专利名称：喹啉衍生物的制备方法及中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及可作为降胆固醇药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)有用中间体的式(3)所示喹啉衍生物的制备方法。
技术背景式(4)所示喹啉化合物是特开平1-279866号公报、欧洲专利公开304063号公报、美国专利5011930号公报中记载的作为降胆固醇药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)有用的化合物。 上述专利中记载的喹啉化合物(4)的制备方法如下所示，将醛化合物(2)转化为α,β-不饱和羧酸酯化合物(5)，再还原成醇化合物(6)后，氧化成目的喹啉衍生物(3)。将α,β-不饱和羧酸酯化合物还原，直接合成目的喹啉衍生物(3)虽然效率高，但其控制有困难。 发明的揭示为了解决上述问题，本发明者进行了锐意研究，发现经氰基甲基膦酸二乙酯与式(2)所示醛化合物反应得到的腈化合物(1)可一步得到目的喹啉衍生物(3)。 即，本发明涉及经氰基甲基膦酸二乙酯与式(2)所示醛化合物反应所得的腈化合物(1)得到喹啉衍生物(3)的制备方法及其中间体(1)。
经氰基甲基膦酸二乙酯与式(2)所示醛化合物反应得到的腈化合物(式(1))可一步得到目的喹啉衍生物(3)。
实施发明的最佳状态以下，对本发明化合物的制备方法加以说明。
腈化合物(1)的合成反应中使用的溶剂可列举甲苯、二甲苯等芳族烃、四氢呋喃、二噁烷等醚溶剂、二氯乙烷、邻二氯苯等卤系溶剂。
氰基甲基膦酸二乙酯的用量在0.5-5倍摩尔范围内，较佳为0.9-1.5倍范围。
碱的种类可使用氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾等。使用量随使用的溶剂和碱的种类而异，但在0.5-10倍摩尔范围内。例如，溶剂为甲苯、碱为氢氧化钠(水溶液)的组合情况下，必要时也可使用Aliquat 336等相转移催化剂。
反应温度在-20-80℃范围内，较佳为20-40℃范围。
喹啉衍生物(3)的合成用氢化二异丁基铝作为还原剂，甲苯、二甲苯等芳族烃作为溶剂，进行反应，得到良好结果。氢化二异丁基铝的用量为0.5-5倍摩尔的范围，较佳为0.9-1.5倍摩尔的范围；反应温度在-50-50℃范围内，较佳为-30-5℃范围。也可考虑以甲酸为溶剂，用阮内镍进行还原反应。
实施例以下，列举实施例对本发明作详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
腈化合物(1)的合成 将2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛199g(683mmol)溶于960g甲苯中，加入氰基甲基膦酸二乙酯136g(765mmol,1.1当量)、Aliquat 3365.5g(13.6mmol,0.02当量)。
搅拌下，内温维持25-35℃，经0.5-1小时滴加20％氢氧化钠水溶液400g，在同样温度下搅拌1小时。
反应结束后，加水200g，搅拌30分钟后分层。所得有机层用10％氢氧化钠水溶液400ml洗涤，加入400ml饱和食盐水，加1N盐酸水溶液调节为pH7，分层。在所得有机层中加入硫酸钠50g，搅拌1小时后，加活性炭5g、硅胶20g，再搅拌30分钟后，用铺有celite的漏斗过滤。
所得滤液减压蒸去溶剂至残量为400g，将析出的结晶原地加热溶解，加入己烷580g，加热回流30分钟后，冷却至5℃，在同一温度下搅拌2小时，将析出的结晶过滤，用甲苯一己烷(1∶5,w/w)和己烷洗涤后，干燥，得到3-{2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基}丙-2-烯腈189g，收率88％，熔点176-178℃。
喹啉衍生物(3)的合成 将3-{2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基}丙-2-烯腈181g(576mmol)溶于1812ml甲苯中，冷却至内温-10℃。维持内温-10℃至-5℃的情况下，经1小时向其中滴加1.02摩尔氢化二异丁基铝甲苯溶液650ml(663mmol,1.15当量)，在同样温度下搅拌1小时。
反应后，于维持-10℃至-5℃的情况下滴加乙醇30.5g，在同样温度下搅拌30分钟。维持10℃以下，滴加1N盐酸155ml，在同样温度下搅拌1小时后，在维持同样温度下再滴加35％盐酸9.06ml，于内温25-30℃搅拌1小时。将其用铺有celite的漏斗过滤。
在所得滤液中加入1N盐酸725ml，搅拌30分钟后分层，有机层用1N盐酸360ml、饱和食盐水545ml洗涤。水层全部合并后，用乙酸乙酯725ml再萃取，用饱和食盐水360ml洗涤，与前述有机层合并。在其中加水1090ml，用饱和碳酸氢钠水溶液调节为pH7，用水1090ml、饱和食盐水1090ml洗涤。
所得溶液减压蒸去溶剂，加入环己烷360g、正己烷720g。将其加热回流30分钟后，冷却至0-5℃，在同样温度下搅拌2小时，将析出的结晶过滤，用环己烷-正己烷(1∶2,w/w)、正己烷洗涤后，干燥，得到3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)丙-2-烯醛170g，收率93％。
熔点146-147℃。
权利要求
1．式(1)所示腈化合物。
2．喹啉衍生物(3)的制备方法，其特征在于经氰基甲基膦酸二乙酯与式(2)所示醛化合物反应所得的腈化合物(1)制得。
全文摘要
本发明涉及经氰基甲基膦酸二乙酯与式(2)所示醛化合物反应所得的腈化合物(1)得到喹啉衍生物(3)的制备方法及其中间体(1)。
文档编号C07D215/14GK1310711SQ99809003
公开日2001年8月29日 申请日期1999年7月22日 优先权日1998年7月23日
发明者小原义夫, 铃木干夫, 梁川荣畅, 高田泰孝 申请人:日产化学工业株式会社