应混合物适当中和，或当有不溶物存在时，过滤除去不溶物后，加入乙酸乙酯等与水不混溶的有机溶剂，用水洗净后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥后，蒸除溶剂得到。
所得目的化合物，如果需要，可按照常规方法，例如重结晶，再沉淀，或通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法，例如使用硅胶，氧化铝，镁-硅胶类的フロリジル等载体的吸附柱色谱法；使用交联葡聚糖-20(ファルマシァ公司制造)，安伯来特XAD-11(ロ一ム·ァンド·ハ一ス公司制造)，グィャィォン HP-20(三菱化成公司制造)等载体的分配柱色谱等的使用合成吸附剂的方法，使用离子交换色谱的方法，或使用硅胶或烷基化硅胶的正相-反相柱色谱法(优选高效液相色谱)的组合方法，用适当的溶剂洗脱进行分离，纯化。
由于本发明通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物具有优秀的MMP-13抑制作用和糖苷配基酶抑制作用，因此作为药物(特别是变形性关节炎，慢性风湿性关节炎等关节炎的预防剂或治疗剂，或抑制乳腺癌，大肠癌等癌的增殖，转移或浸润药物)是有用的。作为其给药方式，例如，可使用片剂，胶囊，颗粒剂，粉剂或糖浆剂经口服给药，或使用注射剂或栓剂经非肠道给药。这些制剂可使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂等添加剂按照公知的方法制备。
这里，作为赋形剂，可列举的有，例如，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉，马铃薯淀粉，α-淀粉，糊精，羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；茁霉多糖等有机赋形剂；和轻质硅酸酐，合成硅酸铝，硅酸铝酸镁盐等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐；等无机赋形剂。
作为润滑剂，可列举的有，例如硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅；蜂胶，鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐，硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。
作为粘合剂，可列举的有，例如，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和前述赋形剂同样的化合物。
作为崩解剂，可列举的有，例如与前述赋形剂同样的化合物和交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学修饰的淀粉·纤维素类。
作为稳定剂，可列举的有，例如，对羟基苯甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇，苄基醇，苯基乙基醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚，甲酚等酚类；硫汞撒；去氢乙酸；和山梨酸。
作为矫味剂，可列举的有，通常使用的甜味剂，酸味剂，香料等。
本发明通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物的使用量，可根据年龄、给药方法等进行变化，例如，口服给药时，对于成人每天的给药量，下限为0.1mg(优选1mg)，上限1000mg(优选100mg)，可根据症状一次给药或分多次给药。静脉内给药时对于成人每天的给药量，下限为0.01mg(优选0.1mg)，上限100mg(优选10mg)，可根据症状一次给药或分多次给药。
下面列举实施例、制剂例和试验例，对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于这些。[实施例]实施例1、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序号3-179)(1)(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯向(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯7.79g(30.0mmol)，邻苯二甲酰亚胺4.41g(30.0mmol)和三苯基膦9.45g(36.0mmol)中加入四氢呋喃75ml，在室温搅拌下滴加入偶氮二羧酸二乙酯(以下简称为DEAD)5.7ml(36.2mmol)，搅拌1小时后，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到标题化合物8.46g，为白色粉末(收率73％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.83(2H,m),7.74-7.70(2H,m),5.92-5.77(1H,m),5.31-5.19(3H,m),4.51-4.39(3H,m),3.80(2H,t,J=7Hz),2.30-2.07(2H,m),1.44(9H,3)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯a)将(1)中得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯5.60g(14.4mmol)溶于二氯甲烷30ml中，在冰冷却下加入三氟乙酸14ml，在室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂。向残渣中加入6N盐酸，用乙醚萃取，水层用碳酸钾调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，向残渣中加入己烷，过滤，得到白色粉末3.77g(脱Boc体；收率91％)。
b)将上述a)得到的白色粉末3.71g(12.9mmol)溶解于二氯甲烷40ml中，向其中加入三乙胺4.5ml(32.4mmol)后，在冰冷却下滴加入4-苯氧苯磺酰氯3.64g(13.5mmol)的二氯甲烷溶液10ml，在室温搅拌6小时。减压蒸除溶剂，向残渣中加入1N盐酸使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，向残渣中加入异丙醚，过滤析出的结晶，得到标题化合物6.30g，为白色粉末(收率94％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.70(6H,m),7.40(2H,t,J=7Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),7.07-6.98(4H,m),5.77-5.60(1H,m),5.49(1H,d,J=9Hz),5.20-5.13(2H,m),4.36-4.22(2H,m),4.13-4.05(1H,m),3.97-3.86(1H,m),3.79-3.68(1H,m),2.20-2.13(2H,m)。
(3)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯将(2)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯2.00g(3.8mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺20ml中，向其中加入甲基碘0.83g(5.8mmol)和碳酸钾5.34g(38.4mmol)，在室温搅拌1小时。滤除不溶物，向滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到标题化合物1.90g，为无色油状物(收率93％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.70(6H,m),7.40(2H,t,7Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),7.08-6.98(4H,m),5.80-5.66(1H,m),5.28-5.19(2H,m),4.78(1H,dd,J=9Hz,5Hz),4.49-4.37(2H,m),3.88-3.70(2H,m),2.93(3H,s),2.36-2.23(1H,m),2.10-1.96(1H,m)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸将(3)得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯1.88g(3.5mmol)溶解于二噁烷33ml中，依次加入水1.75ml，四(三苯基膦)钯(0)8.2mg(0.007mmol)和吡咯烷0.45ml(5.3mmol)，在室温搅拌4小时。加入1N盐酸，使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，所得粗结晶用乙醚洗净，得到标题化合物1.64g，为白色粉末(收率94％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:7.86-7.71(6H,m),7.44-7.36(2H,m),7.24-7.17(1H,m),7.80-6.97(4H,m),4.70(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.88-3.71(2H,m),2.94(3H,s),2.38-2.24(1H,m),2.07-1.93(1H,m)。
实施例2、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-26)将实施例1得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸1.50g(3.0mmol)溶解于二氯甲烷15ml-四氢呋喃7.5ml的混合液中，向其中加入N,N’-羰基二咪唑0.60g(3.7mmol)，在室温搅拌2小时。在冰冷却下，将该反应液滴加入50％(wt.)羟胺水溶液1.86ml(30.3mmol)和四氢呋喃8ml以及叔丁醇4ml的混合液中，搅拌3小时。
加入1N盐酸使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂乙酸乙酯)，得到标题化合物0.95g，为淡黄色非晶性固体(收率61％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm9.38(1H,br.s),7.85-7.80(2H,m),7.77-7.71(2H,m),7.62-7.59(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29-7.17(2H,m),7.09-7.06(2H,m),6.84-6.81(2H,m),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.67-3.61(1H,m),3.50-3.43(1H,m),2.93(3H,s),2.38-2.27(1H,m),1.61-1.53(1H,m)。
实施例3、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(1)(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用噻唑烷-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺与实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率68％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:5.98-5.84(1H,m),5.38-5.23(3H,m),4.63(1H,dt,J=5Hz,1Hz),4.43-4.34(1H,m),3.94(2H,s),3.75(2H,t,J=7Hz),2.24-1.98(2H,m),1.46(9H,s)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率43％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.82-7.77(2H,m),7.41(2H,t,J=7Hz),7.23(1H,t,J=7Hz),7.08-6.99(4H,m),5.82-5.67(1H,m),5.44(1H,d,J=10Hz),5.27-5.21(2H,m),4.43(2H,d,J=5Hz),4.08-4.00(1H,m),3.95-3.82(3H,m),3.73-3.63(1H,m),2.14-2.06(2H,m)。
(3)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(2)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯与实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率88％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.78-7.73(2H,m),7.42(2H,t,J=8Hz),7.23(1H,t,J=8Hz),7.08-6.99(4H,m),5.78-5.64(1H,m),5.37-5.19(2H,m),4.70(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.48-4.36(2H,m),3.98(2H,s),3.83-3.67(2H,m),2.87(3H,s),2.29-2.17(1H.,m),2.07-1.92(1H,m)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯与实施例1-(4)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(收率；定量的)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.78-7.73(2H,m),7.45-7.37(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.08-6.99(4H,m),4.22(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.96(2H,s),3.80-3.62(2H,m),2.86(3H,s),2.32-2.18(1H,m),2.03-1.88(1H,m)。
实施例4、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-44)使用实施例3得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸代替(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸与实施例2同样地进行反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率60％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.17(1H,br.s),7.78-7.20(2H,m),7.48-7.39(2H,m),7.30-7.04(6H,m),4.33(1H,dd,J=8Hz,6Hz),3.96(1H,d,J=18Hz),3.94(1H,d,J=18Hz),3.58-3.51(1H,m),3.45-3.38(1H,m),2.86(3H,s),2.30-2.21(1H,m),1.67-1.53(1H,m)。
实施例5、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(例示化合物序号1-178)(1)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸烯丙基酯使用1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替苯二酰亚氨基与实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率76％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.18(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.31-7.25(6H,m),5.88-5.66(3H,m),5.53(1H,br.d,J=9Hz),5.24(1H,br.d,J=17Hz),5.16(1H,br.d,J=10Hz),4.71(2H,s),4.49-4.42(3H,m),4.28-4.10(2H,m),2.24-2.17(2H,m)。
(2)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率88％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.15(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.82-7.77(2H,m),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.43-7.35(2H,m),7.32-7.18(7H,m),7.05-6.94(4H,m),5.90(1H,d,J=9Hz),5.68-5.54(3H,m),5.15-5.08(2H,m),4.71(2H,s),4.35-4.03(5H,m),2.37-2.23(1H,m),2.18-2.05(1H,m)。
(3)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯与实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率；定量的)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.16(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.80-7.74(2H,m),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.43-7.36(2H,m),7.31-7.18(7H,m),7.08-6.97(4H,m),5.82-5.67(3H,m),5.28-5.18(2H,m),4.83(1H,dd,J=11Hz,6Hz),4.70(2H,s),4.50-4.37(2H,m),4.22-4.04(2H,m),2.98(3H,s),2.33-2.20(1H,m),2.13-1.98(1H,m)。
(4)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯与实施例1-(4)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(收率；99％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.15(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.78-7.72(2H,m),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.47(1H,br.d,J=8Hz),7.40-7.23(8H,m),7.16(1H,br.t,J=8Hz),7.04-6.95(4H,m),5.69(2H,br.s),4.82(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.68(2H,s),4.18-3.99(2H,m),3.70(2H,s),2.96(3H,s),2.35-2.22(1H,m),2.09-1.95(1H,m)。
(5)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-甘氨酸a)将20％氢氧化钯/炭的50％含水物0.42g(0.30mmol)悬浮于甲醇30ml中，向其中加入(4)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸1.89g(3.0mmol)的四氢呋喃溶液30ml，在氢气氛围下50℃剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，得到(±)-2-[2-(1-羟基甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸1.62g，为无色非晶性固体。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.15(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.75-7.65(3H,m),7.45(1H,br.d,J=8Hz),7.42-7.33(2H,m),7.29-7.16(2H,m),7.06-6.94(4H,m),5.68(1H,d,J=11Hz),5.58(1H,d,J=11Hz),4.79(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.19-4.03(2H,m),2.91(3H,s),2.35-2.21(1H,m),2.07-1.92(1H,m)。
b)将上述a)得到的1-羟基甲基体溶解于四氢呋喃30ml中，加入1N氢氧化钠15ml，搅拌1小时，用6N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留的固形物用乙醚洗净，得到标题化合物1.33g，为白色粉末(收率87％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:10.60(1H,br.s),8.06(1H,br.d,J=8Hz),7.83-7.77(2H,m),7.55(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.43-7.35(2H,m),7.23-7.14(3H,m),7.08-6.97(4H,m),4.76(1H,dd,J=11Hz,6Hz),4.18-4.00(2H,m),2.98(3H,s),2.38-2.24(1H,m),2.12-1.96(1H,m)。
实施例6、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号1-25)使用实施例5得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸代替(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸与实施例2同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率93％)。
熔点126-128℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.45(1H,s),10.76(1H,d,J=1Hz),8.95-8.94(1H,m),7.91(1H,d,J=7Hz),7.79-7.76(2H,m),7.68-7.64(1H,m),7.47,7.41(2H,m),7.26-7.05(7H,m),4.32(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.80-3.68(2H,m),2.95(3H,s),1.94-1.75(2H,m)。
实施例7、(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(例示化合物序号1-177)(1)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用实施例5-(2)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯按照实施例1-(4)的同样方法进行脱烯丙基反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(收率；定量的)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.14(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.80-7.74(2H,m),7.38(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.42-7.34(2H,m),7.31-7.17(7H,m),7.05-7.01(2H,m),6.98-6.93(2H,m),5.92(1H,br.d,J=9Hz),5.68(2H,br.s),4.68(2H,s),4.24-4.02(3H,m),2.35-2.22(1H,m),2.16-2.04(1H,m)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例5-(5)-a)和b)的同样方法进行脱苄氧甲基的反应。得到标题化合物为白色粉末(收率89％) 。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.43(1H,s),8.19(1H,br.d,J=9Hz),7.91(1H,br.d,J=7Hz),7.80-7.75(2H,m),7.66(1H,dt,J=7Hz,1Hz),7.49-7.42(2H,m),7.27-7.03(7H,m),4.02-3.77(3H,m),2.02-1.72(2H,m)。
实施例8、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(2-喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号1-9)使用实施例7得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率73％)。
熔点184-185℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.42(1H,s),10.58(1H,d,J=2Hz),8.90(1H, d,J=2Hz),8.10(1H,d,J=9Hz),7.92-7.90(1H,m),7.80-7.75(2H,m),7.67-7.63(1H,m),7.47-7.40(2H,m),7.25-7.16(3H,m),7.11-7.04(4H,m),3.89-3.82(1H,m),3.78-3.67(2H,m),1.86-1.76(1H,m),1.69-1.60(1H,m)。
实施例9、(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(1)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸烯丙基酯使用1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺与实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率78％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.36-7.30(5H,m),7.24(1H,d,J=8Hz),5.96-5.82(1H,m),5.74(1H,d,J=8Hz),5.50(1H,br.d,J=9Hz),5.35-5.21(4H,m),4.64(2H,s),4.57(2H,br.d,J=6Hz),4.48-4.37(1H,m),4.12-3.95(2H,m),2.17-2.09(2H,m)。
(2)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-甲氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率93％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.81-7.76(2H,m),7.36-7.30(5H,m),7.24(1H,d,J=8Hz),6.95-6.89(2H,m),5.80-5.62(3H,m),5.23-5.14(4H,m),4.64(2H,s),4.39-4.27(2H,m),4.20-4.04(2H,m),3.97-3.87(1H,m),3.84(3H,s),2.25-1.98(2H.,m)。
(3)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)甘氨酸使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯按照实施例1-(4)同样地进行脱烯丙基反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率；25％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.81-7.76(2H,m),7.35-7.27(6H,m),6.96-6.91(2H,m),5.90(1H,br.d,J=9Hz),5.76(1H,d,J=8Hz),5.23(2H,s),4.63(2H,s),4.10-3.88(3H,m),3.34(3H,s),2.38-2.15(1H,m),2.08-1.97(1H,m)。
(4)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例5-(5)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率；89％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:10.47(1H,br.d,J=6Hz),7.83-7.77(2H,m),7.13(1H,dd,J=8Hz,6Hz),6.97-6.92(2H,m),6.05(1H,br.d,J=9Hz),6.64(1H,dd,J=8Hz,1Hz),4.14-3.88(3H,m),3.85(3H,s),2.23-1.97(2H,m)。
实施例10、(±)-N-羟基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-43)
使用实施例9得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为淡桃色粉末(收率59％)。
熔点112-1115℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.09(1H,br.d,J=6Hz),10.53(1H,br.s),8.87(1H,br.s).7.93(1H,d,J=9Hz),7.73-7.66(2H,m),7.40(1H,d d,J=8Hz,6Hz),7.06-7.01(2H,m),5.55(1H,dd,J=8Hz,1Hz),3.82(3H,s),3.75-3.54(3H,m),1.77-1.68(1H,m),1.58-1.49(1H,m)。
实施例11、(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-酮-3-基)乙基]甘氨酸(例示化合物序号1-168)(1)(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸苄基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，并用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺按照实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率79％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.17(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.66(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.43(1H,br.d,J=8Hz),7.39-7.25(6H,m),5.55-5.51(3H,m),5.02(1H,br.d,J=13Hz),4.96(1H,br.d,J=13Hz),4.53-4.45(1H,m),4.30-4.12(2H,m),3.75-3.68(2H,m),2.26-2.17(2H,m),1.44(9H,s),0.98-0.91(2H,m),-0.02(9H,s)。
(2)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]氨酸苄基酯使用(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-甲氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色粉末(收率27％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:9.57(1H.br.s),8.07(1H,br.d,J=8Hz),7.79-7.74(2H,m),7.61(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.29-7.09(7H,m),6.88-6.83(2H,m),6.24(1H,br.d,J=9Hz),4.85(1H,d,J=13Hz),4.76(1H,d, J=13Hz),4.32-4.02(3H,m),3.82(3H,s),2.46-2.05(2H,m)。
(3)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(2)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸苄基酯按照实施例5-(5)-a)同样地进行脱苄基反应，得到标题化合物为白色粉末(收率；85％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.69(1H,br.s),11.42(1H,s),8.05(1H,br.d,J=9Hz),7.91(1H,d.J=8Hz).7.72-7.63(3H,m).7.22-7.16(2H,m).7.05-7.01(2H,m),4.00-3.93(1H,m),3.87-3.74(5H,m),1.98-1.89(1H,m),1.82-1.73(1H,m)。
实施例12、(±)-N-羟基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号l-2)使用实施例11得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率83％)。
熔点173-174℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.4 1(1H,br.s),10.56(1H,br.s),8.87(1H,br.s),7.96-7.90(2H,m),7.73-7.63(3H,m),7.22-7.15(2H,m),7.04-7.00(2H,m),3.90-3.65(6H,m),1.89-1.75(1H,m),1.68-1.59(1H,m)。
实施例13、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(1)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，并用1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺按照实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率74％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.47-7.90(10H,m),7.21(1H,d,J=8Hz),5.70(1H,d,J=8Hz),5.54(1H,d,J=9Hz),5.19(2H,s),5.10(2H,s),4.63(2H,s),4.50-4.42(1H,m),4.08-3.97(2H,m),2.18-2.10(2H,m),1.44(9H,s)。
(2)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率79％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.79-7.73(2H,m),7.42-7.28(10H,m),7.24-7.17(4H,m),7.04-6.99(2H,m),6.94-6.89(2H,m),5.91(1H,d,J=9Hz),5.69(1H,d,J=8Hz),5.19(2H,s),4.93(1H,d,J=12Hz),4.84(1H,d,J=12Hz),4.63(2H,s),4.21-4.08(2H,m),3.98-3.89(1H,m),2.32-2.19(1H,m),2.12-2.00(1H,m)。
(3)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯按照实施例1-(3)同样地进行甲基化反应，得到标题化合物为无色油状物(收率；92％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.74-7.68(2H,m),7.44-7.36(2H,m),7.35-7.28(8H,m),7.25-7.19(4H,m),7.06-7.01(2H,m),6.93-6.87(2H,m),5.74(1H,d,J=8Hz),5.23(2H,s),5.02(1H,d,J=12Hz),4.93(1H,d,J=12Hz),4.82(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.62(2H,s),4.16-3.96(2H,m),2.89(3H,s),2.28-2.15(1H,m),2.08-1.93(1H,m)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯按照实施例5-(5)-a)和b)同样地进行脱苄基和脱苄氧甲基反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率；85％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:9.90-9.88(1H,m),7.77-7.12(2H,m),7.45-7.34(2H,m),7.23-7.17(2H,m),7.06-6.99(4H,m),5.76(1H,d,J=8Hz),4.76(1H,t,J=7Hz),3.96(2H,t,J=7Hz),2.86(3H,s),2.34-2.09(1H,m),1.97-1.84(1H,m)。
实施例14、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-29)使用实施例13得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率87％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:10.05(1H,s),10.04(1H,s),8.53(1H,s),7.70(2H,d,J=9Hz),7.42-7.38(2H,m),7.25-7.19(2H,m),7.07-6.98(4H,m),5.73(1H,d,J=10Hz),4.12(1H,dd,J=14Hz,7Hz),3.80(2H,t,J=6Hz),2.84(3H,s), 2.30-2.22(1H,m),1.58-1.53(1H,m)。
实施例15、(±)-2-[2-(5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸(1)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，并用1-苄氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺按照实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率51％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.34-7.28(10H,m),7.06(1H,s),5.71(1H,d,J=8Hz),5.20(2H,s),5.13(1H,d,J=12Hz),5.08(1H,d,J=12Hz),4.60(2H,s),4.18-4.07(3H,m),3.58-3.47(1H,m),2.19-2.09(1H,m),1.98-1.82(4H,m),1.55(9H,s)。
(2)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率64％) 。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.77(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.35-7.27(8H,m),7.22-7.15(2H,m),7.06-7.00(3H,m),6.92(2H,dt,J=9Hz,3Hz),5.95(1H,d,J=9Hz),5.18(2H,8),4.90(1H,d,J=12Hz),4.84(1H,d,J=12Hz),4.61(2H,8),4.22-4.08(2H,m),4.00-3.90(1H,m),2.32-2.20(1H,m),2.12-1.99(1H,m),1.86(3H,s)。
(3)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯按照实施例1-(3)同样地进行甲基化反应，得到标题化合物为无色油状物(收率；94％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.71(2H,d,J=5Hz),7.43-7.24(11H,m),7.22-7.17(2H,m),7.06-7.02(3H,m),6.90(2H,d,J=5Hz),5.23(2H,s),5.01(1H,d,J=12Hz),4.96(1H,d,J=12Hz),4.86-4.78(1H,m),4.61(2H,s),4.08-3.96(2H,m),2.86(3H,s),2.34-2.18(1H,m),2.12-2.00(1H,m),1.58(3H,s)。
(4)(±)-2-[2-(5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯按照实施例5-(5)-a)和b)同样地进行脱苄基和脱苄氧甲基反应，得到标题化合物为白色粉末(收率；39％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:9.79(1H,d,J=3Hz),7.74(2H,d,J=5Hz),7.38(2H,t,J=3Hz),7.31-7.22(1H,m),7.08-6.95(5H,m),4.78(1H,t,J=9Hz),3.99(2H,t,J=3Hz),3.82(3H,s),2.30-2.18(1H,m),2.10-1.95(1H,m),1.57(3H,s)。
实施例16、(±)-N-羟基-2-[2-(5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-33)使用实施例15得到的(±)-2-[2-(5-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率65％)。
熔点166-167℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.93(1H,s),10.73(1H,s),8.94(1H,s),7.77(2H,d,J=9Hz),7.45(2H,t,J=8Hz),7.30(1H,d,J=5Hz),7.25(1H,t,J=7Hz),7.14-7.06(4H,m),4.27(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.65-3.53(2H,m),2.92(3H,s),1.76-1.66(5H,m)。
实施例17、(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸(例示化合物序号4-178)(1)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，并用1-苄氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺按照实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率69％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.33-7.26(10H,m),5.56(1H,d,J=9Hz),5.41(2H,s),5.08(2H,s),4.65(2H,s),4.48-4.41(1H,m),4.10-4.01(2H,m),2.31(3H,s),2.17-2.07(2H,m),1.91(3H,s),1.44(9H,s)。
(2)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率28％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.79-7.74(2H,m),7.42-7.15(13H,m),7.04-6.99(2H,m),6.94-6.88(2H,m),6.02(1H,d,J=10Hz),5.40(2H,s),4.91(1H,d,J=12Hz),4.81(1H,d,12Hz),4.65(2H,s),4.19-4.08(2H,m),3.99-3.89(1H,m),2.33-2.14(4H,m),2.11-1.99(1H,m),1.90(3H,s)。
(3)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯按照实施例1-(3)同样地进行甲基化反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率；定量的)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.78-7.68(2H,m),7.43-7.19(13H,m),7.05-7.01(2H,m),6.93-6.87(2H,m),5.45(2H,s),5.01(1H,d,J=12Hz),4.93(1H,d,J=12Hz),4.82(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.64(2H,s),4.14-3.93(2H,m),2.91(3H,s),2.33(3H,s),2.26-2.13(1H,m),2.07-1.94(4H,m)。
(4)(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯按照实施例5-(5)-a)和b)同样地进行脱苄基和脱苄氧甲基反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率；62％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:10.96(1H,s),7.81-7.76(2H,m),7.49-7.43(2H,m),7.28-7.22(1H,m),7.16-7.07(4H,m),4.46(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.69(2H,t,J=8Hz),2.82(3H,s),2.10-1.98(4H,m),1.76-1.66(4H,m)。
实施例18、(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号4-25)使用实施例17得到的(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应,得到标题化合物为白色粉末(收率81％)。
熔点179-180℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.94(1H,s),10.73(1H,d,J=1Hz),8.94(1H,d,J=2Hz),7.78-7.75(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.14-7.08(4H,m),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.64-3.52(2H,m),2.93(3H,s),2.05(3H,s),1.84-1.65(5H,m)。
实施例19、(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]甘氨酸(1)(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，按照实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率58％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.78(2H,m),7.74-7.68(2H,m),7.40-7.28(5H,m),5.31 1H,d,J=9Hz),5.07(1H,d,J=12Hz),5.01(1H,d,J=12Hz),4.51-4.33(1H,br.s),3.78(2H,t,J=9Hz),2.30-2.18(2H,m),1.43(9H,s)。
(2)(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为白色非晶性固体(收率13％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.52(1H,d,J=4Hz),7.87-7.76(4H,m),7.74-7.65(4H,m),7.39-7.23(5H,m),7.23-7.14(1H,m),7.08(1H,d,J=5Hz),6.88(1H,d,J=3Hz),5.51(1H,d,J=9Hz),4.84(1H,d,J=12Hz),4.77(1H,d,J=12Hz),3.98-3.82(1H,m),3.80-3.65(1H,m),2.25-2.10(2H,m)。
(3)(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基)甘氨酸使用(2)得到的(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯按照实施例5-(5)-a)同样地进行脱苄基反应，得到标题化合物为褐色非晶性固体(收率；76％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.53(1H,d,J=4Hz),7.87-7.75(4H,m),7.74-7.64(4H,m),7.22-7.11(1H,m),7.10(1H,d,J=5Hz),6.90(1H,d,J=4Hz),5.62(1H,d,J=9Hz),4.15-4.04(1H,m),3.90-3.67(2H,m),2.26-2.13(2H,m)。
实施例20、(±)-N-羟基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]甘氨酰胺(例示化合物序号3-185)使用实施例19得到的(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-[4-(吡啶-4-基)氧苄基磺酰基]甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为黄色非晶性固体(收率6％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:8.55(1H,d,J=4Hz),7.87-7.77(4H,m),7.73-7.60(4H,m),7.20-7.15(1H,m),7.04(1H,d,J=5Hz),6.91(1H,d,J=4Hz),5.55(1H,d,J=9Hz),4.12-4.05(1H,m),3.89-3.72(2H,m),2.20-2.15(2H,m)。
实施例21、(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序号3-169)(1)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯使用实施例19-(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-甲氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，按照实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率61％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.83-7.77(2H,m),7.73-7.67(4H,m),7.33-7.31(3H,m),7.16-7.13(2H,m),6.87(2H,d,J=9Hz),5.51(1H,d,J=9Hz),4.83(1H,d,J=12Hz),4.76(1H.d,J=12Hz),4.16-4.04(1H,m),3.96-3.83(4H,m),3.77-3.67(1H,m),2.15(2H,dd,J=12Hz,8Hz)。
(2)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯与实施例5-(5)-a)同样地进行脱苄基反应，得到标题化合物为白色粉末(收率75％)。
熔点189-190℃1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.84-7.82(2H,m),7.79(2H,d,J=9Hz),7.73-7.69(2H,m),6.93(2H,d,J=9Hz),5.56(1H,d,J=8Hz),4.05-3.97(1H,m),3.93-3.68(5H,m),2.15(2H,dd,J=12Hz,8Hz)。
实施例22、(±)-N-羟基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-2)使用实施例21得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率34％)。
熔点185-187℃(分解)1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:10.57(1H,s),8.88(1H,s),8.00(1H,d,J=9Hz),7.84(4H,m),7.70(2H,d,J=9Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),3.82(3H,s),3.68-3.65(1H,m),3.54-3.43(2H,m),1.92-1.80(1H,m),1.79-1.62(1H,m)。
实施例23、(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-(4-三氟甲氧苯磺酰基)-甘氨酸
(1)(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-(4-三氟甲氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用实施例19-(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用4-三氟甲氧苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯，按照实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为黄色粉末(收率52％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.88(1H,s),7.84(1H,s),7.83-7.81(2H,m),7.73-7.69(2H,m),7.43-7.31(3H,m),7.22(1H,s),7.19(1H,s),7.15(2H,dd,J=7Hz,4Hz),5.65(1H,d,J=9Hz),4.79(1H,d,J=12Hz),4.72(1H,d,J=12Hz),4.16-4.12(1H,m),3.93-3.85(1H,m),3.78-3.75(1H,m),2.25-2.16(2H,m)。
(2)(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-4-(4-三氟甲氧苯磺酰基)甘氨酸使用(1)得到的(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-4-(4-三氟甲氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯与实施例5-(5)-a)同样地进行脱苄基反应，得到标题化合物为黄色粉末(收率69％)。
熔点189-190℃1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.87(1H,s),7.84(1H,s),7.83-7.80(2H,m),7.74-7.69(2H,m),7.18-7.11(2H,m),5.65(1H,d,J=9Hz),4.00(1H,d,J=9Hz),3.93-3.80(1H,m),3.78-3.65(1H,m),2.50(2H,dd,J=12Hz,7Hz)。
实施例24、(±)-N-羟基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基-Nα-(4-三氟甲氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-172)使用实施例23得到的(±)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-(4-三氟甲氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率63％)。
熔点153-155℃(分解)1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(1H,s),8.99-8.75(1H,br.s),8.43(1H,d,J=9Hz),7.95-7.70(6H,m),7.52(2H,d,J=9Hz),3.76(1H,dd,J=10Hz,3Hz),3.60-3.42(2H,m),1.94-1.81(1H,m),1.75-1.66(1H,m)。
实施例25、(±)N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序号3-178)(1)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯使用实施例19-(1)得到的(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，按照实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(收率54％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.67(6H,m),7.42-7.10(8H,m),7.02(2H,d,J=6Hz),6.91(2H,d,J=6Hz),5.52(1H,d,J=9Hz),4.85(1H,d,J=12Hz),4.80(1H,d,J=12Hz),4.19-4.03(1H,m),3.99-3.81(1H,m),3.79-3.64(1H,m),2.25-2.10(2H,m)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯与实施例5-(5)-a)同样地进行脱苄基反应，得到标题化合物为白色非晶性固体(收率67％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.95-7.69(6H,m),7.50(2H,t,J=4Hz),7.20(1H,t,J=3Hz),7.13-6.98(4H,m),5.62(1H,d,J=9Hz),4.15-4.02(1H,m),3.91-3.68(2H,m),2.19(2H,dt,J=12Hz,8Hz)。
实施例26、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-10)使用实施例25得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率10％)。
熔点91-96℃1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:7.84(4H,s),7.76(2H,d,J=9Hz),7.44(2H,t,J=8Hz),7.23(1H,t,J=8Hz),7.13(2H,d,J=9Hz),7.05(2H,d,J=9Hz),3.68(1H,t,J=7Hz),3.53-3.38(2H,m),1.89-1.83(1H,m),1.75-1.69(1H,m)。
实施例27、(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-炔丙基甘氨酸(例示化合物序号3-180)(1)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-炔丙基甘氨酸烯丙基酯使用炔丙基溴代替甲基碘，按照实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率88％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.81(4H,m),7.74-7.70(2H,m),7.44-7.37(2H,m),7.25-7.20(1H,m),7.09-7.05(2H,m),7.01-6.97(2H,m),5.85-5.70(1H,m),5.30-5.20(2H,m),4.67(1H,dd,J=9Hz,6Hz),4.52-4.45(2H,m),4.24-4.08(2H,m),3.94-3.72(2H,m),2.46-2.14(3H,m)。
(2)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酸亚氨基乙基)-N-炔丙基甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-炔丙基甘氨酸烯丙基酯与实施例1-(4)同样地进行脱烯丙基反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率90％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.81(4H,m),7.74-7.71(2H,m),7.45-7.36(2H,m),7.23-7.18(1H,m),7.07-7.01(2H,m),6.99-6.94(2H,m),4.65(1H,t,J=7Hz),4.32(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.01(1H,dd,J=19Hz,2Hz),3.90-3.67(2H,m),2.51-2.39(1H,m),2.29(1H,t,J=2Hz),2.25-2.12(1H,m)。
实施例28、(±)-N-羟基-Na-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-Nα-炔丙基甘氨酰胺(例示化合物序号3-90)使用实施例27得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-Nα-炔丙基甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色非晶性固体(收率76％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.45(1H,s),7.84-7.80(2H,m),7.75-7.68(4H,m),7.49-7.41(2H,m),7.29-7.23(1H,m),7.06(2H,d,J=8Hz),6.71(2H,d,J=9Hz),4.37(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.26(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.21(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.65-3.47(2H,m),2.54-2.45(1H,m),2.30(1H,t,J=2Hz),1.83-1.75(1H,m)。
实施例29、(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序号3-192)(1)(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯使用实施例21-(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用3-(4-氯苯基)丙基溴代替甲基碘，按照实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率25％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.82(2H,m),7.77-7.68(2H,m),7.59(2H,dt,J=8Hz,4Hz),7.36-7.28(3H,m),7.25-7.14(4H,m),7.06(2H,dt,J=8Hz,3Hz),6.78(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.97(1H,d,J=12Hz),4.93(1H,d,J=12Hz),4.72-4.62(1H,m),3.86-3.77(4H,m),3.26-3.11(1H,m),3.03-2.89(1H,m),2.51(2H,dt,J=7Hz,3Hz),2.37-2.23(1H,m),2.15-1.92(2H,m),1.33-1.22(2H,m)。
(2)(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯与实施例5-(5)-a)同样地进行脱苄基反应，得到标题化合物为白色粉末(收率22％)。
熔点140-142℃1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.80(2H,m),7.79-7.71(2H,m),7.66(2H,d,J=9Hz),7.22(2H,d,J=8Hz),7.12(2H,d,J=8Hz),6.86(2H,d,J=9Hz),4.48(1H,t,J=7Hz),3.81(3H,s),3.59(2H,t,J=7Hz),3.47-3.09(1H,m),2.68-2.50(2H,m),2.40-2.22(1H,m),2.16-1.94(2H,m),1.92-1.80(2H,m)。
实施例30、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-羟基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-7)使用实施例29得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-(4-甲苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率42％)。
熔点158-160℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.71(1H,s),8.97(1H,s),7.90-7.82(4H,m),7.66(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=9Hz),4.25(1H,t,J=7Hz),3.83(3H,s),3.51-3.46(2H,m),3.23-3.04(1H,m),1.99-1.90(3H,m),1.84-1.70(1H,m)。
实施例31、(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸(例示化合物序号3-191)(1)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸苄基酯使用实施例21-(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用(吡啶-3-基)甲基氯代替甲基碘，按照实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率51％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.44(1H,d,J=5Hz),8.35(1H,s),7.86-7.78(2H,m),7.77-7.63(6H,m),7.42-7.30(2H,m),7.27-7.22(2H,m),7.16(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.80(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.90(2H,dd,J=12Hz,8Hz),4.65(1H,t,J=7Hz),4.50(1H,d,J=12Hz),4.40(1H,d,J=12Hz),3.82(3H,s),3.72-3.61(2H,m),2.38-2.22(1H,m),2.00-1.88(1H,m)。
(2)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸苄基酯与实施例5-(5)-a)同样地进行脱苄基反应，得到标题化合物为白色非晶性固体(收率31％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:8.45(1H,s),8.40(1H,d,J=4Hz),7.90-7.80(4H,m),7.76-7.65(3H,m),7.31-7.24(1H,m),7.03(2H,d,J=9Hz),4.44(1H,d,J=8Hz),4.40(1H,d,J=8Hz),4.32(1H,t,J=7Hz),3.83(3H,s),3.61-3.44(2H,m),2.34-2.21(1H,m),1.75-1.64(1H,m)。
实施例32、(±)-N-羟基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-Nα-(吡啶-3-基)甲基甘氨酰胺(例示化合物序号3-8)使用实施例31得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲基甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率35％)。
熔点98-100℃1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:8.50(1H,s),8.38(1H,d,J=4Hz),7.90-7.85(4H,m),7.76-7.68(3H,m),7.31-7.26(1H,m),7.00(2H,d,J=9Hz),4.39(2H,dd,J=12Hz,6Hz),4.28(1H,t,J=8Hz),3.80(3H,s),3.59-3.46(2H,m),2.30-2.25(1H,m),1.70-1.62(1H,m)。
实施例33、(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序号3-171)(1)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸甲基酯将实施例21得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸1.08g(2.6mmol)溶解于甲醇10ml和四氢呋喃10ml的混合液中，向其中加入三甲基甲硅烷基氯0.65g(5.1mmol)，加热回流2小时后，减压蒸除溶剂。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，向残渣中加入己烷固化，得到标题化合物为白色粉末(收率96％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.92-7.74(6H,m),7.03-6.97(2H,m),5.50(1H,br.d,J=9Hz),4.14-4.06(1H,m),4.00-3.89(4H,m),3.82-3.71(1H,m),3.47(3H,s),2.23-2.15(2H,m)。
(2)(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸甲基酯使用(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸甲基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用3-(4-氯苯基)炔丙基溴代替甲基碘，与实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率97％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.81(4H,m),7.75-7.68(2H,m),7.25-7.16(4H,m),6.94-6.88(2H,m),4.71(1H,dd,J=9Hz,7Hz),4.44(1H,d,J=18Hz),4.40(1H,d,J=18Hz),3.84-3.78(4H,m),3.54(3H,s),2.50-2.37(1H,m),2.27-2.13(1H,m)。
(3)(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸将(2)得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸甲基酯1.18g(2.0mmol)溶解于甲醇40ml中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液5ml，在室温放置-夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入1N盐酸6ml，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂；二氯甲烷∶甲醇=25∶1)，得到标题化合物0.41g，为白色粉末(收率35％)。
熔点142-143℃1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:7.85-7.80(4H,m),7.74-7.70(2H,m),7.30-7.20(4H,m),6.89-6.85(2H,m),4.63(1H,t,J=8Hz),4.44(1H,d,J=18Hz),4.35(1H,d,J=18Hz),3.86-3.68(5H,m),2.50-2.42(1H,m),2.19-2.10(1H,m)。
实施例34、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羟基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-5)使用实施例33得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率62％)。
熔点138-139℃1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.44(1H,br.s),7.86-7.70(6H,m),7.31-7.22(4H,m),6.65(2H,d,J=9Hz),4.49(2H,s),4.30(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.74(3H,s),3.65-3.58(1H,m),3.55-3.45(1H,m),2.59-2.50(1H,m),1.92-1.84(1H,m)。
实施例35、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[3-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]甘氨酸(1)(±)-2-[3-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(3-羟丙基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，使用1-苄氧喹唑啉-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺与实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率85％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.17(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.67(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.47(1H,br.d,J=8Hz),7.36-7.23(11H,m),5.69(2H,s),5.20-5.07(3H,m),4.68(2H,s),4.44-4.33(1H,m),4.05(2H,br.t,J=7Hz),1.97-1.86(1H,m),1.81-1.64(3H,m),1.41(9H,s)。
(2)(±)-2-[3-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(1)得到的(±)-2-[3-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率92％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.16(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.78-7.63(3H,m),7.47(1H,br.d,J=8Hz),7.42-7.16(14H,m),7.04-6.92(4H,m),5.68(2H,s),5.31(1H,d,J=9Hz),4.93(2H,s),4.67(2H,s),4.10-3.98(3H,m),1.87-1.65(4H,m)。
(3)(±)-2-[3-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(2)得到的(±)-2-[3-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯代替(Ⅰ)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸丙烯酸酯，按照实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率；定量的)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.18(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.72-7.64(3H,m),7.48(1H,br.d,J=8Hz),7.42-7.17(14H,m),7.02(2H,br.d,J=9Hz),6.91-6.86(2H,m),5.70(2H,s),4.97(1H,d,J=13Hz),4.90(1H,d,J=13Hz),4.81-4.75(1H,m),4.68(2H,s),4.17-4.08(2H,m),2.81(3H,s),2.02-1.72(4H,m)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[3-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[3-(1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯按照实施例5-(5)a)和b)同样地进行脱苄基反应和脱苄氧甲基反应，得到标题化合物为白色粉末(收率；80％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.73(1H,br.s),11.43(1H,s),7.94-7.92(1H,m),7.78-7.74(2H,m),7.68-7.63(1H,m),7.47-7.43(2H,m),7.26-7.17(3H,m),7.10-7.04(4H,m),4.42(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.96-3.85(2H,m),2.73(3H,s),1.84-1.75(1H,m),1.67-1.48(3H,m)。
实施例36、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[3-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]甘氨酰胺(例示化合物序号1-26)使用实施例35得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[3-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)丙基]甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率97％)。
熔点152-153℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.44(1H,s),10.66(1H,d,J=1Hz),8.89(1H,d,J=1Hz),7.93(1H,d,J=8Hz),7.77-7.73(2H,m),7.68-7.64(1H,m),7.47-7.43(2H,m),7.27-7.10(5H,m), 7.07-7.04(2H,m),4.15(1H,t,J=8Hz),3.92-3.80(2H,m),2.83(3H,s),1.67-1.59(1H,m),1.53-1.34(3H,m)。
实施例37、(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(例示化合物序号1-179)(1)(±)-α-[N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基氨基]-γ-丁内酯使用(±)-α-(4-苯氧苯磺酰基氨基)-γ-丁内酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，使用炔丙基溴代替甲基碘与实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率89％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.93-7.87(2H,m),7.45-7.38(2H,m),7.27-7.20(1H,m),7.10-7.02(4H,m),4.80(1H,dd,J=11Hz,9Hz),4.50(1H,dt,J=9Hz,2Hz),4.32-4.18(2H,m),3.91(1H,dd,J=18Hz,3Hz),2.95-2.78(1H,m),2.66-2.54(1H,m),2.32(1H,t,J=3Hz)。
(2)(±)-2-(2-羟乙基)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基甘氨酸烯丙基酯将(1)得到的(±)-α-[N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基氨基]-γ-丁内酯8.42g(22.7mmol)悬浮于乙醇40ml中，向其中加入氢氧化钠1.05g(25.5mmol)的水溶液7ml，在室温搅拌3小时。减压蒸除溶剂，将残渣(非晶性固体)溶解于N,N-二甲基甲酰胺40ml中，向其中加入烯丙基溴2.15ml(25.4mmol)，在室温搅拌一夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷；乙酸乙酯=3∶1)，得到标题化合物8.29g，为黄色油状物(收率85％)。
(3)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(2)得到的(±)-2-(2-羟乙基)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，使用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺按照实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率；23％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.18(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.89-7.83(2H,m),7.70-7.63(1H,m),7.46-7.37(3H,m),7.30-7.18(2H,m),7.08-6.96(4H,m),5.82-5.68(1H,m),5.59(2H,s),5.27-5.16(2H,m),4.75(1H,dd,J=9Hz,7Hz),4.56-4.38(2H,m),4.33-4.10(4H,m),3.74-3.67(2H,m),2.45-2.32(1H,m),2.28-2.15(2H,m),0.98-0.91(2H,m),-0.02(9H,s)。
(4)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(3)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯按照实施例1-(2)a)的同样条件进行喹唑啉环1位的脱保护反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率；90％)。
(5)(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(4)得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙酯进行与实施例33-(3)同样的酯水解反应，得到标题化合物白色粉末(收率；97％)。
熔点194-195℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.97(1H,br.s),11.46(1H,s),7.91(1H,d,J=7Hz),7.82-7.79(2H,m),7.65(1H,t,J=7Hz),7.48-7.44(2H,m),7.28-7.18(3H,m),7.11(2H,d,J=8Hz),7.03-6.99(2H,m),4.46(1H,t,J=7Hz),4.19(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.07-3.86(3H,m),3.17(1H,t,J=2Hz),2.33-2.22(1H,m),1.98-1.89(1H,m)。
实施例38、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号1-89)使用实施例37得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率89％)。
熔点161-162℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.45(1H,s),10.76(1H,s),9.08(1H,br.s),7.91(1H,d,J=8Hz),7.89-7.84(2H,m),7.68-7.64(1H,m),7.48-7.43(2H,m),7.28-7.12(5H,m),7.07-7.02(2H,m),4.47(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.30-4.20(2H,m),3.87-3.73(2H,m),3.09(1H,t,J=2Hz),2.15-2.06(1H,m),1.99-1.82(1H,m)。
实施例39、(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸(1)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯使用(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯,使用1-苄氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺与实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率54％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.77(2H,d,J=9Hz),7.44-7.27(3H,m),7.22-7.19(2H,m),7.04(2H,d,J=8Hz),6.94(2H,d,J=9Hz),5.74(1H,d,J=9Hz),5.21(2H,s),4.94(1H,d,J=12Hz),4.89(1H,d,J=12Hz),4.64(2H,s),4.18-4.15(2H,m),4.05-3.92(1H,m),2.25-2.06(2H,m)。
(2)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(1)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯，与实施例1-(2)-a)和b)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(收率65％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.70(2H,d,J=9Hz),7.43-7.29(12H,m),7.24-7.18(2H,m),7.04(2H,d,J=8Hz),6.89(2H,d,J=9Hz),5.95(1H,d,J=9Hz),5.22(2H,s),5.00(1H,d,J=12Hz),4.94(1H,d,J=12Hz),4.63(2H,s),4.23-4.05(2H,m),4.00-3.86(1H,m),2.32-2.16(1H,m),2.12-2.00(1H,m)。
(3)(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯使用(2)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸烯丙基酯按照实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(收率；91％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.70(2H,d,J=9Hz),7.43-7.29(12H,m),7.22-7.18(2H,m),7.04(2H,d,J=8Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),5.23(2H,s),5.00(1H,d,J=12Hz),4.94(1H,d,J=12Hz),4.85-4.79(1H,m),4.63(2H,m),4.11-3.98(2H,m),2.87(3H,s), 2.27-2.13(1H,m)。
(4)(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用(3)得到的(±)-2-[2-(1-苄氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸苄基酯按照实施例5-(5)a)和b)同样地进行脱苄基反应和脱苄氧甲基反应，得到标题化合物为白色非晶性固体(收率；78％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:9.80(1H,d,J=6Hz),7.75(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.31-7.17(2H,m),7.06-6.99(3H,m),4.79(1H,t,J=8Hz),3.99(2H,t,J=7Hz),2.83(3H,s),2.34-2.24(1H,m),2.01-1.88(1H,m)。
实施例40、(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-31)使用实施例39得到的(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为淡桃色非晶性固体(收率41％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:7.80(3H,dd,J=12Hz,8Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=7Hz),7.15-7.05(4H,m),4.28(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.66-3.51(2H,m),2.91(3H,s),1.94-1.71(2H,m)。
实施例41、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸(1)(±)-α-[N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)氨基]-γ-丁内酯使用(±)-α-(4-苯氧苯磺酰基氨基)-γ-丁内酯代替(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸与实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率98％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.82(2H,m),7.45-7.36(2H,m),7.26-7.19(1H,m),7.10(4H,m),5.01(1H,dd,J=12Hz,9Hz),4.43(1H,dt,J=9Hz,2Hz),4.36(1H,ddd,J=11Hz,9Hz,6Hz),2.78(3H,s),2.55-2.29(2H,m)。
(2)(±)-2-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯使用(1)得到的(±)-α-[N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)氨基]-γ-丁内酯代替(±)-α-[N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-炔丙基氨基]-γ-丁内酯与实施例37-(2)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率97％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.81-7.75(2H,m),7.45-7.38(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.09-6.99(4H,m),5.87-5.72(1H,m),5.25-5.17(2H,m),4.83(1H,dd,J=9Hz,5Hz),4.48-4.35(2H,m),3.83-3.72(2H,m),2.84(3H,s),2.42(1H,br.t,J=7Hz),2.25-2.12(1H,m),1.92-1.79(1H,m)。
(3)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯使用(2)得到的(±)-2-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，使用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺按照实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率；81％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.80-7.74(2H,m),7.74(1H,d,J=5Hz),7.44-7.36(2H,m),7.23-7.18(1H,m),7.11-6.98(5H,m),5.81-5.66(1H,m),5.48(2H,s),5.26-5.17(2H,m),4.82(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.49-4.36(2H,m),4.21-4.04(2H,m),3.70-3.63(2H,m),2.97(3H,s),2.33-2.20(1H,m),2.14-1.99(1H,m),0.96-0.90(2H,m),-0.02(9H,s)。
(4)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用(3)得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸烯丙基酯按照实施例37-(4)和(5)同样地连续进行脱保护反应和酯水解反应，得到标题化合物为白色粉末(收率；88％)。
熔点218-219℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.90(1H,br.s),11.91(1H,s),8.07(1H,d,J=5Hz),7.81-7.76(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.29-7.23(1H,m),7.15-7.04(4H,m),6.93(1H,d,J=5Hz),4.50(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.86-3.75(2H,m),2.83(3H,s),2.17-2.07(1H,m),1.82-1.72(1H,m)。
实施例42、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-23)使用实施例41得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率92％)。
熔点186-187℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.89(1H,s),10.75(1H,s),8.95(1H,br.s),8.07(1H,d,J=5Hz),7.79-7.76(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.26-7.22(1H,m),7.14-7.07(4H,m),6.92(1H,d,J=5Hz),4.31(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.75-3.60(2H,m),2.94(3H,s),1.91-1.72(2H,m)。
实施例43、(±)-2-[2-(3,7-二甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸(1)(±)-2-(2-溴乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯将实施例41-(2)得到的(±)-2-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯6.08g(15.0mmol)溶解于四氢呋喃45ml中，向其中加入三苯基膦4.72g(18.0mmol)，在冰冷却搅拌条件下，用20分钟滴加入四溴化碳5.97g(18.0mmol)的四氢呋喃溶液20ml。再在室温搅拌1小时后，向反应液中加入水用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯=5∶1)，得到标题化合物6.05g，为无色油状物(收率86％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.81-7.76(2H,m),7.45-7.38(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.09-6.99(4H,m),5.82-5.68(1H,m),5.29-5.21(2H,m),4.85(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.53-4.40(2H,m),3.52-3.35(2H,m),2.82(3H,s),2.51-2.38(1H,m),2.30-2.16(1H,m)。
(2)(±)-2-[2-(3,7-二甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯将60％氢化钠0.24g(6.0mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺20ml中，向其中加入3,7-二甲基黄嘌呤1.10g(6.1mmol)，在50℃搅拌2小时。回到室温后，向反应液中加入(1)得到的(±)-2-(2-溴乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯2.34g(5.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液10ml，在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到标题化合物0.86g为无色非晶性固体(收率30％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.80-7.74(2H,m),7.51(1H,s),7.43-7.36(2H,m),7.24-7.18(1H,m),7.07-6.97(4H,m),5.82-5.67(1H,m),5.28-5.18(2H,m),4.82(1H,dd,J=11Hz,6Hz),4.49-4.37(2H,m),4.18-4.01(2H,m),3.98(3H,s),3.57(3H,s),2.97(3H,s),2.31-2.18(1H,m),2.12-1.98(1H,m)。
(3)(±)-2-[2-(3,7-二甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用(2)得到的(±)-2-[2-(3,7-二甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯按照实施例33-(3)同样地进行酯加水分解反应，得到标题化合物为白色粉末(收率；96％)。
熔点207-209℃1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:12.89(1H,br.s),8.02(1H,s),7.81-7.75(2H,m),7.48-7,42(2H,m),7.27-7.23(1H,m),7.13-7.06(4H,m),4.50(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.87-3.75(5H,m),3.41(3H,s),2.84(3H,s),2.13-2.05(1H,m),1.82-1.72(1H,m)。
实施例44、(±)-2-[2-(3,7-二甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-27)使用实施例43得到的(±)-2-[2-(3,7-二甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率87％)。
熔点117-119℃(分解)
1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.76(1H,s),8.94(1H,s),8.02(1H,8),7.80-7.76(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.27-7.23(1H,m),7.14-7.07(4H,m),4.30(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.86(3H,s),3.76-3.64(2H,m),3.40(3H,s),2.94(3H,s),1.88-1.72(2H,m)。
实施例45、(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸(1)(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯使用实施例41-(2)得到的(±)-2-(2-羟乙基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，使用1-甲基喹唑啉-2,4-二酮代替邻苯二甲酰亚胺，按照实施例1-(1)的同样方法进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率；72％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.22-8.19(1H,m),7.79-7.66(3H,m),7.43-7.36(2H,m),7.29-7.18(3H,m),7.07-6.99(4H,m),5.81-5.67(1H,m),5.27-5.18(2H,m),4.83(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.47-4.37(2H,m),4.24-4.06(2H,m),3.60(3H,3),2.99(3H,s),2.35-2.22(1H,m),2.15-2.00(1H,m)。
(2)(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯按照实施例33-(3)的同样方法进行酯加水分解反应。得到标题化合物为白色非晶性固体(收率74％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.22-8.18(1H,m),7.78-7.67(3H,m),7.40-7.34(2H,m),7.30-7.15(3H,m),7.05-6.96(4H,m),4.80(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.21-4.02(2H,m),3.59(3H,s),2.98(3H,s),2.37-2.24(1H,m),2.11-1.97(1H,m)。
实施例46、(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-15)使用实施例45得到的(±)-N-甲基-2-[2-(1-甲基喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率76％)。
熔点184-185℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.77(1H,s),8.95(1H,s),8.04(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.80-7.76(3H,m),7.46-7.41(3H,m),7.31(1H,t,J=8Hz),7.27-7.23(1H,m),7.14-7.06(4H,m),4.33(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.85-3.74(2H,m),3.51(3H,s),2.95(3H,s),1.94-1.75(2H,m)。
实施例47、(±)-N-甲基-2-[7-(1-甲基黄嘌呤-1-基)乙基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸(1)(±)-N-甲基-2-[2-[7-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯使用7-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基黄嘌呤代替3,7-二甲基黄嘌呤按照实施例43-(2)的同样方法进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率；51％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.80-7.74(2H,m),7.51(1H,s),7.43-7.36(2H,m),7.25-7.18(1H,m),7.08-6.98(4H,m),5.81-5.67(1H,m),5.53(2H,s),5.26-5.17(2H,m),4.81(1H,dd,J=10Hz,5Hz),4.49-4.46(2H,m),4.17-4.02(2H,m),3.98(3H,s),3.75-3.68(2H,m),2.96(3H,s),2.30-2.17(1H,m),2.12-1.98(1H,m),1.01-0.97(2H,m),-0.02(9H,s)。
(2)(±)-N-甲基-2-[2-(7-甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用(1)得到的(±)-N-甲基-2-[2-[7-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸烯丙基酯，按照实施例37-(4)和(5)的同样方法连续进行脱保护反应和酯加水分解反应。得到标题化合物为白色粉末(收率92％)。
熔点250℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.90(1H,br.s),11.89(1H,s),7.93(1H,s),7.81-7.76(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.28-7.23(1H,m),7.13-7.03(4H,m),4.49(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.84(3H,s),3.80-3.72(2H,m),2.84(3H,s),2.13-2.04(1H,m),1.80-1.70(1H,m).
实施例48、(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰(例示化合物序号5-25)使用实施例47得到的(±)-N-甲基-2-[2-(7-甲基黄嘌呤-1-基)乙基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率78％)。
熔点194-195℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.89(1H,s),10.75(1H,d,J=1Hz),8.94(1H,d,J=1Hz),7.93(1H,8),7.82-7.76(2H,m),7.47-7.41(2H,m),7.26-7.22(1H,m),7.13-7.07(4H,m),4.20(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.83(3H,s),3.71-3.59(3H,m),2.94(3H,s),1.88-1.70(2H,m)。
实施例49、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羟基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)缬氨酰胺(例示化合物序号6-25)(1)(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)缬氨酸甲酯使用实施例(±)-缬氨酸甲酯与4-甲氧苯磺酰氯，按照实施例1-(2)-b)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率90％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.79-7.32(2H,m),6.98-6.93(2H,m),5.05(1H,d,J=10Hz),3.86(3H,s),3.71(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.48(3H,s),2.08-1.96(1H,m),0.95(3H,d,J=7Hz),0.87(3H,d,J=7Hz)。
(2)(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)缬氨酸甲酯使用(1)得到的(±)-N-(4-甲氧苯磺酰基)缬氨酸甲酯和3-(4-氯苯基)炔丙基溴与实施例1-(3)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率84％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.83(2H,m),7.27-7.23(2H,m),7.18-7.12(2H,m),6.92-6.86(2H,m),4.59(1H,d,J=19Hz),4.32(1H,d,J=19Hz),4.15(1H,d,J=11Hz),3.80(3H,s),3.51(3H,s),2.32-1.75(1H,m),1.05(3H,d,J=7Hz),0.95(3H,d,J=7Hz)。
(3)(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)缬氨酸使用(2)得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)缬氨酸甲酯按照实施例33-(3)同样地进行酯水解反应，得到标题化合物为无色油状物(收率36％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.83(2H,m),7.27-7.21(2H,m),7.18-7.15(2H,m),6.90-6.86(2H,m),4.49(1H,d,J=19Hz),4.41(1H,d,J=19Hz),4.13(1H,d,J=10Hz),3.80(3H,s),2.28-1.76(1H,m),0.99(3H,d,J=7Hz),0.97(3H,d,J=7Hz)。
(4)(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羟基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)缬氨酰胺使用(3)得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-甲氧苯磺酰基)缬氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率84％)。
熔点153-154℃1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.00(1H,s),7.85(2H,d,J=9Hz),7.57(1H,br.s),7.27-7.26(2H,m),7.25-7.19(2H,m),6.90(2H,d,J=9Hz),4.55(1H,d,J=19Hz),4.50(1H,d,J=19Hz),3.81(3H,s),3.69(1H,d,J=11Hz),2.41-2.32(1H,m),0.89(3H,d,J=6Hz),0.71(3H,d,J=6Hz)。
实施例50、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)缬氨酰胺(例示化合物序号6-26)使用(±)-缬氨酸甲酯和4-苯氧苯磺酰氯作为起始物，按照实施例49-(1)、(2)、(3)和(4)进行4步反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(4步合计收率9％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:8.97(1H,s),7.87(2H,d,J=9Hz),7.74(1H,br.s),7.38(2H,t,J=8Hz),7.26-7.18(5H,m),6.97-6.95(4H,m),4.57(1H,d,J=19Hz),4.52(1H,d,J=19Hz),3.71(1H,d,J=11Hz),2.44-2.31(1H,m),0.91(3H,d,J=6Hz),0.76(3H,d,J=6Hz)。
实施例51、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-炔丙基缬氨酰胺(例示化合物序号6-4)使用4-苯氧苯磺酰氯代替4-甲氧苯磺酰氯按照实施例49-(1)同样地进行反应，将所得化合物与，代替3-(4-氯苯基)炔丙基溴使用的炔丙基溴一起按照实施例49-(2)进行反应。使用所得化合物，进一步按照实施例49-(3)和(4)进行2步反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(4步合计收率24％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:8.99(1H,s),7.85(2H,d,J=9Hz),7.45-7.39(2H,m),7.25-7.21(1H,m),7.07-7.03(4H,m),4.37(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.30(1H,dd,J=19Hz,2Hz),3.60(1H,d,J=11Hz),2.36-2.27(1H,m),2.22(1H,t,J=2Hz),0.88(3H,d,J=7Hz),0.69(3H,d,J=7Hz)。
实施例52、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羟基-Nα-(4-甲氧苯磺酰基)丙氨酸(例示化合物序号6-27)使用(±)-丙氨酸甲酯和4-苯氧苯磺酰氯作为起始物，照实施例49-(1)、(2)、(3)和(4)进行4步反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(4步合计收率58％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.32(1H,s),7.85-7.82(2H,m),7.33-7.20(4H,m),6.95-6.91(2H,m),4.54(1H,q,J=7Hz),4.33(2H,s),3.82(3H,s),1.32(3H,d,J=7Hz)。
实施例53、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喋啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照实施例41-(3)同样地进行反应，接着，使用所得烯丙基酯按照实施例41-(4)同样地进行脱保护反应和酯水解反应，得到标题化合物为淡黄色粉末(合计收率53％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:12.25(1H,s),8.67(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz),7.81(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),7.14-7.05(4H,m),4.53(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.92-3.80(2H,m),2.86(3H,s),2.23-2.12(1H,m),1.93-1.79(1H,m)。
实施例54、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-21)使用实施例53得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率54％)。
熔点155-157℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.23(1H,s),10.77(1H,s),8.96(1H,t,J=1Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz),7.81-7.78(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.16-7.09(4H,m),4.33(1H,t,J=7Hz),3.78-3.72(2H,m),2.96(3H,s),1.95-1.80(2H,m)。
实施例55、(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸使用3-(4-氯苯基)炔丙基溴代替炔丙基溴按照实施例27-(1)和(2)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(合计收率88％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.78(4H,m),7.74-7.68(2H,m),7.42-7.34(2H,m),7.26,7.17(5H,m),7.01-6.96(2H,m),6.94-6.89(2H,m),4.67(1H,t,J=7Hz),4.46(1H,d,J=19Hz),4.35(1H,d,J=19Hz),3.78(2H,t,J=7Hz),2.52-2.39(1H,m),2.23-2.09(1H,m)。
实施例56、(±)-Nα-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-羟基-Na-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-136)使用实施例55得到的(±)-N-[3-(4-氯苯基)炔丙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2的同样方法进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率61％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.42(1H,br.s),7.34-7.30(2H,m),7.75-7.67(4H,m),7.44-7.39(2H,m),7.27-7.20(6H,m),7.00-6.98(2H,m),6.63(2H,d,J=9Hz),4.52(1H,d,J=19Hz),4.50(1H,d,J=19Hz),4.29(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.70-3.64(1H,m),3.58-3.50(1H,m),2.60-2.51(1H,m),1.90-1.81(1H,m)。
实施例57、(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-(3-苯基炔丙基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸使用3-苯基炔丙基溴代替炔丙基溴按照实施例27-(1)和(2)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(合计收率90％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.79(4H,m),7.74-7.68(2H,m),7.40-7.16(8H,m),7.00-6.88(4H,m),4.75(1H,t,J=8Hz),4.46(1H,d,J=19Hz),4.37(1H,d,J=19Hz),3.87(1H,t,J=7Hz),2.49-2.37(1H,m),2.23-2.09(1H,m)。
实施例58、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-(3-苯基炔丙基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-122)使用实施例57得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-N-(3-苯基炔丙基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(合计收率87％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.42(1H,br.s),7.83-7.79(2H,m),7.74-7.69(4H,m),7.48-7.21(9H,m),7.00-6.96(2H,m),6.62(2H,d,J=9Hz),4.55(1H,d,J=19Hz),4.49(1H,d,J=19Hz),4.31(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.71-3.65(1H,m),3.59-3.52(1H,m),2.62-2.53(1H,m),1.91-1.83(1H,m)。
实施例59、(±)-N-(2-丁炔基)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸使用1-甲磺酰氧-2-丁炔代替炔丙基溴按照实施例27-(1)和(2)同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(合计收率63％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.79(4H,m),7.75-7.68(2H,m),7.44-7.36(2H,m),7.23-7.17(1H,m),7.07-7.03(2H,m),6.98-6.93(2H,m),4.62(1H,t,J=8Hz),4.21(1H,dq,J=19Hz,3Hz),4.06(1H,dq,J=19Hz,3Hz),3.88-3.66(2H,m),2.51-2.38(1H,m),2.23-2.07(1H,m),1.72(3H,t,J=3Hz)。
实施例60、(±)-Nα-(2-丁炔基)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-106)使用实施例59得到的(±)-N-(2-丁炔基)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(收率86％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.36(1H,br.s),7.84-7.79(2H,m),7.74-7.68(4H,m),7.45-7.40(2H,m),7.30-7.22(2H,m),7.05(2H,d,J=8Hz),6.75(2H,d,J=9Hz),4.28-4.12(3H,m),3.63-3.48(2H,m),2.52-2.44(1H,m),1.83-1.75(4H,m)。
实施例61、(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸(例示化合物2-178)使用1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3-酮代替3,7-二甲基黄嘌呤按照实施例43-(2)和同样地进行反应，接着，使用所得的烯丙酯按照实施例1-(4)同样地进行脱烯丙基反应，得到标题化合物白色粉末(合计收率62％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.00(1H,br.s),8.32(1H,d,J=7Hz),8.11-7.99(3H,m),7.81-7.78(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.27-7.23(1H,m),7.13-7.05(4H,m),4.65(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.82-3.75(1H,m),3.66-3.57(1H,m),2.80(3H,s),2.38-2.29(1H,m),2.00-1.90(1H,m)。
实施例62、(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号2-25)使用实施例61所得的(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率65％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.23(1H,br.s),8.02(1H,d,J=7Hz),7.95-7.82(3H,m),7.68-7.65(2H,m),7.44-7.39(3H,m),7.24(1H,t,J=7Hz),7.10-7.07(2H,m),6.85-6.82(2H,m),4.51(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.78-3.71(1H,m),3.61-3.54(1H,m),2.91(3H,s),2.48-2.39(1H,m),1.83-1.61(1H,m)。
实施例63、(±)-N-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用6-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照实施例41-(3)同样地进行反应，接着，使用所得的烯丙基酯按照实施例41-(4)同样地进行脱保护反应和酯水解反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率19％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.14(1H,s),7.79(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),7.13-7.07(4H,m),5.46(1H,s),4.46(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.70-3.65(2H,m),2.81(3H,s),2.12-2.00(1H,m),1.79-1.66(1H,m)。
实施例64、(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-39)使用实施例63所得的(±)-N-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色非晶性固体(收率73％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:7.76(1H,br.s),7.68(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.21(1H,t,J=8Hz),7.08-7.05(2H,m),6.98(2H,d,J=9Hz),5.49(1H,s),4.48(1H,dd,J=8Hz,6Hz),3.79.3.75(2H,m),2.88(3H,s),2.30-2.23(1H,m),2.09(3H,s),1.66-1.61(1H,m)。
实施例65、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照实施例41-(3)同样地进行反应，接着，使用所得的烯丙基酯按照实施例41-(4)同样地进行脱保护反应和酯水解反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率27％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:8.09(1H,s),7.79(2H,d,J=9Hz),7.49-7.43(2H,m),7.28-7.22(1H,m),7.13-7.07(4H,m),4.48(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.79-3.67(2H,m),2.81(3H,s),2.15-1.99(1H,m),1.84-1.70(1H,m)。
实施例66、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-37)使用实施例65所得的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(收率39％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:10.51(1H,br.s),9.89(1H,br.s),8.41(1H,br.s),7.69(2H,d,J=9Hz),7.40-7.36(2H,m),7.20(1H,t,J=7Hz),7.05-7.00(4H,m),4.56(1H,br.s),3.82-3.75(2H,m),2.81(3H,s),2.25-2.23(1H,m),1.79-1.78(1H,m)。
实施例67、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基甲基)甘氨酸(1)N-(4-苯氧苯磺酰基)丝氨醇将丝氨醇3.64g(40mmol)溶解于二噁烷100ml和水200ml的混合液中，向其中加入三乙胺10.12g(100mmol)，在室温搅拌30分钟。接着，滴加入4-苯氧苯磺酰氯10.75g(40mmol)的二噁烷溶液100ml,滴加完成后搅拌3小时。减压蒸除大部分溶剂后用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物10.62g为白色粉末(收率82％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:7.84(2H,d,J=8Hz),7.41(2H,t,J=8Hz),7.22(2H,t,J=7Hz),7.09-7.01(4H,m),6.69(1H,d,J=7Hz),4.10-4.06(1H,m),3.63-3.45(4H,m)。
(2)N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)丝氨醇将(1)得到的N-(4-苯氧苯磺酰基)丝氨醇10.62g(32.84mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺250ml中，向其中加入碳酸钾45.39g(328.4mmol)之后，滴加入甲基碘5.12g(36.12mmol)。在室温搅拌2小时后，再滴加入等量的甲基碘并再搅拌1小时。减压蒸除溶剂，向残渣中加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物8.32g为白色粉末(收率75％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:7.81(2H,d,J=8Hz),7.41(2H,t,J=8Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),7.08-7.00(4H,m),4.06-3.97(1H,m),3.70-3.56(4H, m),2.86(3H,s)。
(3)(±)-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)丝氨醇将(2)得到N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)丝氨醇8.32g(24.66mmol)和咪唑4.13g(61.65mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺200ml中，在室温搅拌的同时滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯3.53g(23.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液50ml。在搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到标题化合物4.15g，为无色油状物(收率38％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.78(2H,d,J=9Hz),7.44-7.38(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.07-6.99(4H,m),4.01-3.96(1H,m),3.74-3.69(2H,m),3.66(2H,d,J=6Hz),2.88(3H,s),0.84(9H,s),0.02(6H,s)。
(4)(±)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-苯二酰亚氨基乙基胺使用(3)得到的(±)-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)丝氨醇代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯，按照实施例1-(1)同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率93％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.82-7.77(2H,m),7.73-7.69(2H,m),7.59(2H,d,J=8Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.20(1H,t,J=7Hz),6.98(2H,d,J=8Hz),6.74(2H,d,J=8Hz),4.37-4.31(1H,m),4.02-3.93(1H,m),3.72-3.63(3H,m),2.97(3H,s),0.88(9H,s),0.04(3H,s),0.02(3H,s)。
(5)(±)-1-羟甲基-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-苯二酰亚氨基乙基胺将(4)得到的(±)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-苯二酰亚氨基乙基胺7.40g(12.74mmol)溶解于四氢呋喃50ml中，向其中加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液19.11ml(19.11mmol)，在室温搅拌1小时。减压蒸除溶剂，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到标题化合物1.70g，为白色粉末(收率29％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.84-7.78(2H,m),7.75-7.70(2H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.21(2H,t,J=8Hz),7.00(2H,d,J=8Hz),6.78(2H,d,J=9Hz),4.41-4.31(1H,m),3.84-3.62(4H,m),2.98(3H,s)。
(6)(±)-1-甲酰基-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-苯二酰亚氨基乙基胺将草酰氯0.51g(4.00mmol)和二甲基亚砜0.63g(8.01mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，冷却至-78℃。搅拌的同时，滴加入(5)得到的(±)-1-羟甲基-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-苯二酰亚氨基乙基胺1.70g(3.64mmol)的二氯甲烷溶液25ml，搅拌30分钟。接着，滴加入三乙胺1.84g(18.2mmol)，在室温搅拌2小时，加入冰水，用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物1.58g，为白色非晶性固体(收率93％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.57(1H,s),7.83-7.80(2H,m),7.76-7.72(2H,m),7.62(2H,d,J=9Hz),7.40(2H,t,J=8Hz),7.24-7.20(1H,m),7.00(2H,d,J=8Hz),6.76(2H,d,J=9Hz),5.00-4.96(1H,m),4.08-3.95(2H,m),2.98(3H,s)。
(7)(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基甲基)甘氨酸将2-甲基-2-丁烯0.95g(13.6mmol)和(6)得到的(±)-1-甲酰基-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-苯二酰亚氨基乙基胺1.58g(3.40mmol)溶解于叔丁醇12ml和N,N-二甲基乙酰胺5ml的混合液中，向其中加入亚氯酸钠0.92g(10.2mmol)和磷酸二氢钠二水合物1.06g(6.80mmol)的水溶液10ml，在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂；二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到标题化合物0.60g，为白色非晶性固体(收率34％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:7.94-7.83(2H,m),7.80-7.71(2H,m),7.69-7.59(2H,m),7.41-7.37(2H,m),7.25-7.20(1H,m),7.01(2H,d,J=7Hz),6.83-6.77(2H,m),5.18-5.12(1H,m),4.21-4.02(2H,m),2.94(3H,s)。
实施例68、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-25)使用实施例67所得的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基甲基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色非晶性固体(收率81％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.06(1H,s),9.08(1H,s),7.86(4H,s),7.66(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz),7.10(2H,d,J=8Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),4.67-4.63(1H,m),4.05-3.98(1H,m),3.63-3.58(1H,m),2.88(3H,s)。
实施例69、N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2(S)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序号3-179)使用光学活性体N-(叔丁氧羰基)-L-高丝氨酸烯丙基酯代替(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯按照实施例1同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率49％)。
熔点155-156℃1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.82(2H,m),7.77-7.70(4H,m),7.42-7.36(2H,m),7.23-7.19(1H,m),7.06-6.96(4H,m),4.76(1H,d d, J=10Hz,6Hz),3.82-3.67(2H,m),2.93(3H,s),2.36-2.27(1H,m),2.05-1.94(1H,m)。
HPLC分析保留时间36.8分<测定条件>
柱子CHIRALCEL OJ-R(グィセル化学工业公司制造，内径0.46cm，长度15cm，粒径5μm)移动相乙腈∶0.2％(v/v)三乙胺-磷酸缓冲液(pH2.2)=2∶3流速1.0ml/分温度30℃检测UV 254nm实施例70、N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2(S)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-26)使用实施例69所得的N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2(S)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率90％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.37(1H,br.s),7.84-7.80(2H,m),7.75-7.70(2H,m),7.60(2H,d,J=9Hz),7.45-7.22(4H,m),7.09-7.07(2H,m),6.82(2H,d,J=9Hz),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.70-3.61(1H,m),3.51-3.43(1H,m),2.93(3H,s),2.38-2.29(1H,m),1.61-1.52(1H,m)。
HPLC分析保留时间42.6分<测定条件>
柱子CHIRALCEL OJ-R(グィセル化学工业公司制造，内径0.46cm，长度15cm，粒径5μm)移动相乙腈∶0.2％(v/v)三乙胺-磷酸缓冲液(pH2.2)=3∶7流速1.0ml/分温度40℃检测UV 254nm实施例71、N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2(R)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸(例示化合物序号3-179)使用N-(叔丁氧羰基)-D-高丝氨酸烯丙基酯代替N-(叔丁氧羰基)-L-高丝氨酸烯丙基酯按照实施例69同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(合计熔点155-157℃)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.82(2H,m),7.77-7.70(2H,m),7.42-7.37(2H,m),7.22-7.19(1H,m),7.06-6.96(4H,m),4.76(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.82-3.67(2H,m),2.93(3H,s),2.36-2.27(1H,m),2.05-1.94(1H,m)。
HPLC分析保留时间34.2分<测定条件>
同实施例69。
实施例72、N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2(R)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-26)使用实施例71所得的N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2(R)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(收率93％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.36(1H,br.s),7.84-7.80(2H,m),7.75-7.70(2H,m),7.62-7.59(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.26-7.23(2H,m),7.08(2H,d,J=8Hz),6.83(1H,d,J=9Hz),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.67-3.61(1H,m),3.51-3.43(1H,m),2.93(3H,s),2.92-2.38(1H,m),1.60-1.52(1H,m)。
HPLC分析保留时间39.0分<测定条件>
同实施例70。
实施例73、(±)-2-[2-(6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照实施例41-(3)同样地进行反应，接着，使用所得的烯丙基酯按照实施例41-(4)同样地进行脱保护反应和酯水解反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率23％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.38(1H,s),7.78(2H,d,J=9Hz),7.49-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=8Hz),7.13-7.07(4H,m),4.47(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.69(2H,t,J=8Hz),2.83(3H,s),2.69-2.64(2H,m),2.58-2.47(2H,m),2.10-1.91(3H,m),1.76-1.62(1H,m)。
实施例74、(±)-2-[2-(6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-68)
使用实施例71所得的(±)-2-[2-(6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率49％)。
熔点207-209℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.40(1H,s),10.73(1H,s),8.95(1H,d,J=3Hz),7.79-7.75(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.14-7.08(4H,m),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.63-3.51(2H,m),2.92(3H,s),2.66(2H,t,J=7Hz),2.51-2.48(2H,m),1.99-1.92(2H,m),1.84-1.74(1H,m),1.73-1.63(1H,m)。
实施例75、(±)-N-[4-(4-氯苯氧)苯磺酰基]-N-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸使用4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯按照实施例1-(2)-b)同样地进行反应，接着，使用所得化合物按照实施例1-(3)同样地进行甲基化反应，进一步，将所得化合物按照实施例1-(4)同样地进行脱烯丙基反应，得到标题化合物为淡黄色粉末(合计收率71％)。
熔点166-167℃1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.87-7.82(2H,m),7.80-7.70(4H,m),7.38-7.33(2H,m),7.03-6.96(4H,m),4.76(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.84-3.64(2H,m),2.92(3H,s),2.48-2.35(1H,m),2.06-1.92(1H,m)。
实施例76、(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-181)使用实施例73得到的(±)-N-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率90％)。
熔点90-93℃1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.34(1H,br.s),7.85-7.80(2H,m),7.77-7.72(2H,m),7.62(2H,d,J=9Hz),7.42-7.23(3H,m),7.04-7.00(2H,m),6.86-6.82(2H,m),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.68-3.62(1H,m),3.50-3.43(1H,m),2.93(3H,s),2.37-2.28(1H,m),1.61-1.53(1H,m)。
实施例77、(±)-N-乙基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸使用乙基碘代替甲基碘按照实施例1-(3)同样地进行反应，接着，使用所得化合物按照实施例1-(4)同样地进行脱烯丙基反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(合计收率92％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.81(2H,m),7.79-7.69(4H,m),7.43-7.35(2H,m),7.23-7.17(1H,m),7.06-7.02(2H,m),6.97-6.92(2H,m),4.57(1H,d d, J=8Hz,6Hz),3.84-3.67(2H,m),3.50-3.37(1H,m),3.33-3.20(1H,m),2.44-2.31(1H,m),2.03-1.90(1H,m),1.33(3H,t,J=7Hz)。
实施例78、(±)-Nα-乙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-42)使用实施例77得到的(±)-N-乙基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(合计收率88％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.49(1H,br.s),7.84-7.78(2H,m),7.74-7.70(2H,m),7.60(2H,d,J=9Hz),7.44-7.40(2H,m),7.31-7.22(2H,m),7.06(2H,d,J=8Hz),6.76(2H,d,J=9Hz),4.17(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.56-3.32(4H,m),2.45-2.36(1H,m),1.67-1.55(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
实施例79、(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-丙基甘氨酸使用丙基碘代替甲基碘按照实施例1-(3)同样地进行反应，接着，使用所得化合物按照实施例1-(4)同样地进行脱烯丙基反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(合计收率86％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.86-7.71(2H,m),7.76-7.69(4H,m),7.44-7.36(2H,m),7.26-7.18(1H,m),7.07-7.03(2H,m),6.94-6.89(2H,m),4.49(1H,t,J=7Hz),3.76-3.65(2H,m),3.32-3.09(2H,m),2.43-2.31(1H,m),1.97-1.66(3H,m),0.89(3H,t,J=8Hz)。
实施例80、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-Nα-丙基甘氨酰胺(例示化合物序号3-58)使用实施例79得到的(±)-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-丙基甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为无色非晶性固体(合计收率96％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.49(1H,br.s),7.84-7.80(2H,m),7.74-7.70(2H,m),7.61-7.57(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.26-7.20(2H,m),7.06(2H,d,J=8Hz),6.75-6.72(2H,m),4.16(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.55-3.32(3H,m),3.23-3.16(1H,m),2.44-2.36(1H,m),1.75-1.50(3H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
实施例81、(±)-2-[2-(2,3-二甲基マレィド)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用2,3-二甲基马来酰亚胺基代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，同实施例41-(3)同样地进行反应，接着，使用所得烯丙基酯按照实施例1-(4)同样地进行脱烯丙基反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(合计收率29％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.77-7.73(2H,m),7.46-7.37(2H,m),7.21(1H,t,J=7Hz),7.07-6.99(4H,m),4.69(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.65-4.42(2H,m),2.88(3H,s),2.27-2.17(1H,m),2.03-1.83(7H,m)。
实施例82、(±)-2-[2-(2,3-二甲基マレィド)乙基)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-17)使用实施例81得到的(±)-2-[2-(2,3-二甲基マレィド)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为淡黄色非晶性固体(合计收率73％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.41(1H,br.s),7.68(2H,d,J=9Hz),7.44-7.39(2H,m),7.23(1H,t,J=7Hz),7.09-7.06(2H,m),7.02-6.98(2H,m),4.29(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.48-3.42(1H,m),3.27-3.20(1H,m),2.90(3H,s),2.25-2.17(1H,m),1.96(6H,s),1.60-1.51(1H,m)。
按照上述实施例81或实施例82同样地进行反应，得到下述实施例83-实施例88的化合物。
实施例83、(±)-2-[2-(4,5-二氯苯二酰亚氨基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸白色粉末(合计收率14％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:8.08(2H,s),7.83(2H,d,J=9Hz),7.47-7.41(2H,m),7.23(1H,t,J=7Hz),7.12-7.08(2H,m),7.02-6.98(2H,m),4.21(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.63-3.44(2H,m),2.76(3H,s),2.31-2.16(1H,m),1.73-1.56(1H,m)。
实施例84、(±)-2-[2-(4,5-二氯苯二酰亚氨基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-74)白色粉末(收率64％)。
熔点155-156℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.73(1H,d,J=1Hz),8.96(1H,d,J=1Hz),8.17(2H,s),7.79-7.75(2H,m),7.49-7.44(2H,m),7.26(1H,t,J=7Hz),7.19-7.14(2H,m),7.10-7.07(2H,m),4.30-4.26(1H,m),3.52-3.40(2H,m),2.88(3H,s),2.00-1.93(1H,m),1.86-1.78(1H,m)。
实施例85、(±)-N-甲基-2-[2-(4-甲基苯二酰亚氨基)乙基]-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸白色粉末(合计收率53％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.77-7.70(3H,m),7.63(1H,s),7.50(1H,d,J=8Hz),7.42-7.35(1H,m),7.22-7.17(2H,m),7.06-7.03(2H,m),7.00-6.95(2H,m),4.75(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.82-3.62(2H,m),2.92(3H,s),2.51(3H,s),2.36-2.23(1H,m),2.04-1.92(1H,m)。
实施例86、(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(4-甲基苯二酰亚氨基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-76)白色粉末(收率83％)。
熔点157-158℃
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.41(1H,s),7.68(1H,d,J=8Hz),7.60-7.58(3H,m),7.54-7.49(1H,m),7.46-7.40(2H,m),7.26-7.22(1H,m),7.09-7.06(2H,m),6.82(2H,d,J=9Hz),4.32(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.65-3.59(1H,m),3.48-3.41(1H,m),2.92(3H,s),2.50(3H,s),2.35-2.27(1H,m),1.58-1.49(1H,m)。
实施例87、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(3,4-吡啶二羧酰亚氨基)乙基]甘氨酸白色粉末(合计收率35％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:9.11-9.09(2H,m),7.90-7.87(1H,m),7.81-7.77(2H,m),7.49-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.14-7.06(4H,m),4.52(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.71-3.50(2H,m),2.81(3H,s),2.31-2.17(1H,m),1.94-1.80(1H,m)。
实施例88、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(3,4-吡啶二羧酰亚氨基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-5)白色粉末(收率95％)。
熔点99-101℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.74(1H,d,J=2Hz),9.11-9.09(2H,m),8.97-8.96(1H,m),7.89-7.88(1H,m),7.79-7.76(2H,m),7.49-7.44(2H,m),7.26(1H,t,J=7Hz),7.17-7.15(2H,m),7.12-7.06(2H,m),4.31-4.27(1H,m),3.55-3.44(2H,m),2.89(3H,s),2.03-1.96(1H,m),1.94-1.82(1H,m)。
实施例89、(±)-2-[2-(6,7-二甲氧喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用6,7-二甲氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，按照实施例41-(3)同样地进行反应，接着，使用所得烯丙基酯按照实施例41-(4)同样地进行脱保护反应和酯水解反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率53％)1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.24(1H,3),7.79-7.75(2H,m),7.48-7.42(2H,m),7.29-7.21(2H,m),7.12-7.04(4H,m),6.69(1H,s),4.5 1(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.86-3.80(5H,m),3.78(3H,s),2.85(3H,s),2.20-2.07(1H,m),1.83-1.69(1H,m)。
实施例90、(±)-2-[2-(6,7-二甲氧喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-19)使用实施例89得到的(±)-2-[2-(6,7-二甲氧喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率60％)。
熔点146-148℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.26(1H,s),10.75(1H,s),8.95(1H,s),7.39-7.76(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.28(1H,s),7.24(1H,t,J=7Hz),7.13-7.07(4H,m),6.68(1H,s),4.32(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.83(3H,s),3.77(3H,s),3.74-3.67(2H,m),2.95(3H,s),1.93,1.83(1H,m),1.81-1.74(1H,m)。
实施例91、(±)-N-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸使用4-(4-氟苯氧)苯磺酰氯代替4-苯氧苯磺酰氯按照实施例1-(2)-b)同样地进行反应，接着，将所得化合物按照实施例1-(3)同样地进行甲基化反应，进-步将所得化合物按照实施例1-(4)同样地进行脱烯丙基反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率82％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.82(2H,m),7.78-7.72(4H,m),7.12-6.93(6H,m),4.76 (1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.84-3.61(2H,m),2.92(3H,s),2.38-2.25(1H,m),2.05-1.90(1H,m)。
实施例92、(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺使用实施例91得到的(±)-N-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应,得到标题化合物为白色粉末(合计收率93％)。
熔点100-101℃1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:9.38(1H,br.s),7.87-7.72(4H,m),7.64-7.58(2H,m),7.23(1H,br.s),7.16-7.03(4H,m),6.82(2H,d,J=8Hz),4.33(1H,dd,J=10Hz,5Hz),3.70-3.60(1H,m),3.52-3.41(1H,m),3.92(3H,s),2.40-2.26(1H,m),1.65-1.53(1H,m)。
实施例93、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸使用6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，按照实施例41-(3)同样地进行反应，接着，使用所得烯丙基酯按照实施例41-(4)同样地进行脱保护反应和酯水解反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率70％)1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:12.41(1H,br.s),7.78(2H,d,J=7Hz),7.47(2H,m),7.26(1H,m),7.12(4H,m),5.89(1H,s),4.47(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.70(2H,br.t,J=6Hz),2.82(3H,s),2.08(1H,m),1.76(1H,m)。
实施例94、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-84)使用实施例93得到的(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率68％)。
熔点144-145℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.46(1H,br.s),10.73(1H,s),8.93(1H,s),7.77(2H,dd,J=9Hz,2Hz),7.46(2H,m),7.26(1H,t,J=8Hz),7.13(2H,d,J=8Hz),7.09(2H,d,J=9Hz),5.87(1H,s),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.57(2H,m),2.91(3H,s),1.81(1H,m),1.73(1H,m)。
实施例95、(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸使用6-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮代替1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，按照实施例41-(3)同样地进行反应，接着，将所得烯丙基酯按照实施例41-(4)同样地进行脱保护反应和酯水解反应，得到标题化合物为白色粉末(合计收率71％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:7.82-7.77(2H,m),7.43-7.36(2H,m),7.24-7.18(1H,m),7.08-6.98(4H,m),6.02(1H,s),4.71(1H,dd,J=11Hz,6Hz),4.04-3.88(2H,m),2.93(3H,s),2.32-2.19(1H,m),2.06-1.91(1H,m)。
实施例96、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-88)使用实施例95得到的(±)-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酸按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末(收率95％)。
熔点179-180℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.45(1H,br.s),10.75(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.81-7.76(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.28-7.24(1H,m),7.15-7.05(4H,m),6.21(1H,s),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.70-3.56(2H,m),2.91(3H,s),1.88-1.72(2H,m)。
实施例97、2(R)-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-84)使用D-高丝氨酸作为起始原料，按照实施例93和94进行反应，得到标题化合物为白色粉末。该产物的1H-核磁共振谱是外消旋体，与实施例94的化合物一致。
HPLC分析保留时间8.9分<测定条件>
柱子CHIRALCEL OJ-RH(グィセル化学工业(株)制造，内径0.46cm，长度15cm，粒径5μm)移动相乙腈∶0.2％(v/v)三乙胺-磷酸缓冲液(pH2.2)=55∶45流速0.5ml/分温度20℃检测UV 254nm实施例98、2(S)-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3二基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-84)使用L-高丝氨酸作为起始原料，与实施例97同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末。该产物的1H-核磁共振谱是外消旋体，与实施例94的化合物一致。
HPLC分析保留时间12.1分<测定条件>
同实施例97。
实施例99、N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2(R)-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-88)使用D-高丝氨酸作为起始原料，与实施例95和96同样地进行反应，得到标题化合物为白色非晶性固体。该产物的1H-核磁共振谱是外消旋体，与实施例96的化合物一致。
HPLC分析保留时间10.3分<测定条件>
同实施例97。
实施例100、N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2(S)-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-88)使用L-高丝氨酸作为起始原料，与实施例99同样地进行反应，得到标题化合物为白色非晶性固体。该产物的1H-核磁共振谱是外消旋体，与实施例96的化合物一致。
HPLC分析保留时间13.2分<测定条件>
同实施例97。
选择实施例1-100所记载的任一方法进行同样的反应，合成实施例101-145的化合物。
实施例101、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-炔丙基-2-[2-(嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-30)按照实施例14和28合成了标题化合物。
白色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.14(1H,s),10.69(1H,s),9.07(1H,s),7.82(2H,d,J=9Hz),7.51-7.37(3H,m),7.25(1H,t,J=8Hz),7.14(2H,d,J=9Hz),7.06(2H,d,J=9Hz),5.55(1H,d,J=7Hz),4.45-4.40(1H,m),4.29-4.11(2H,m),3.71-3.53(2H,m),3.08(1H,s),2.10-1.93(1H,m),1.81-1.69(1H,m)。
实施例102、(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(2,3-亚萘基二羧基亚酰氨基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-1)按照实施例2合成了标题化合物。
白色粉末熔点192-194℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.76(1H,t,J=1Hz),8.97(1H,t,J=2Hz),8.50(2H,s),8.29-8.25(2H,m),7.80-7.77(4H,m),7.48-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.18-7.03(4H,m),4.33(1H,t,J=7Hz),3.57-3.45(2H,m),2.91(3H,s),2.07-1.98(1H,m),1.94-1.78(1H,m)。
实施例103、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-炔丙基-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-22)按照实施例28和54合成了标题化合物。
微黄色粉末熔点101-104℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(1H,br.s),10.76(1H,d,J=2Hz),9.08(1H,t,J=2Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),8.55(1H,d,J=2Hz),7.91-7.83(2H,m),7.48-7.44(2H,m),7.27-7.24(1H,m),7.17-7.06(4H,m),4.49(1H,dd,J=19Hz,2Hz),4.32-4.20(2H,m),3.87-3.74(2H,m),3.09(1H,t,J=2Hz),2.14-2.05(1H,m),1.99-1.89(1H,m)。
实施例104、(±)-2-[2-(5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-炔丙基甘氨酰胺(例示化合物序号4-89)按照实施例18和28合成了标题化合物白色粉末熔点180-181℃(分解)1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:8.82-8.77(1H,br.s),7.77(2H,d,J=9Hz),7.40(2H,t,J=9Hz),7.22(1H,t,J=8Hz),7.17(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),5.54(1H,d,J=8Hz),4.35-4.32(1H,m),4.29-4.22(2H,m),3.83-3.75(2H,m),2.56(3H,s),2.10(3H,s),2.08-1.70(2H,m)。
实施例105、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-苯基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-90)按照实施例2和实施例64合成了标题化合物。
白色粉末熔点179-181℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.44(1H,br.s),10.75(1H,br.s),8.96(1H,br.s),7.81-7.72(4H,m),7.57-7.42(5H,m),7.62-7.22(1H,m),7.14-7.06(4H,m),5.95(1H,d,J=2Hz),4.32(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.70-3.59(2H,m),2.94(3H,s),1.92-1.72(2H,m)。
实施例106、(±)-2-[2-(6-乙基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-86)按照实施例2和64合成了标题化合物。
白色粉末熔点177-179℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.13(1H,s),10.73(1H,s),8.95(1H,s),7.77(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.45(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),7.14-7.08(4H,m),5.45(1H,s),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.63-3.47(2H,m),2.92(3H,s),2.32(2H,q,J=7Hz),1.85-1.76(1H,m),1.74-1.64(1H,m),1.10(3H,t,J=7Hz)。
实施例107、(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-183)按照实施例2合成了标题化合物。
白色粉末熔点81-84℃1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.41(1H,br.s),7.85-7.81(2H,m),7.76-7.72(2H,m),7.66-7.63(2H,m),7.37-7.21(2H,m),7.10(1H,t,J=2Hz),6.98-6.96(1H,m),6.90-6.86(2H,m),4.34(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.68-3.62(1H,m),3.50-3.42(1H,m),2.94(3H,s),2.38-2.29(1H,m),1.62-1.54(1H,m)。
实施例108、(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-炔丙基甘氨酰胺(例示化合物序号5-32)按照实施例28和40合成了标题化合物。
淡褐色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.11(1H,s),10.75(1H,s),9.08(1H,s),7.88-7.79(3H,m),7.47(2H,d d,J=9Hz,7Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.15(2H,d,J=9Hz),7.08(2H,d,J=9Hz),4.50-4.42(1H,m),4.24-4.18(2H,m),3.76-3.61(2H,m),3.20(1H,s),2.09-2.00(1H,m),1.85-1.76(1H,m)。
实施例109、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-炔丙基-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-38)按照实施例28和66合成了标题化合物。
淡褐色粉末熔点170-171℃(分解)1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.07(1H,s),10.66(1H,s),9.11(1H,s),7.88-7.77(3H,m),7.44(2H,dd,J=9Hz,7Hz),7.27(1H,t,J=7Hz),7.16(2H,d,J=9Hz),7.08(2H,d,J=9Hz),4.49-4.40(1H,m),4.22-4.13(2H,m),3.77-3.62(2H,m),3.18(1H,s),2.09-1.91(1H,m),1.88-1.77(1H,m)。
实施例110、(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-炔丙基甘氨酰胺(例示化合物序号2-89)按照实施例28和62合成了标题化合物黄色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.31(1H,s),8.02(1H,d,J=7Hz),7.94-7.81(3H,m),7.76(2H,d,J=9Hz),7.70-7.65(1H,m),7.49-7.46(1H,m),7.41(2H,t,J=8Hz),7.23(1H,t,J=7Hz),7.08(2H,d,J=8Hz),6.75(2H,d,J=8Hz),4.44-4.36(2H,m),4.40-4.10(1H,m),3.74-3.59(2H,m),2.60-2.51(1H,m),2.10-1.99(1H,m)。
实施例111、(±)-Nα-甲基-[4-(3-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-184)按照实施例2合成了标题化合物。
微黄色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.42(1H,br.s),7.84-7.61(6H,m),7.42-7.34(2H,m),6.97-6.80(4H,m),4.33(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.68-3.62(1H,m),3.50-3.42(1H,m),2.94(3H,s),2.38-2.29(1H.m)1.63-1.54(1H,m)。
实施例112、(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-92)按照实施例2合成了标题化合物。
白色粉末熔点142-144℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(1H,s),10.76(1H,s),9.40(1H,s),7.78(2H,d,J=7Hz),7.44(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=7Hz),7.13-7.07(4H,m),6.69(lH,s),4.33-4.29(1H,m),3.68-3.56(2H,m),2.94(3H,s),2.34(3H,s),1.85-1.71(2H,m)。
实施例113、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-93)按照实施例2和6合成了标题化合物。
白色粉末熔点125-126℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.99(1H,br.s),10.76(1H,br.s),8.95(1H,t,J=2Hz),8.62(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.29(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.80-7.77(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.29-7.23(2H,m),7.14-7.07(4H,m),4.32(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.79-3.67(2H,m),2.95(3H,s),1.90-1.81(2H,m)。
实施例114、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-94)按照实施例2合成了标题化合物。
白色粉末熔点135-137℃(分解)1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm11.98(1H,s),10.70(1H,s),9.35(1H,s),8.28(1H,d,J=3Hz),7.80(2H,d,J=9Hz),7.44(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz),7.14-6.98(4H,m),6.89(1H,d,J=3Hz),4.20-4.11(1H,m),3.66-3.50(2H,m),2.92(3H,s),2.00-1.93(1H,m),1.90-1.75(1H,m)。
实施例115、(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-95)按照实施例2和42合成了标题化合物白色粉末熔点170-171℃(分解)
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:12.10(1H,s),10.69(1H,s),9.21(1H,s),7.80(2H,dt,J=9Hz),7.43(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz),7.16-7.00(5H,m),4.21-4.08(1H,m),3.60-3.43(2H,m),2.91(3H,s),2.40(3H,s),1.98-1.65(2H,m)。
实施例116、(±)-2-[2-(5-氟-6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-96)按照实施例2和实施例18合成了标题化合物。
白色粉末熔点196-198℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.16(1H,s),10.73(1H,s),8.94(1H,s),7.77(2H,dt,J=9Hz,2Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.14(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,dt,J=9Hz,2Hz),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.62-3.55(2H,m),2.91(3H,s),2.08(3H,d,J=3Hz),1.87-1.68(2H,m)。
实施例117、(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基咪唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-97)按照实施例2和4合成了标题化合物。
白色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.70(1H,s),8.98(1H,s),7.77(2H,d,J=9Hz),7.47(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz),7.16(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,d,J=9Hz),4.22(1H,t,J=8Hz),3.92(2H,s),3.25-3.14(2H,m),2.87(3H,s),2.84(3H,s),1.91-1.80(1H,m),1.71-1.62(1H,m)。
实施例118、(±)-N-羟基-2-[2-(咪唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-50)按照实施例2和4合成了标题化合物。
白色粉末熔点146-147℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm10.71(1H,s),8.97(1H,s),8.06(1H,s),7.77(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.47(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.15(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,dt,J=8Hz,3Hz),4.24(1H,t,J=8Hz),3.88(2H,s),3.24-3.11(2H,m),2.87(3H,s),1.89-1.80(1H,m),1.75-1.64(1H,m)。
实施例119、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(1,5,5-三甲基咪唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-54)按照实施例2和4合成了标题化合物。
白色粉末熔点155-156℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.72(1H,s),8.97(1H,br.s),7.77(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.47(2H,t,J=7Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.16(2H,d,J=7Hz),7.10(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.24(1H,t,J=8Hz),3.28-3.15(2H,m),2.86(3H,s),2.78(3H,s),1.92-1.83(1H,m),1.74-1.65(1H,m)。
实施例120、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-98)按照实施例2、20和42合成了标题化合物。
白色粉末熔点167-168℃(分解)
1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.90(1H,br.s),10.74(1H,br.s),8.97(1H,br.s),8.50(2H,d,J=6Hz),8.07(1H,d,J=5Hz),7.89-7.86(2H,m),7.35-7.32(2H,m),7.05(2H,dd,J=5Hz,1Hz),6.93(1H,d,J=5Hz),4.30(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.75-3.58(2H,m),3.00(3H,s),1.93-1.73(2H,m)。
实施例121、(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号7-212)按照实施例2和46合成了标题化合物白色粉末熔点90-93℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.74(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.80-7.75(2H,m),7.48-7.44(2H,m),7.28-7.24(1H,m),7.15-7.06(4H,m),6.07(1H,s),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.70-3.55(2H,m),3.42(3H,s),2.91(3H,s),1.86-1.68(2H,m)。
实施例122、(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-甲基-N-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酸(例示化合物序号7-222)按照实施例2和45合成了标题化合物。
白色粉末熔点115-117℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.78-7.74(2H,m),7.42-7.37(2H,m),7.23-7.19(1H,m),7.06-6.99(4H,m),5.93(1H,s),4.74(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.02-3.89(2H,m),3.55(3H,s),2.92(3H,s),2.28-2.20(1H,m),2.05-1.94(1H,m)。
实施例123、(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧)苯磺酰基]-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序号7-181)按照实施例2和94合成了标题化合物。
白色粉末熔点171-173℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38(1H,br.s),10.72(1H,s),7.78(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.50(2H,dt,J=9Hz,4Hz),7.17(2H,dt,J=9Hz,4Hz),7.14-7.12(2H,m),5.90(1H,s),4.27(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.63-3.51(2H,m),2.91(3H,s),1.86-1.75(1H,m),1.75-1.69(1H,m)。
实施例124、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(4-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨醚胺(例示化合物序号7-182)按照实施例2和94合成了标题化合物。
白色粉末熔点190-191℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38(1H,s),10.72(1H,s),7.7 6(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.32-7.26(2H,m),7.23-7.18(2H,m),7.08(2H,dt,J=9Hz,3Hz),5.89(1H,s),4.27(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.63-3.54(2H,m),2.90(3H,s),1.86-1.79(1H,m),1.77-1.67(1H,m)。
实施例125、(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-181)按照实施例2和96合成了标题化合物。
白色粉末熔点173-174℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.40(1H,br.s),10.74(1H,br.s),8.94(1H,br.s),7.80-7.77(2H,m),7.51-7.47(2H,m),7.19-7.11(4H,m),6.20(1H,s),4.28(1H,dd,J=8Hz,7Hz),3.67-3.56(2H,m),2.92(3H,s),1.88-1.71(2H,m)。
实施例126、(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-182)按照实施例2和96合成了标题化合物。
白色粉末熔点163-164℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.40(1H,br.s),10.74(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.79-7.75(2H,m),7.33-7.26(2H,m),7.24-7.17(2H,m),7.11-7.05(2H,m),6.21(1H,s),4.28(1H,d d,J=9Hz,7Hz),3.70-3.57(2H,m),2.90(3H,s),1.88-1.71(2H,m)。
实施例127、(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-194)按照实施例2和96合成了标题化合物。
白色粉末熔点168-169℃(分解)
1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.41(1H,br.s),10.74(1H,br.s),8.96(1H,br.s),7.82-7.79(2H,m),7.47(1H,t,J=8Hz),7.31(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.24(1H,t,J=2Hz),7.18-7.07(3H,m),6.21(1H,s),4.28(1H,dd,J=8Hz,6Hz),3.67-3.55(2H,m),2.93(3H,s),1.88-1.72(2H,m)。
实施例128、(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺酰基]2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序号7-194)按照实施例2和94合成了标题化合物白色粉末熔点168-170℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.41-12.35(1H,br.s),10.73(1H,s),8.95(1H,s),7.79(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.47(1H,t,J=8Hz),7.31(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.25(1H,t,J=2Hz),7.16(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.11(1H,dd,J=8Hz,2Hz),5.89(1H,s),4.26(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.66-3.50(2H,m),2.92(3H,s),1.86-1.68(2H,m)。
实施例129、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-乙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号7-42)按照实施例78和实施例94合成了标题化合物。
淡桃色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38(1H,br.s),10.67(1H,s),8.98(1H,s),7.81(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.26(1H,t,J=7Hz),7.14(2H,d,J=8Hz),7.08(2H,d,J=9Hz),5.88(1H,s),4.21(1H,t,J=8Hz),3.69-3.61(1H,m),3.59-3.52(2H,m),3.24(1H,dq,J=15Hz,7Hz),1.90-1.82(1H,m),1.77-1.68(1H,m),1.20(3H,t,J=7Hz)。
实施例130、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(3-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(例示化合物序号7-196)按照实施例2和94合成了标题化合物。
淡黄色粉末熔点147-148℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.40-12.36(1H,br.s),10.74(1H,s),8.94(1H,s),7.78(2H,d,J=9Hz),7.51-7.45(1H,m),7-16(2H,d,J=9Hz),7.11-7.01(2H,m),6.97(1H,d,J=8Hz),5.76(1H,s),4.25(1H,t,J=8Hz),3.68-3.43(2H,m),2.93(3H,s),1.87-1.65(2H,m)。
实施例131、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]甘氨酰胺(例示化合物序号7-26)按照实施例2、20和94合成了标题化合物。
微褐色粉末熔点163-165℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(1H,br.s),10.72(1H,s),8.96(1H,s),8.52(2H,br.s),7.86(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=9Hz),7.06(2H,d,J=5Hz),5.89(1H,s),4.26(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.62-3.50(2H,m),2.96(3H,s),1.87-1.70(2H,m)。
实施例132、(±)-Nα-[4-(3-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-196)按照实施例2和96合成了标题化合物。
白色粉末熔点168-169℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.41(1H,br.s),10.74(1H,br.s), 8.96(1H,br.s),7.82-7.79(2H,m),7.47(1H,dd,J=15Hz,8Hz),7.19-7.16(2H,m),7.15-7.03(2H,m),6.97(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.21(1H,s),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.68-3.51(2H,m),2.93(3H,s),1.91-1.71(2H,m)。
实施例133、(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-26，按照实施例2、20和96合成了标题化合物。
白色粉末熔点116-118℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.77(1H,br.s),8.97(1H,br.s),8.52-8.50(2H,m),7.87-7.83(2H,m),7.34-7.32(2H,m),7.06-7.04(2H,m),5.99(1H,s),4.25(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.64-3.51(2H,m),2.98(3H,s),1.87-1.68(2H,m)。
实施例134、(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-丙基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号7-58)按照实施例80和94合成了标题化合物淡桃色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38(1H,br.s),10.65(1H,s),8.98(1H,s),7.81(2H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.15(1H,t,J=7Hz),7.14(2H,d,J=7Hz),7.08(2H,d,J=9Hz),5.88(1H,s),4.19(1H,t,J=8Hz),3.65-3.54(2H,m),3.41(1H,dt,J=16Hz,8Hz),3.08(1H,dt,J=16Hz,8Hz),1.90-1.82(1H,m),1.74-1.60(3H,m),0.78(3H,t,J=7Hz)。
实施例135、(±)-Nα-乙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-42)按照实施例78和96合成了标题化合物。
桃色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.39(1H,br.s),10.69(1H,br.s),8.99(1H,br.s),7.83-7.78(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.27-7.23(1H,m),7.15-7.05(4H,m),6.20(1H,s),4.23(1H,t,J=7Hz),3.74-3.53(3H,m),3.40-3.32(1H,m),1.94-1.72(2H,m),1.20(3H,t,J=7Hz)。
实施例136、(±)-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-Nα-丙基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号8-58)按照实施例80和96合成了标题化合物。
桃色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.39(1H,br.s),10.66(1H,br.s),8.98(1H,br.s),7.84-7.78(2H,m),748-7.43(2H,m),7.27-7.24(1H,m),7.15-7.05(4H,m),6.20(1H,s),4.21(1H,t,J=8Hz),3.72-3.56(2H,m),3.47-3.33(1H,m),3.15-3.05(1H,m),1.94-1.85(1H,m),1.80-1.61(3H,m),0.78(3H,t,J=7Hz)。
实施例137、(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号8-212)按照实施例2和46合成了标题化合物。
白色非晶性固体1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.36(1H,br.s),7.73(2H,d,J=9Hz),7.44-7.38(2H,m),7.30-7.21(1H,m),7.09-6.99(4H,m),6.66(1H,br.s),6.23(1H,3),4.39(1H,t,J=7Hz),3.86-3.67(2H,m),3.50(3H,s),2.93(3H,s),2.33-2.24(1H,m),1.83-1.73(1H,m)。
实施例138、(±)-2-[2-(5-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号5-35)按照实施例2和40合成了标题化合物。
桃色非晶性固体熔点135-137℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm11.56(1H,br.d,J=6Hz),10.73(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.90(1H,d,J=5Hz),7.79-7.76(2H,m),7.48-7.43(2H,m),7.25(1H,t,J=7Hz),7.15-7.07(4H,m),4.28(1H,dd,J=9Hz,7Hz),3.70-3.57(2H,m),2.91(3H,s),1.87-1.69(2H,m)。
实施例139、Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2(R)-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号1-182)按照实施例2、6和27合成了标题化合物白色粉末熔点137-140℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.45(1H,br.s),10.76(1H,br.s),8.95(1H,br.s),7.93-7.91(1H,m),7.82-7.79(2H,m),7.67-7.63(1H,m).7.48-7.43(1H,m),7.31-7.06(7H,m),4.32(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.82-3.67(2H,m),2.97(3H,s),1.94-1.76(2H,m)。
实施例140、Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2(R)-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(例示化合物序号5-99)按照实施例2、42和72合成了标题化合物白色粉末熔点192-194℃(分解)1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.88(1H,br.s),10.74(1H,t,J=2Hz),8.94(1H,t,J=2Hz),8.07(1H,d,J=5Hz),7.81-7.79(2H,m),7.48-7.43(1H,m),7.30.(1H,d,J=8Hz),7.24(1H,dd,J=4Hz,2Hz),7.17-7.07(3H,m),6.92(1H,d,J=5Hz),4.30(1H,dd,J=9Hz,6Hz),3.75-3.59(2H,m),2.95(3H,s),1.92-1.72(2H,m)。
实施例141、Nα-[4-(3-氯苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2(R)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-183)按照实施例2和72合成了标题化合物白色非晶性固体1H-核磁共振谱与实施例107的化合物一致。
HPLC分析保留时间22.0分<测定条件>
柱子CHIRALCEL OJ-R(グィセル化学工业公司制造，内径0.46cm，长度15cm,粒径5μm)移动相乙腈∶0.2％(v/v)三乙胺-磷酸缓冲液(pH2.2)=35∶65流速0.5ml/分温度40℃检测UV 254nm实施例142、(±)-2-(1,1-二甲基-2-苯二酰亚氨基乙基)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-32)使用(±)-2-(1,1-二甲基-2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯作为起始原料，按照实施例1-(2)-b)同样地4-苯氧苯磺酰基化，接着，按照实施例1-(3)同样地进行N-甲基化，接着按照实施例5-(5)-a)同样地脱苄基，接着按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色粉末。
熔点189-190℃1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.79(1H,s),9.03(1H,s),7.90-7.84(4H,m),7.50-7.46(2H,m),7.29-7.25(1H,m),7.19-7.16(2H,m),7.11(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.19(1H,s),3.87(1H,d,J=14Hz),3.51(1H,d,J=14Hz),3.00(3H,s),1.01(3H,s),0.94(3H,s)。
实施例143、(±)-Nα-环丙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(例示化合物序号3-193)使用(±)-α-[N-环丙基-N-(4-苯氧苯磺酰基)氨基]-γ-丁内酯作为起始原料，按照实施例37-(2)同样地进行开环以及烯丙基酯化，接着按照实施例1-(1)同样地进行苯二酰亚氨基化，接着按照实施例1-(4)同样地进行脱烯丙基，接着，按照实施例2同样地进行羟基酰胺化反应，得到标题化合物为白色非晶性固体。
1H-核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.59(1H,s),8.97(1H,br.s),7.87-7.79(4H,m),7.47(2H,t,J=8Hz),7.27(1H,t,J=8Hz),7.15(2H,d,J=9Hz),7.05(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.33(1H,t,J=7Hz),3.54-3.45(1H,m),3.43-3.35(1H,m),2.29-2.24(1H,m),2.20-2.11(1H,m),1.93-1.83(1H,m),1.11-0.99(1H,m),0.89-0.83(1H,m),0.75-0.68(1H,m),0.63-0.58(1H,m)。
实施例144、(±)-2-[2-(6-乙酰基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺醚基)甘氨酰胺(例示化合物序号9-153)按照实施例94合成了标题化合物。
白色粉末熔点167-169℃1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:9.92(1H,br.s),9.38(1H,br.s),8.31(1H,b r.s),7.77-7.72(2H,m),7.45-7.37(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.08-6.98(4H,m),6.30(1H,d,J=2Hz),4.93(1H,t,J=8Hz),3.87-3.73(2H,m),2.96(3H,s),2.52(3H,s),2.27-2.11(1H,m)。
实施例145、(±)-2-[2-(6-乙氧羰基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(例示化合物序号9-10)按照实施例94合成了标题化合物白色粉末熔点159-160℃1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:9.50(1H,br.s),8.99(1H,br.s),7.73-7.68(2H,m),7.45-7.38(2H,m),7.26-7.19(1H,m),7.09-6.99(4H,m),4.47-4.39(3H,m),3.87-3.71(2H,m),2.90(3H,s),2.37-2.23(1H,m),1.78-1.63(1H,m),1.39(3H,t,7Hz)。[参考例]参考例1、N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸苄基酯将(±)-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐25.28g(138.9mmol)溶解于二噁烷-水(1∶1)的混合液200ml中，向其中加入碳酸二叔丁基酯36.40g(166.8mmol)的二噁烷溶液100ml，在冰冷却搅拌下，用20分钟滴加入氢氧化钠12.58g(321.1mmol)的水溶液100ml。之后，在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌3小时，减压浓缩反应液。向残渣中加入水300ml，加入柠檬酸25g使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得残渣溶解于乙醇200ml中，在冰冷却下，加入氢氧化钠5.44g(138.9mmol)的水溶液33ml，在室温放置一夜。减压蒸除溶剂，将残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺150ml中，加入苄基溴16.5ml(138.7mmol)，在室温搅拌一夜，减压蒸除溶剂。向残渣中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到标题化合物39.75g，为淡黄色油状物(收率93％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.41-7.31(5H,m),5.40(1H,br.d,J=8Hz),5.19(2H,s),4.58-4.48(1H,m),3.77-3.58(2H,m),3.12(1H,br.s),2.23-2.11(1H,m),1.73-1.58(1H,m),1.45(9H,s)。
参考例2、(±)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸烯丙基酯使用烯丙基溴代替苄基溴，按照参考例1同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率89％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:5.91(1H,ddd,J=17Hz,12Hz,6Hz),5.40-5.25(3H,m),4.67(2H,d,J=6Hz),4.57-4.48(1H,m),3.79-3.63(2H,m),3.17(1H,br.s),2.24-2.12(1H,m),1.69-1.59(1H,m),1.45(9H,s)。
参考例3、1-苄氧甲基嘧啶-2,4-二酮将嘧啶-2,4-二酮3.36g(30.0mmol)悬浮于二氯甲烷90ml中，在室温滴加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺18.5ml(74.8mmol)，搅拌2小时。向反应液中加入四正丁基碘化铵1.12g(3.0mmol)后，滴加入苄氧甲基氯4.4ml(31.7mmol)，在室温搅拌3小时。加入水和饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用10％硫代硫酸钠水溶液和水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。向固体残渣中加入异丙醚洗净后，过滤固体，得到标题化合物6.00g，为白色粉末(收率86％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.50(1H,br.s),7.36-7.28(6H,m),5.74(1H,dd,J=7Hz,2Hz),5.23(2H,s),4.62(2H,s)。
参考例4、1-苄氧甲基喹唑啉-2,4-二酮使用喹唑啉-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率82％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(1H,s),8.00(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.77(1H,dt,J=8Hz,2Hz),7.52(1H,d,J=8Hz),7.33-7.26(6H,m),5.61(2H,s),4.62(2H,s)。
参考例5、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮使用喹唑啉-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率87％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.65(1H,br.s),8.23(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.72(1H,dt,J=8Hz,2Hz),7.51(1H,d,J=8Hz),7.32(1H,t,J=8Hz),5.60(2H,s),3.74(2H,t,J=8Hz),0.97(2H,t,J=8Hz),-0.02(9H,s)。
参考例6、1-苄氧甲基-5-甲基嘧啶-2,4-二酮使用5-甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为黄色粉末(收率98％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.78(1H,br.s),7.33(5H,s),7.11(1H,s),5.21(2H,s),4.62(2H,s),1.19(3H,s)。
参考例7、1-苄氧甲基-5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮使用5,6-二甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率78％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.46(1H,s),7.38-7.26(5H,m),5.44(2H,s),4.65(2H,s),2.35(3H,s),1.94(3H,s)。
参考例8、1-苄氧甲基-5-氟嘧啶-2,4-二酮使用5-氟嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率87％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δppm:11.60-11.52(1H,br.s),7.47(1H,d,J=6Hz),7.39-7.27(5H,m),5.20(2H,s),4.62(2H,s)。
参考例9、(±)-α-(4-苯氧苯磺酰氨基)-γ-丁内酯将α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐7.28g(40.0mmol)悬浮于二氯甲烷80ml中，向其中加入三乙胺20.0ml(143.9mmol)。接着，在冰冷却搅拌下，用20分钟滴加入4-苯氧苯磺酰氯11.00g(40.9mmol)的二氯甲烷溶液40ml，在室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂，向残渣中加入水和1N盐酸使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到标题化合物8.74g，为白色粉末(收率73％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:7.88-7.82(2H,m),7.46-7.39(2H,m),7.26-7.21(1H,m),7.10-7.03(4H,m),5.18(1H,br.d,J=3Hz),4.45(1H,t,J=9Hz),4.21(1H,ddd,J=12Hz,9Hz,6Hz),3.93(1H,ddd,J=12Hz,8Hz,3Hz),2.80-2.70(1H,m),2.37-2.22(1H,m)。
参考例10、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮使用噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色粉末(收率87％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.62(1H,br.s),7.78(1H,d,J=6Hz),7.13(1H,d,J=6Hz),5.46(2H,s),3.67(2H,t,J=8Hz),0.93(2H,t,J=8Hz),-0.02(9H,s)。
参考例11、7-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基黄嘌呤使用7-甲基黄嘌呤代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色粉末(收率69％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.09(1H,br.s),7.55(1H,s),5.51(2H,s),3.97(3H,s),3.75-3.69(2H,m),1.01-0.95(2H,m),-0.02(9H,s)。
参考例12、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基蝶啶-2,4-二酮使用喋啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为黄色粉末(收率53％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:9.01(1H,br.s),8.71(1H,d,J=2Hz),8.66(1H,d,J=2Hz),5.77(2H,s),3.80-3.74(2H,m),1.02-0.96(2H,m),0.01(9H,s)。
参考例13、6-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮使用6-甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率56％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.70(1H,br.s),5.58(1H,s),5.28(2H,s),3.68-3.62(2H,m),2.34(3H,s),0.96-0.87(2H,m),-0.01(9H,s)。
参考例14、5-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮使用5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率76％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.48(1H,br.s),7.81(1H,s),5.17(2H,s),3.66-3.60(2H,m),0.98-0.92(2H,m),-0.03(9H,s)。
参考例15、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮使用6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为淡黄色粉末(收率71％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.38(1H,br.s),5.17(2H,s),3.67-3.60(2H,m),2.97-2.91(2H,m),2.76-2.69(2H,m),2.18-2.07(2H,m),0.96-0.89(2H,m),0.01(9H,s)。
参考例16、6,7-二甲氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基喹唑啉-2,4-二酮使用6,7-二甲氧喹唑啉-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率93％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:11.52(1H,s),7.48(1H,s),7.03(1H,s),5.62(2H,s),4.00(3H,s),3.92(3H,s),3.73(2H,t,J=8Hz),0.98(2H,t,J=8Hz),0.04(9H,s)。
参考例17、6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮使用6-氯嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为白色粉末(收率71％)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:9.10(1H,br.s),5.93(1H,s),5.45(2H,s),3.68(2H,t,J=8Hz),0.96(2H,t,J=8Hz),0.01(9H,s)。
参考例18、6-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮使用6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮代替嘧啶-2,4-二酮，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯代替苄氧甲基氯，按照参考例3同样地进行反应，得到标题化合物为无色油状物(收率48％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.84(1H,br.s),6.24(1H,d,J=2Hz),5.32(2H,s),3.73-3.68(2H,m),0.97-0.90(2H,m),0.01(9H,s)。
参考例19、6-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
白色粉末1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.28(1H,br.s),7.55-7.45(5H,m),5.66(1H,d,J=2Hz),5.00(2H,s),3.61-3.55(2H,m),0.94-0.87(2H,m),-0.01(9H,s)。
参考例20、6-乙基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
白色粉末1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.80-8.74(1H,br.s),5.60(1H,s),5.29(2H,s),3.64(2H,t,J=8Hz),2.67(2H,q,J-7Hz),1.22(3H,t,J=7Hz),0.90(2H,t,J=8Hz),0.01(9H,s)。
参考例21、5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
白色粉末1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.46(1H,br.s),6.54(1H,d,J=1Hz),5.43(2H,s),3.71-3.65(2H,m),2.51(3H,d,J=1Hz),1.00-0.94(2H,m),0.01(9H,s)。
参考例22、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
白色粉末1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.96(1H,br.s),8.73(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.47(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.37(1H,dd,J=8Hz,5Hz),5.80(2H,s),3.81-3.74(2H,m),1.03-0.96(2H,m),-0.02(9H,s)。
参考例23、1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
白色粉末1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.30(1H,d,J=3Hz),8.10(1H,br.s),6.96(1H,d,J=3Hz),5.46(2H,s),3.72-3.65(2H,m),1.01-0.94(2H,m),-0.02(9H,s)。
参考例24、7-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
白色粉末
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.71(1H,br.s),7.42(1H,s),5.62(2H,br.s),3.79-3.73(3H,m),2.60(3H,s),1.01-0.95(2H,m),-0.02(9H,s)。
参考例25、5-氟-6-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
白色粉末1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.34-8.21(1H,br.s),5.29(2H,s),3.66(2H,t),2.38(3H,d,J=4Hz),0.94(2H,t,J=8Hz),0.01(9H,s)。
参考例26、5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
白色粉末1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.48(1H,br.s),7.54(1H,s),5.14(2H,s),3.67-3.60(2H,m),0.99-0.92(2H,m),0.03(9H,s)。
参考例27、6-乙酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
白色粉末1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.49(1H,br.s),5.90(1H,d,J=2Hz),5.35(2H,s),3.53-3.47(2H,m),2.51(3H,s),0.91-0.85(2H,m),0.00(9H,s)。
参考例28、6-乙氧羰基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基嘧啶-2,4-二酮按照参考例5合成了标题化合物。
无色油状物1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.72(1H,br.s),6.11(1H,d,J=2Hz),5.52(2H,s),4.39(2H,q,J=7Hz),3.55-3.48(2H,m),1.38(3H,t,J=7Hz),0.91-0.85(2H,m),-0.01(9H,s)。
参考例29、1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮将嘧啶-2,4-二酮158mg(0.88mmol)溶解于无水四氢呋喃1ml中，在冰冷却下，将其滴加入叔丁醇钾99mg(0.88mmol)的无水四氢呋喃悬浮液2ml中，在室温搅拌1小时。在冰冷却下，滴加入三氟甲磺酸甲酯100μl(0.88mmol)，并在同温下搅拌12小时。将反应液倒入1N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯=8∶2)，得到标题化合物105mg，为白色粉末(收率62％)。
1H-核磁共振谱(270MHz,CDCl3)δppm:8.58(1H,br.s),6.21(1H,br.s),3.50(3H,q,J=1Hz)。
参考例30、(±)-2-(1,1-二甲基-2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酸苄基酯盐酸盐将DL-泛酸内酯2.61g(20.1mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺40ml中，向其中加入邻苯二甲酰亚胺钾3.71g(21.1mmol)，在150℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入苄基溴2.6ml(21.9mmol)和碳酸钾3.0g(21.6mmol)，搅拌2小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到(±)-2-羟基-3,3-二甲基-4-苯二酰亚氨基丁酸苄基酯3.27g，为无色油状物。
接着，将该产物2.00g(5.44mmol)溶解于二氯甲烷7.5ml中，向其中加入吡啶554μl(6.85mmol)，冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐962μl(5.72mmol)，在-78℃搅拌20分钟，再在室温搅拌1小时。
将反应液减压浓缩，向残渣中加入乙醚，滤除不溶物，将滤液减压浓缩。将残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺30ml中，加入叠氮化钠707mg(10.9mmol)，在50℃搅拌4小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得到(±)-2-叠氮基-3,3-二甲基-4-苯二酰亚氨基丁酸苄基酯为淡黄色油状物(不需纯化可直接用于下-步)。
1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.85(2H,m),7.78-7.73(2H,m),7.41-7.33(5H,m),5.25(2H,s),4.00(1H,s),3.81(1H,d,J=15Hz),3.65(1H,d,J=15Hz),1.07(3H,s),0.97(3H,s)。
将所得叠氮化物(全体)溶解于甲醇22ml，向其中加入4N盐酸-二噁烷溶液1.63ml(6.53mmol)，加入氧化铂38mg(0.17mmol)，在氢气氛围下室温搅拌10小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物620mg，为白色粉末(收率28％)。
质谱(EI)m/z:366[M+]。
参考例31、(±)-α-[N-环丙基-N-(4-苯氧苯磺酰基)氨基]-γ-丁内酯将环丙胺5.50ml(80.0mmol)和(±)-α-溴代-丁内酯3.32ml(42.0mmol)溶解于乙腈80ml中，向其中加入碳酸钾18.24g(132.0mmol)，在室温搅拌8小时。向其中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到(±)-α-环丙基氨基-γ-丁内酯4.10g，为黄色油状物(收率73％)1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:4.41(1H,dd,J=16Hz,10Hz),4.27-4.18(1H,m),3.69(1H,t,J=9Hz),2.60-2.52(1H,m),2.29-2.24(1H,m),0.51-0.46(2H,m),0.44-0.36(2H,m)。
接着，将该4.10g(29.0mmol)产物溶解于60ml二氯甲烷中，在冰冷却下，向其中加入4-苯氧苯磺酰氯9.35g(34.8mmol)和三乙胺5.04ml(36.3mmol)，在室温搅拌50小时。向反应液中加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到标题化合物8.54g，为白色粉末(收率79％)1H-核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm:7.97(2H,dt,J=9Hz,3Hz),7.41(2H,t,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),7.09(2H,d,J=8Hz),7.05(2H,dt,J=9Hz,3Hz),4.80(1H,dd,J=13Hz,11Hz),4.52(1H,t,J=9Hz),4.29(1H,dd,J=16Hz,9H2),2.78-2.67(1H,m),2.58-2.51(1H,m),2.48-2.41(1H,m),0.83-0.76(1H,m),0.74-0.69(2H,m),0.69-0.62(1H,m)。[制剂例]制剂例1、散剂将实施例72的化合物5g，乳糖895g和玉米淀粉100g混合，可得到散剂。
制剂例2、颗粒剂将实施例72的化合物5g，乳糖865g和低取代度的羟丙基纤维素100g混合后，加入10％羟丙基纤维素水溶液300g进行炼合。将其用挤出造粒机造粒，干燥，可得到颗粒剂。
制剂例3、片剂将实施例72的化合物5g，乳糖90g，玉米淀粉34g，结晶纤维素20g和硬脂酸镁1g用混合机混合后，用打片机打片，可得到片剂。[试验例]试验例1、MMP-13抑制试验(体外)MMP-13存在于软骨细胞或软骨肉瘤细胞中，弗雷吉等报告了与其前体(ProMMP-13)的氨基酸序列相对应的DNA序列(Frejie,J.M.P，等，J.Biol.Chem.,vol.269,16766-16773,1994年)。因此，从软骨细胞或软骨肉瘤细胞中，按照常规方法，取得pro MMP-13的cDNA，将其掺入常用的载体，接着将该载体导入适当的细胞中使细胞转化，可使proMMP13表达。
MMP-13的抑制试验，例如，可将如上得到的重组proMMP-13用对氨基苯基醋酸汞(Ⅱ)(p-aminophenyl-mercuricacetate:APMA)等处理转化为活性MMP-13，将其用作酶，使用荧光底物，在有或无被检测化合物存在下，通过测定proMMP-13的活性，进行该试验。
(1)重组proMMP-13的表达从滝川等确立的软骨肉瘤细胞株human condrosarcoma.HCS-2/8(Jpn.J.Cancer.Res.,vol.85.,364-371页，1994年)中，按照常规方法分离出mRNA，使用逆转录聚合酶链反应(reversetranscription-polymerase chain reaction,RT-PCR)得到proMMP-13的cDNA。使用其中含有限制酶切断部位sacⅠ或KpnⅠ(下划线所示部分)的引物。
5’-gctgagctcatgcatccaggggtcctggctgcc-3’(序列表的序列号1)5’-cgaggtaccattaccccaaatgctcttcagga-3’(序列表的序列号2)将扩增的cDNA通过在限制酶切断部位sacⅠ和KpnⅠ(宝酒造株式会社制造)进行连接掺入表达载体pcDL-SRα296(国立预防卫生研究所，武部丰博士提供)(所得载体称为“pSRα-proMMP-13”)。同时，将扩增的cDNA掺入pUC19(宝酒造株式会社制造)，确认扩增的cDNA的核苷酸序列与报告的序列(Frejie,J.M.P，等，J.Biol.Chem.,vol.269,16766-16773,1994年)相同。将pSRα-proMMP-13基因用电穿孔法(Current Protcols in Molecular Biology,9.3.1,CURRENT PROTCOLS)导入在添加了10％胎牛血清的Dulbecco氏修饰的Eag]e培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium；DMEM)上培养的COS-1细胞中。12小时后，用未添加胎牛血清的DMEM培养基交换，培养48小时，表达proMMP-13，其上清液用作proMMP-13部分。
(2)MMP-13活性的测定将(1)得到的proMMP部分用1mM APMA(シグマ公司制造)在37℃处理1小时，转化为活性MMP-13，将其用作酶溶液。另外，作为底物，使用7-甲氧香豆素-4-基(MOCAc)-Pro-Leu-Gly-Leu-2,4-二硝基苯基(DPa)-Ala-Arg-NH2(ペプチド公司制造).
将该酶溶液和底物(20μM)加入含有0.15M氯化钠，10mM氯化钙，0.05％Brij35和0.02％叠氮化钠的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.5)中，最终液量达到0.1ml，在37℃反应1小时。向其中加入3％乙酸0.1ml，停止反应，使用荧光光度计(Labsystems FluoroskanⅡ)，在激发波长330nm，发射光390nm测定，求出酶活性。
根据有或无被检测化合物存在下的酶活性求出抑制率，算出50％抑制浓度(IC50)。
表10

由上述表10可知，本发明化合物显示优秀的MMP-13抑制活性。
试验例2、糖苷配基酶(ァグリカナ一ゼ)抑制试验(体外)糖苷配基酶抑制试验，例如，可按照永濑等的方法(H.Nagase andJ.F.Woessner,Analytical Biochemistry,vol.107,385-392,1980)，在有或无被检测化合物存在下，通过测定糖苷配基酶活性进行试验。
糖苷配基酶活性测定使用的酶，例如，可从哺乳类软骨组织本身或其培养液中提取。提取可通过各种色谱法组合进行，在纯化过程的糖苷配基酶活性，可通过向洗脱出的部分中加入底物(糖苷配基(ァグリカン))，通过试验底物是否被切断来检测。底物是否被切断可通过使用与糖苷配基酶切断糖苷配基(底物)时生成的抗原决定基，CNLeNIEGE结合的抗体，对反应液进行免疫印迹法试验可知。另外，与CNLeNIEGE结合的抗体，例如，可按照サンディ一等的方法(J.D.Sandy等，生物化学杂志，vol.270,2550-2556,1995)调制。
(1)糖苷配基酶的调制将牛鼻中隔软骨在DMEM[含有20mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(N-2-hydroxyethylpiperazine-N’-2-ethane sulfonic acid；HEPES),0.005％牛血清白蛋白(bovine serum albumin；BSA),5μg/ml胰岛素-转铁蛋白亚硒酸钠培养基添加物(insulin-transferrinsodium selenite media supplement),1％青霉素和1％链霉素]中，1μM视黄酸存在下，在37℃，一天换一次培养基，培养7天。将第3天至第7天回收的培养液用色谱纯化[载体Q-琼脂糖(ファルマシァ公司制造)，移动相含有5mM氯化钙的20mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.2)]，收集通过的部分。将其再次用色谱纯化[载体Zn-螯合的琼脂糖(ファルマシァ公司制造)，移动相含有5mM氯化钙和0.5M氯化钠的Tris-盐酸缓冲液(pH7.2)]，接着，用咪唑作为移动相进行洗脱。收集所得洗脱出部分中确认具有糖苷配基酶活性的部分。进一步将其用色谱纯化[载体LCA-琼脂糖(ホ一ネンコ一ポレ一ション制造)，移动相含有5mM氯化钙和0.25M氯化钠的20mM 2-(N-吗啉)乙磺酸水溶液(pH6.5)]，接着，使用2-甲基吡喃甘露糖苷作为移动相进行洗脱。收集所得洗脱出部分中确认具有糖苷配基酶活性的部分，将其在糖苷配基酶活性测定中作为酶溶液使用。
另外，按照サンディ一等的方法(J.D.Sandy等，生物化学杂志，vol.270,2550-2556,1995)调制与CNLeNIEGE结合的抗体，将该抗体用于为检测上述糖苷配基酶纯化过程中的糖苷配基酶活性的免疫印迹法。免疫印迹法可按照常规方法进行。
(2)糖苷配基酶活性的测定活性测定可使用永濑等的使用聚丙烯酰胺片(polyacrylamidepatticle)的蛋白酶活性测定法(H.Nagase and J.F.Woessner，分析化学，vol.107,385-392,1980)的部分改进方法。
作为底物的糖苷配基可按照氯化铯沉降平衡离心法(新生化学实验讲座3糖质Ⅱ,4-7页，东京化学同人，1991年)从牛鼻中隔软骨中分离。使用该糖苷配基，按照永濑等的方法(H.Nagase and J.F.Woessner，分析化学，vol.107,385-392,1980)，制作含有糖苷配基的聚丙烯酰胺片。即，首先，将糖苷配基(干燥重量480mg)加入A液[含有0.2％N,N,N’,N,’-四甲基乙二胺(N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine；TEMED)的1M Tris-盐酸缓冲液，pH8.5]28ml中，在4℃搅拌1小时。接着，向该悬浮液中，加入8mlB液(10ml中含有3g丙烯酰胺和61mg双丙烯酰胺的水溶液)和12ml C液(20ml中含有0.112g过硫酸铵的水溶液)，搅拌，在室温放置约1小时。将聚合胶切成薄片，接着在冷水中匀化，将胶粒子化。将其用水洗涤后，用丙酮脱水，接着，风干蒸发丙酮。所得粉末过筛(网眼径420μm)，除去大粒子。
向96孔板中分别注入(1)得到的酶溶液和被检测化合物，进一步加入悬浮有上述含糖苷配基的聚丙烯酰胺片的缓冲液Ⅰ(含有5mM氯化钙和0.25M氯化钠的50mM Tris-盐酸缓冲液，pH7.2)，使上述含糖苷配基的聚丙烯酰胺片的最终浓度达到10mg/ml，使反应液达到100μl。在37℃进行反应2.5小时，向反应液中加入20μl的100mM乙二胺四乙酸，停止反应。将反应液离心分离(4℃,2500rpm,10分钟)，将上清液10μl转移至另外的96孔板中，加入190μl的1,9-二甲基亚甲基蓝溶液，立即在525nm测定吸光度。所得测定值作为糖苷配基酶活性的指标，通过在有或无被检测化合物存在下的糖苷配基酶活性求出抑制率，算出50％抑制浓度(IC50)。
表11

从上述表11可知，本发明的化合物显示了优秀的糖苷配基酶抑制作用。
试验例3、软骨组织分解抑制试验(体外)软骨组织分解抑制试验可通过调查对构成软骨组织主要成分的蛋白多糖和胶原的分解抑制作用进行。试验中使用的软骨组织，例如，可按照エリス等的方法(Ellis,A.J.等，BBRC,201,94页，1994年)制备。
蛋白多糖的分解量可通过测定蛋白多糖分解生成的糖胺聚糖的量得知，胶原的分解量可通过测定胶原分解生成的羟脯氨酸的量得知。
(1)软骨组织的制备按照エリス等的方法(Ellis,A.J.等，BBRC,201,94页，1994年)采取牛鼻中隔软骨，接着，将其浸入冰冷却的含有500μg/ml庆大霉素和100μg/ml氯霉素ラィボビァッL-15[Leibovitz’s L-15,ギブコ(GIBCO BRL)公司制造]的培养基中，除去结缔组织，只剩软骨。以下的操作在一干净的平台上进行。将所得软骨切成厚度为2mm的块，制备软骨片(2mm×2mm)。将其用ハンクス平衡盐溶液(Hank’sBalanced Salt Solution:HBSS)洗涤2次后，在24孔板上培养。此时，向各孔中分别注入培养基Ⅰ[25mM HEPES,0.05％BSA,2mM谷胺酸，100μg/ml链霉素，100U/ml青霉素和2.5μg/ml两性霉素]600μl和3片软骨片，在37℃培养24小时，将其用于下述试验。
(2)蛋白多糖分解抑制作用a)蛋白多糖的分解作用将(1)得到的软骨片在600μl培养基Ⅰ中，在1μM视黄酸存在下，在37℃培养7天。此时，在添加视黄酸的同时，以培养基1/1000容量加入二甲基亚砜或被检测化合物的二甲基亚砜溶液。培养完成后，回收培养基，测定糖胺聚糖的量作为蛋白多糖分解的指标。
b)糖胺聚糖的测定糖胺聚糖的测定可通过二甲基亚甲基蓝颜料结合法进行。即，向回收的培养基10μl中加入250μl的颜料试剂(1升中含有1,9-二甲基亚甲基蓝16mg，甘氨酸3.04g，氯化钠2.37g和0.1M氯化氢95ml的水溶液，pH3.0)，立即在525nm测定吸光度，求出蛋白多糖的量。此时，作为标准试剂使用猪肋骨软骨(porcine rib cartilage)由来的硫酸软骨素A(シグマ公司制造，5-180μg/ml)。
被检测化合物的蛋白多糖分解抑制作用可通过添加被检测化合物组的蛋白多糖量相对于添加二甲基亚砜组的蛋白多糖量的比例求出。
(3)胶原分解抑制作用a)胶原分解反应将(1)得到的软骨片在600μl培养基Ⅰ中，在10ng/ml白介素-lα[ⅠL-lα,Genzyme公司制造]和50ng/ml制瘤素M[Genzyme公司制造]存在下，在37℃培养7天。此时，在添加ⅠL-lα和制瘤素M的同时，以培养基1/1000容量加入二甲基亚砜或被检测化合物的二甲基亚砜溶液。培养完成后，回收培养液，进一步在同样条件下反复培养3次(合计培养4周)。收集回收的全部培养液，测定培养液中羟脯氨酸的量作为胶原分解量的指标。
b)羟脯氨酸的测定将上述(3)-a)回收的培养液100μl转移至带旋转顶的圆底离心沉淀管中，加入12N盐酸100μl，在105℃水解16小时[ヒ一ティングブロァク(Heating block)HF-61,ャマト科学公司制造]。将100μl反应液转移至任意可处理玻璃管中，用离心蒸发器干燥。向该任意可处理玻璃管中加入异丙醇-水(1∶1)的混合液500μl，溶解干燥固体。进一步加入氯胺-T试剂[氯胺-T(对甲苯磺酰氯胺，シグマ公司制造)0.141g，水2ml,2-甲氧基乙醇3ml和醋酸-柠檬酸缓冲液(醋酸-柠檬酸缓冲液是500ml中含有柠檬酸一水合物7.5g，冰醋酸6ml和醋酸钠三水合物60g的水溶液，pH为6.0的缓冲液)混合而成的]250μl，搅拌，在室温放置20分钟。进一步，加入250μl的3.15M高氯酸，搅拌，在室温放置5分钟后，加入250μl的20％二甲基氨基苯甲醛(シグマ公司制造)的2-甲氧基乙醇溶液，搅拌，在60℃反应20分钟。接着，将反应液用5分钟冷却至室温，将200μl转移至微板中，在557nm测定吸光度。
另外，为了制作标准线，将L-羟脯氨酸(シグマ公司制造)溶解于异丙醇-水(1∶1)的混合液中，将该溶液500μl转移至任意可处理玻璃管中。(此时，将管内的L-羟脯氨酸调制为0.05μg至2μg)。向该溶液中加入上述氯胺-T试剂250μl，以后按照上述同样地进行操作，在557nm测定吸光度，作标准线。
被检测化合物的胶原分解抑制作用，可通过添加被检测化合物组的羟脯氨酸量相对于添加二甲基亚砜组的羟脯氨酸量的比例求出。
在本试验中，本发明化合物显示了优秀的软骨组织分解抑制活性。
试验例4、口服给药药物的MMP-13抑制试验(体外)从药物经口服给药一定时间后采集的血液中除去蛋白质，将所得溶液按照上述[试验例1]的方法进行MMP-13抑制试验，作为口服给药时的吸收性和血液中动力学的指标。
即，将被检测化合物悬浮于0.5％西黄蓍胶，将该悬浮液对绝食1夜的大鼠(ゥィスタ一今道5-6周龄)以5ml/kg口服给药。从给药开始经过一定时间(1、2或4小时)后，从尾静脉在肝素存在下采血。将该血液转移至エヶペンドル管中，在12000rpm离心3分钟。将血浆转移至另外的试管中，向其中加入等量的乙腈，在4℃静置10分钟。将其在12000rpm离心3分钟，回收上清液。将该上清液用离心蒸发器干燥，向其中加入少量的二甲基亚砜，使之溶解。在所得溶液存在下，按照前述[试验例1]-(2)，测定MMP-13的活性。
从未给药动物的尾静脉采血，按照上述同样地进行操作，将其作为对照。
从对照组和给药组的MMP-13活性，计算出抑制率。
在本试验中，本发明化合物显示了优秀的口服给药吸收性和血液中的动力学性质。
试验例5、自然发病的变形性关节炎(osteoarthritis；OA)抑制试验(体内)本试验可按照ベンデ一ル等(bendele,A.M.And Hulman,J.F.,Arthritis and Rheumatism,vol.31,561-563页，1998年)的方法进行。
(1)制备OA自然发病模型和给药使从日本チャ一ルズリバ一买入的6周龄的雄性土拨鼠自由摄取食物和水，在一个笼子2只。连续饲养直到鼠龄达到6月龄，此时，将其按照各组平均体重基本相等的分为3组(每组中有6只土拨鼠)。
将其中1组原样安乐死，摘出膝关节，用于病理组织试验。剩余两组中，一组作为给药组，另一组作为对照组。对于对照组使用普通的土拨鼠用固体食物喂养，给药组使用混有被检测化合物的土拨鼠用固体食物喂养，一直喂养至达到12月龄。接着，将所有动物进行安乐死，摘出膝关节，进行病理组织试验。
(2)病理组织试验将左右膝关节部，保留关节囊，除去包含膝盖骨腱的软组织后，在10％福尔马林/磷酸缓冲液(PBS)中浸泡24小时，接着，使用サ一ジ·パス脱钙液(Surgi Path Decalcifier I,Surgi Path MedicalIndustries制造)，脱钙2周。将膝关节分为前后2部分，进一步脱钙1至2天。
将这样得到的关节组织用石蜡包埋后，做成苏木精-曙红染色切片(厚6μm)和甲苯胺染色用切片(厚8μm)。每隔150μm至200μm制作切片(6枚)以使可全面观察关节部表面。将各组全部左右关节用盲试验进行病理组织学的观察，基于以下基准，给出OA发病值。
观察胫骨内侧高丘(Medial tibial plateau)和大腿骨髁(femoral condyle)的变化，确认没有病变时记作0，关节软骨的表面部位中确认有软骨细胞障碍或减少的小的病灶时，和基质中确认有甲苯胺染色性降低和表层部分分裂的情况时记作1，在软骨中间层的上层中确认有与“1”同样的病灶时记作2，病灶将一般软骨表层覆盖，并在中间层的下层中广泛存在时记作3，虽然明显的障碍(软骨细胞和蛋白多糖的消失)已达到深层，但未达到潮水线的情况记作4，障碍已覆盖整个软骨，并达到潮水线的情况记作5。
将左右两膝关节的合计分数在各组中平均，通过给药组相对于对照组的值计算出抑制率。
在本试验中，本发明化合物显示了优秀的OA发病抑制作用。
另外，代替本方法，可按照コロンボ等的方法[Colombo等，Arthritis and Rheumatism,vol..26,No.7(July 1983),875-886页]制作变形性关节炎症的模型动物，对该动物使用本发明化合物给药，按照菊池寿幸等的方法[Toshiyuki Kikuchi等，Osteoarthritisand Cartilage(1996)4,99-110页]进行评价，可评价对变形性关节炎症的抑制作用。
本发明化合物对MMP-13和糖苷配基酶两者都有强的抑制作用，因此作为关节炎(特别是，变形性关节炎)的预防剂或治疗剂，以及为抑制癌症(特别是乳腺癌)的转移，浸润或增殖的药物是有用的。
序列表<110> Sankyo Co.,Ltd.<120>磺酰胺衍生物<130>FP-9904<140><141><150>JP HEI 10-91819<151>1998-04-03<150>JP HEI 11-53164<151>1999-03-0l<160>2<170>PatentIn Vet.2.0<210>1<211>33<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列说明用以扩增编码人pro-MMP13的cDNA引物<400>1gctgagctca tgcatccagg ggtcctggct gcc 33<210>2<211>32<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列说明用以扩增编码人pro-MMP13的cDNA引物<400>2cgaggtacca ttaccccaaa tgctcttcag ga 3权利要求
1.下述通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物 {式中，R1表示羟基或羟基氨基，R2表示氢原子，低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，碳原子数3-7的环烷基，或式-A-R6所示基团[式中A表示低级亚烷基，被氧原子，-S(O)m-或-N(R9)-中断的低级亚烷基，R6为下式(Ⅱ)、(Ⅲ)、或(Ⅳ)基团 (式中X表示氧原子，硫原子，-N(R10)或-C(R11)(R12)，Y表示氧原子，羰基，-S(O)n-,-N(R10)或-C(R11)(R12)，R7和R8可相同或不同，分别表示氢原子，低级烷基，羧基，选自取代基组α的一个基团，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷氧基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷硫基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基亚硫酰基，或被选自取代基组α的基团取代的低级烷基磺酰基，或R7和R8与它们相连的碳原子可一起形成非芳香性烃环，非芳香性杂环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环，芳环，杂芳环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳环，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳环，R9,R10,R11和R12可相同或不同，分别表示氢原子或低级烷基，另外，R11和R12与它们相连的碳原子可一起形成非芳香性烃环，非芳香性杂环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环。但是，当R7和R8与同一碳原子相连时，R7和R8与它们相连的碳原子一起不形成芳环，杂芳环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳环或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳环)，m和n可相同或不同，分别表示0,1或2]，R3表示氢原子，低级烷基，碳原子数3-7的环烷基，烯基，炔基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的碳原子数3-7的环烷基，被选自取代基组α的基团取代的烯基，或被选自取代基组α的基团取代的炔基，R4表示亚芳基，杂亚芳基，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的亚芳基，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂亚芳基，R5表示低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，芳基，杂芳基，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳基，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳基，但是，R2是氢原子，低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基或碳原子数3-7的环烷基时，R3表示炔基，或被选自取代基组α的基团取代的炔基}，[取代基组α]卤原子，碳原子数3-7的环烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷硫基，卤代低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基，氨基，单低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，氰基，硝基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳硫基，杂芳硫基，被选自取代基组γ的基团取代的芳基，被选自取代基组γ的基团取代的杂芳基，被选自取代基组γ的基团取代的芳氧基，被选自取代基组γ的基团取代的杂芳氧基，被选自取代基组γ的基团取代的芳硫基，被选自取代基组γ的基团取代的杂芳硫基，[取代基组β]低级烷基，卤代低级烷基，[取代基组γ]卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷硫基，卤代低级烷硫基，硝基，氰基。
2.权利要求1中，R1是羟基氨基的化合物，其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
3.权利要求1或2中，R2是碳原子数1-4的烷基，或被选自取代基组α的基团取代的碳原子数1-4的烷基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
4.权利要求1或2中，R2是碳原子数1-4的烷基，或被选自下述取代基组α1的基团取代的碳原子数1-4的烷基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物，[取代基组α1]卤原子，碳原子数3-7的环烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，氨基，单低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，氰基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳硫基，杂芳硫基。
5.权利要求1或2中，R2是碳原子数1-4的烷基，或被选自取代基组α2的基团取代的碳原子数1-4的烷基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物，[取代基组α2]低级烷氧基，低级烷硫基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳硫基，杂芳硫基。
6.权利要求1或2中，R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲氧乙基，2-甲硫苯基，3,3,3-三氟丙基，苄基，2-苯基乙基，苄氧甲基，苄硫甲基或2-噻吩基硫甲基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
7.权利要求1至6任一项中，A是碳原子数1-4的亚烷基，或被氧原子或-S(O)m-中断的低级亚烷基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
8.权利要求1至6任一项中，A是亚甲基，亚乙基，1,1-二甲基亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，-CH2O(CH2)2-或-CH2S(CH2)2-的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
9.权利要求1至6任一项中，A是亚甲基，亚乙基或三亚甲基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
10.权利要求1至9任一项中，R6是 的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
11.权利要求1至10任一项中，R3是氢原子，低级烷基，碳原子数3-7的环烷基，烯基，炔基，芳基取代的低级烷基，杂芳基取代的低级烷基，芳基取代的烯基，杂芳基取代的烯基，芳基取代的炔基或杂芳基取代的炔基(这里，“芳基”和“杂芳基”可以表示未被取代的，或被选自下述自取代基组α和取代基组β的基团取代的基团)的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物，[取代基组α]卤原子，碳原子数3-7的环烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷硫基，卤代低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基，氨基，单低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，氰基，硝基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，芳硫基，杂芳硫基，被选自取代基组γ的基团取代的芳基，被选自取代基组γ的基团取代的杂芳基，被选自取代基组γ的基团取代的芳氧基，被选自取代基组γ的基团取代的杂芳氧基，被选自取代基组γ的基团取代的芳硫基，被选自取代基组γ的基团取代的杂芳硫基，[取代基组β]低级烷基，卤代低级烷基，[取代基组γ]卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，低级烷硫基，卤代低级烷硫基，硝基，氰基。
12.权利要求11中，R3是碳原子数1-6的烷基，碳原子数3-7的环烷基，碳原子数3-6的烯基，碳原子数3-6的炔基，芳基取代的碳原子数1-3的烷基，杂芳基取代的碳原子数1-3的烷基，芳基取代的碳原子数3的烯基，杂芳基取代的碳原子数3的烯基，芳基取代的碳原子数3的炔基或杂芳基取代的碳原子数3的炔基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
13.权利要求12中，R3是甲基，乙基，丙基，环丙基，烯丙基，2-丁烯基，炔丙基，2-丁炔基，苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-苯基炔丙基或3-(4-氯苯基)炔丙基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
14.权利要求1至13任一项中，R4是亚苯基，亚萘基或亚噻吩基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
15.权利要求1至13任一项中，R4是对-亚苯基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
16.权利要求1至15任一项中，R5是碳原子数1-6的烷基，碳原子数1-4的卤代烷基，芳基，杂芳基，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳基，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
17.权利要求1至15任一项中，R5是甲基，乙基，丙基，丁基，三氟甲基，苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2,4-二氟苯基，2,4-二氯苯基,3,4-二氟苯基，3,4-二氯苯基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基或3-噻吩基的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
18.权利要求1至17任一项中，R7和R8可相同或不同，分别是氢原子，硝基，氨基，单低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，氰基，羧基，卤原子，芳基，杂芳基，低级烷基，低级烷酰基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷氧基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷硫基，被选自取代基组α的基团取代的低级烷基亚硫酰基，或被选自取代基组α的基团取代的低级烷基磺酰基，或R7和R8与它们相连的碳原子可一起形成非芳香性烃环，非芳香性杂环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环，芳环，杂芳环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳环，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳环的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
19.权利要求1至17任一项中，R7和R8可相同或不同，分别是氢原子，硝基，氰基，羧基，卤原子，芳基，杂芳基，低级烷基，低级烷酰基，或被选自取代基组α的基团取代的低级烷基，或R7和R8与它们相连的碳原子可一起形成非芳香性烃环，非芳香性杂环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性烃环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的非芳香性杂环，芳环，杂芳环，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的芳环，或被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的杂芳环的化合物，或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物。
20.权利要求1中选自下述化合物的化合物或其药学上可接受的盐，酯或其其它衍生物(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻唑烷-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(5-氟嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(7-甲基黄嘌呤-1-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(蝶啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3-酮-2-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(5-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2(R)-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基)-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯-1-甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(4-氟苯氧)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-乙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基甘氨酰胺(±)-2-[2-(6-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]甘氨酰胺(±)-Nα-[4-(3-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-Nα-[4-(吡啶-4-基)氧苯磺酰基]-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-Nα-乙基-N-羟基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)-2-[2-(6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺(±)-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-Nα-(4-氟苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺(±)-2-[2-(5-氯嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]-N-羟基-Nα-甲基-Nα-(4-苯氧苯磺酰基)甘氨酰胺Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(喹唑啉-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮-3-基)乙基]甘氨酰胺和Nα-[4-(3-氯苯氧基)苯磺酰基]-N-羟基-Nα-甲基-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)甘氨酰胺。
21.含有选自权利要求1至20中任一项中记载的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物作为有效成分的药物。
22.为预防或治疗关节炎的权利要求21中记载的药物。
23.为抑制癌症的转移、浸润或增殖的权利要求21中记载的药物。
24.使用选自权利要求1至20中任一项中记载的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物给药的关节炎的预防方法或治疗方法。
25.使用选自权利要求1至20中任一项中记载的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物给药的癌症的转移、浸润或增殖的抑制方法。
26.选自权利要求1至20中任一项中记载的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物在制备预防或治疗关节炎的药物中的应用。
27.选自权利要求1至20中任一项中记载的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或其其它衍生物在制备抑制癌症的转移、浸润或增殖的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了对基质金属蛋白酶－13具有抑制作用和对糖苷配基酶(アゲリヵナ一ゼ)有抑制作用的化合物。具有下述通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或其它衍生物:{R
文档编号C07D239/70GK1304402SQ99807029
公开日2001年7月18日 申请日期1999年4月2日 优先权日1998年4月3日
发明者木村富美夫, 宫崎正二郎, 上田庆司, 丹泽和比古, 牛山茂, 高崎涉 申请人:三共株式会社