专利名称：2－氨基二苯酮类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及可作为降胆固醇药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)、精神病药物或抗炎药有用中间体的2-氨基二苯酮类化合物的制备方法。
2-氨基二苯酮类的制备方法有一些报道(参见综述Synthesis,677(1980))，以邻氨基苯甲酸作为起始原料，用对甲苯磺酰基保护氨基，合成酰氯，在Friedel-Crafts反应后去保护，这是早已知道的制备方法(参见Org.Synth.Coll.Vol.IV,34(1963)，流程1)，因其原料价廉、方法可靠而得到好评。然而，在最后步骤的脱对甲苯磺酰基化中必须使用浓硫酸作溶剂，从工业上来看，具有废液处理的很大缺点。相反，此课题如果解决的话，此制备途径就变得很精简了。
流程1 (式中，X表示氢原子、C1-4烷基或卤原子)。
发明的揭示本发明者对上述课题进行了锐意研究后发现，如流程2所示，进行Friedel-Crafts反应后，仅在过量氯化铝存在下加热即可容易地达到脱对甲苯磺酰基化，从而完成了本发明。以对甲苯磺酰基保护氨基的邻氨基苯甲酸计，总收率在例如式(3)所示降胆固醇药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)中间体化合物(2)(X=4-F)的情况下，与现有技术的46％相比，本发明的方法提高到64％。而且，酰氯合成以后的三个步骤的溶剂统一了，由于连续化操作，可达到材料减少及生产效率大幅度提高。
流程2 即，本发明涉及以氯化铝存在下加热式(1)所示芳基磺酰胺化合物为特征的式(2)所示2-氨基二苯酮类化合物的制备方法。
本发明不是用现有技术中使用的浓硫酸脱对甲苯磺酰基，在废液处理上是有利的方法。本发明还可连续进行Friedel-Crafts反应和脱对甲苯磺酰基反应，作为式(2)所示医药中间体的制备方法，可望削减材料和大幅度提高生产效率。
实施发明的最佳状态以下，对本发明化合物的制备方法加以说明。
对甲苯磺酰基邻氨基苯甲酸的酰氯合成上使用的反应溶剂可使用上述Org.Synth.Coll.Vol.IV中记载的二氯乙烷等卤代脂肪族烃，但使用高沸点的取代芳族烃(取代基为卤原子、硝基)，例如邻二氯苯等，可仅采用减压蒸馏除去反应生成的磷酰氯而留下溶剂，是高效的。下面的Friedel-Crafts反应和脱对甲苯磺酰基反应，可直接在酰氯的取代芳族烃溶液中进行。
酰氯合成的反应温度可为0-100℃，较佳为15-30℃，加入五氯化磷，最后，升温至70-90℃完成反应为佳。Friedel-Crafts反应和脱对甲苯磺酰基反应的连续步骤也是在15-30℃加入氯化铝，40-60℃反应后，于70-90℃加热完成脱对甲苯磺酰基反应为佳。
如果仅仅Friedel-Crafts反应，用1.1-1.2倍摩尔氯化铝即够了，为了连续进行至脱对甲苯磺酰基反应，则使用2-4倍摩尔氯化铝为佳。即便氯化铝过量，对反应也无影响，但增加了后处理的负担。相反，氯化铝不足，将会影响反应的完成。
又，如果混入了下面的副产物，这种情况下，在分离、提纯2-氨基二苯酮类时，形成甲磺酸盐是有效的。 以下，列举实施例对本发明作详细描述，但本发明并不限于这些实施例。参考例1对甲苯磺酰基邻氨基苯甲酸的合成 在配有冷却凝管的1L反应瓶中，加入邻氨基苯甲酸34.25g(0.25mol)、水411g、碳酸钠63.59g(0.6mol)，加热。内温78℃下保持30分钟后，降温至67℃，分2批添加对甲苯磺酰氯57.2g(0.3mol)。因添加对甲苯磺酰氯，反应液渐渐发热，于78℃形成均匀的溶液。80℃保持1小时，达到熟化。熟化开始后约10分钟，析出结晶。用液相色谱法确认反应结束后，用浓盐酸小心地进行中和。然后，放冷。室温下滤取结晶，用pH3的稀盐酸100ml、再用水125ml洗涤结晶，用正丙醇247g重结晶，得到对甲苯磺酰基邻氨基苯甲酸56.97g，收率78.3％。
实施例12-氨基-4’-氟二苯酮的合成
在配有冷凝管的1L反应瓶中，加入对甲苯磺酰基邻氨基苯甲酸56.97g(0.196mol)、邻二氯苯(以下称作DCB)372.0g，使其混悬。在其中一次加入五氯化磷42.81g(0.206mol)，室温下搅拌1.5小时。此时，可观察到缓缓的发热。然后，将反应液加热，保持内温85℃1小时。反应液经过加热迅速呈均匀状态，反应进行的同时，见到氯化氢气体的发生。于内热85℃陈化1小时，放冷后，将反应生成的氧氯化磷与DCB一起减压蒸出共达90g。然后，放冷至室温，加入氯化铝78.5g、氟苯47g。此时，可见渐渐发热，于50℃时氯化铝溶解，形成均匀的溶液。加热使内温升高至80℃，此温度保持3小时。用液相色谱确定反应结束后，放冷，将反应液加入700g冰水中。注意此时液温不超过30℃。将此溶液加热至内温70-80℃，形成均匀溶液，乘热分层。水层用70℃DCB 150g再萃取，合并有机层，用250g水洗涤。有机层减压蒸去DCB 250g，然后放冷。确认于40℃左右结晶开始析出。于0-5℃陈化3小时后，过滤，用冷的DCB 25g洗涤。60℃减压干燥，得到目的物26.9g，收率63.8％，熔点129-130℃。
权利要求
1．式(2)所示2-氨基二苯酮类化合物的制备方法，其特征在于在氯化铝存在下加热式(1)所示芳基磺酰胺化合物 式中，X表示氢原子、C1-4烷基或卤原子。
全文摘要
在氯化铝存在下加热式(1)所示芳基磺酰胺化合物,可得到式(2)所示2－氨基二苯酮化合物。
文档编号C07C225/22GK1310703SQ99808967
公开日2001年8月29日 申请日期1999年7月22日 优先权日1998年7月23日
发明者松本浩郎, 堀内贵 申请人:日产化学工业株式会社