作为组胺－h的制作方法

专利名称：作为组胺－h的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有宝贵的药理性质、尤其是中枢神经系统(“CNS”)活性和抗炎性疾病及过敏性病症活性的N-(咪唑基烷基)取代的环胺化合物。本发明化合物是组胺-H3受体的激动剂或拮抗剂。
WO95/14007提出下式的H3受体拮抗剂 其中A、m、n、R1和R2为该文中的定义。该化合物据称可用于治疗各种疾病，特别是由过敏反应诱发的响应。
WO93/12093公开了作为H3拮抗剂的咪唑基甲基哌嗪和二氮杂草。1997年11月7日提交的美国专利申请08/965,754公开了作为H3受体拮抗剂的咪唑基烷基取代的杂环化合物。1997年11月7日提交的美国专利申请08/966,344公开了作为H3受体拮抗剂的苯基烷基咪唑。
还应介绍1996年8月16日提交的美国专利申请08/689,951，该文提出将组胺-H1受体拮抗剂和组胺-H3受体拮抗剂结合使用，用于治疗过敏反应诱发的气道响应。
还应提到J.R.Bagley等，医药化学杂志(Journal of Medicinalchemistry),(1991),34,827-841，该文公开，N-(咪唑基烷基)取代的环胺，例如下式的胺类化合物，还可作为止痛药 由于本领域对影响H3受体的化合物的兴趣，具有H3受体激动剂或拮抗剂活性的新化合物将会是对本领域的可喜贡献。本发明通过提供具有H3激动剂或拮抗剂活性的新化合物作出了这一贡献。
本发明还包括式Ⅰ化合物的互变异构体、对映异构体的其它旋光异构体，以及它们的可药用盐和溶剂化物。
本发明的另一特征是含有作为活性组分的式Ⅰ化合物(或盐、溶剂化物或异构体)及一种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还提供了制备式Ⅰ化合物的方法，以及用于治疗诸如发炎、过敏、肠胃道疾病、心血管病或中枢神经系统紊乱等疾病的方法。后一方法包括使患所述疾病的患者服用治疗有效量的式Ⅰ化合物或含式Ⅰ化合物的药物组合物。
本发明还包括将所述的环胺化合物与组胺-H1受体拮抗剂结合使用，用于治疗过敏反应诱发的气道(例如上气道)响应。发明详述在一项实施方案中，本发明提供了式Ⅰ的新型N-咪唑基烷基取代的环胺化合物 其中R1选自H、-OCO-R7和-CO2R7,R7是取代的或未取代的烷基或芳基，在所述取代烷基或芳基上的取代基是选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基和卤素；R2是选自H、羟基或卤素；G是一个间隔基团，选自C3-C7直链烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基，该直链烷基、烯基或炔基可任选地被一个或多个R7基团取代；T是一个代表环胺的环形基团，选自以下的式a、b、c或d 其中n是0-3的整数，R3、R4、R5和R6可以相同或不同，条件是，R3、R4、R5和R6中的任何两个都可以键合在T环的相同或不同的碳原子上，该R3、R4、R5和R6独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6链烯基、取代或未取代的C1-C6炔基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基、杂环基、-C-O-R8,-C(=O)R8,-CO2R8,-OC(O)R8、-NH2,-NHR8,-N(R8)2,-NR8R9,-SR8,-SO2R8,S(O)R8,-OH,-OR8,-CH2OR8,-CH2NH2,-CH2N(R8)2,-CH2NHR8,-CH2SR8,-C(O)-NHR8,-C(O)NR8R9,-CN,-NO2,-NR8-CO-,-C(NH)-NR8,-C(=NR8)NR9,-NR8-C(NH)-,-NHR8(CO)NHR9,-(O-CR8-CR8-O)-,-CX(R8)2,-CX2R8,-CX3,-OCX3,-N(R8)-S(O)R9,-N(R8)-SO2R9,(=O),(=NH-OR8),-C(=S)R8,-NCR8,-NOR8,-NR8R9-SO2-NR8R9,-OPO2R8,-P+(R8)3X-,-SO3H,稠合的杂芳基和(=CR8)，其中R8和R9独立地是H或者C1-C6烷基、芳基、芳烷基、烷基苄基、环烷基或杂环基，x是卤素。
优选的R1基团是氢或容易水解的基团，例如-O-CO-R7，其中R7如上所述。优选的R2基团是氢或卤素。
G的优选代表是烷基，例如正丙基、正丁基及它们的异构体。
优选的环胺T是哌啶环(式Ⅰ中n=1)，以及它的3,4-脱氢衍生物，二者示出如下 优选的R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、低级烷基、-CO-NHR8、-COOR8、-CH2NH-、-CH2OH、-NH-、-CO-、-CH2-NR9-SO2-，以及由两个基团结合在同一碳原子上形成的基团，如缩醛。本发明的代表性化合物包括 本发明化合物是碱性的并与有机和无机酸形成可药用的盐。适合形成这类盐的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、单酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员熟知的其它无机酸和羧酸。该盐是通过游离碱形式与足量的所希望的酸接触来制备的，以常规方式得到盐。用合适的稀碱水溶液，例如氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液处理该盐，可以使游离碱形式再生。游离碱形式与其相应的盐形式在某些物理性质上(例如在极性溶剂中的溶解度)稍有不同，但在其它方面，盐与其相应的游离碱形式就本发明而言是等效的。
根据本发明化合物上的取代基，它也可能与碱形成盐。例如，如果分子中有羧酸取代基，则可以与无机和有机碱(如NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氢氧化铵等)形成盐。
如前所述，本发明还包括该化合物的互变异构体、对映异构体及其它立体异构体。例如，如本领域技术人员所知，某些咪唑可以以互变异构形式存在。这些变体都被考虑属于本发明的范围之内。
本发明的另一实施方案公开了一种制造上述N-(咪唑基烷基)取代的环胺的方法。该化合物可以用本领域公知的几种方法制备。一种优选的方法可以以举例说明如下，即，将分子的含咪唑部分看作是“左半边”，环胺部分看作是“右半边”，为方便起见，后者图示如下 在优选的方法中，左半边部分看作是醛化合物，它与右半边部分缩合形成席夫碱(一种烯胺)。催化剂不总是必需的；但如果需要，可以使用例如三乙基铝、分子筛(例如4A分子筛)。反应通常在有机溶剂如卤化烃、甲苯、乙腈等中进行，优选无水分存在，在0-100℃下将各组分于溶剂中混合并在该温度下搅拌约10分至约48小时。如果起始物咪唑中含有例如NH、OH、CO2H等基团，则如本领域技术人员所熟知的，在缩合反应之前，用诸如三苯基甲基、叔丁氧基、叔丁酯基等保护基将上述基团保护起来。形成的席夫碱可以分离并用合适的还原剂，例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，在约0-100℃下于有机溶剂中还原约0.1-48小时，或者最好是原位还原，形成胺。可以在所希望的时刻将任何保护基去保护。例如，如果保护基是N-三苯基甲基，则可利用酸性水解完成去保护。反应步骤可用以下示意图表示 在以上示意图中，PG代表保护基团，X代表数目为G-1的间隔基团部分。
利用标准方法，例如过滤、溶剂蒸发等，可以在反应的各个阶段将化合物分离。产物、中间体等的纯化也可以用标准方法完成，例如重结晶、蒸馏、升华、色谱、转化成可重结晶的合适衍生物并再转化成胺等。这些方法是本领域技术人员所熟知的。
这样制备的化合物可以分析其成分和纯度，并用标准的分析方法，例如元素分析、NMR、质谱和IR光谱进行鉴定。
本发明化合物容易用已知方法评价以确定在H3受体处的活性，这些方法包括豚鼠脑膜试验和豚鼠神经元回肠收缩试验，两种试验都描叙于美国专利5,352,707。另一种适用的试验使用鼠脑膜，在West等(“两种H3组胺受体亚型的鉴定”，分子药理学(MolecularPharmacology),(1990),33,610-613)中有说明。几种本发明化合物被发现具有高的H3拮抗剂活性，其中一些在下面的实施例部分中有说明。
在另一实施方案中，本发明提供了含有上述N-(咪唑基烷基)取代的环胺作为活性组分的药物组合物。该药物组合物通常还含有可药用的载体稀释剂、赋形剂或载体(以后统称为载体材料)。因为具有H3拮抗剂活性，这些药物组合物可用于治疗过敏反应、炎症、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠障碍、胃肠运动过度和减弱、中枢神经系统活性过低或过高、早老性痴呆症、精神分裂症、偏头痛及类似的疾病。
在又一实施方案中，本发明公开了制备含有N-(咪唑基烷基)取代的环胺作为活性组分的药物组合物的方法。在本发明的药物组合物和方法中，活性组分通常与合适的载体材料混合给药，该载体材料则根据所预定的给药形式，即，口服片剂、胶囊(填充固体、半固体或液体)、用于重新配制的粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散粒剂、糖浆、悬浮液等，按照常规的药学实践适当选择。例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，可以将活性药物组分与任何口服的无毒性药用惰性载体相混合，这些载体包括乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。另外，如果希望或者需要，混合物中还可以掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。粉剂和片剂中可以含有约5-95％的本发明组合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然与合成胶，例如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在用于这些剂型的润滑剂中可以提到硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。适当时还可以加入甜味剂、矫味剂和防腐剂。上面提到的某些项目，即，崩解剂、润滑剂、粘合剂等，下面要更详细地讨论。
另外，本发明的组合物可以配制成持续释放的形式，使任何一种或多种组分或活性成分速度可控地释放，以优化治疗效果，即抗组胺活性等。用于持续释放的合适剂型包括各层崩解速度不同的多层片剂，或用浸渍活性组分的可控释放的聚合物基质作成的片剂形式，或含有这种浸渍的或包封的多孔聚合物基质的胶囊。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳状液。其实例包括水或水-丙二醇溶液，用于肠道外注射，或者加入甜味剂和遮光剂用于口服溶液、悬浮液和乳状液。液体形式制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液。
适合吸入的气溶胶制剂包括溶液或粉末形式的固体，它们可以与可药用的载体如惰性压缩气(例如氮气)相组合。
为制备栓剂，先将低溶点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物，如可可脂)熔化，利用搅拌或类似的混合方法将活性成分均匀地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倒入尺寸合适的模具中，令其冷却和固化。
还包括打算在使用前不久转化成用于口服或肠道外给药的液体形式制剂的固体制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。
本发明化合物还可以经皮释放。这种透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳状液形式，可以像本领域作此用途的常规作法一样，包含在基质型或储器型的透皮贴剂中。
化合物优选口服给药。
药物制剂优选是单位剂型。在这种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，其中含有适量的活性组分，例如能实现预想目的的有效量的活性组分。
单位剂量的制剂中本发明活性组合物的量，根据具体的用途，通常可以由约0.01mg至约1000mg变化或调节，优选为约0.01-950mg，更优选为约0.01-500mg，一般为约1-250mg。使用的实际剂量可以根据患者的年龄、性别、体重和要治疗的病症的严重程度而变。这一技术是本领域技术人员所熟知的。通常，含活性组分的人用口服剂型可以每天给药1或2次。给药的数量和频率应根据责任医师的判断进行调整。口服给药的一般推荐日剂量方案可以是每天以单剂量或分剂量给药约0.04-4000mg。
胶囊是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的特殊容器或外壳，用于容纳或盛装含活性组分的组合物。硬壳胶囊通常由相对高凝胶强度的骨明胶和猪皮明胶的掺混物制成。胶囊本身可以含少量染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。
片剂是指含有活性组分及合适稀释剂的压制或模制的固体剂型。片剂可以通过将用湿法造粒、干法造粒或粉料挤粒得到的颗粒混合物压制得到。
口服凝胶是指分散或加溶在亲水性半固体基质中的活性组分。
用于再配制的粉剂是指含活性组分和合适稀释剂的粉末掺混物，它可以悬浮在水或汁液中。
稀释剂是指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。合适的稀释剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；由小麦、玉米、大米和土豆得到的淀粉；以及纤维素，例如微晶纤维素。组合物中的稀释剂的数量可以为组合物总重量的约10-90％，优选约25-75％，更优选约30-60％，最好是约12-60％。
崩解剂是指加到组合物中帮助它破裂(崩解)和释放出药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉；“溶于冷水的”改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然与合成树胶，如刺槐豆胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄蓍胶和琼酯；纤维素衍生物，如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联的微晶纤维素，如交联的羧甲基纤维素钠；藻酸盐，如藻酸和藻酸钠；粘土，如膨润土；以及泡腾混合物。组合物中崩解剂的量可以为组合物重量的约2-15％，更优选为约4-10％。
粘合剂是指将粉末粘合成“胶结”在一起，使其形成颗粒而内聚的物质，从而在制剂中起“粘结剂”的作用。粘合剂增加了稀释剂或填充剂中业已存在的内聚强度。合适的粘合剂包括糖，如蔗糖；自小麦、玉米、大米和土豆得到的淀粉；天然胶，如阿拉伯树胶、明胶和黄蓍胶；海藻的衍生物，如藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙；纤维素材料，如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，以及羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；以及无机物，如硅酸铝镁。组合物中的粘合剂数量可以为组合物重量的约2-20％，更优选为约3-10％，最好是约3-6％。
润滑剂是指加到剂型中通过减小摩擦和磨蚀使片剂、粒剂等在压制后能脱离模具的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；以及水溶性润滑剂，如氯化钠，苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d’L-亮氨酸。润滑剂通常在压制前的最后一步加入，因为它们为须存在于颗粒的表面上和颗粒与压片机部件之间。组合物中润滑剂的量可以为组合物重量的约0.2-5％，优选为约0.5-2％，更优选为约0.3-1.5％。
润滑剂是防止结块和改善颗粒流动特性的物质，从而使流动顺利和均匀。合适的滑动剂包括二氧化硅和滑石。组合物中滑动剂的数量可以为组合物总重量的约0.1-5％，优选为0.5-2％。
着色剂是为组合物或剂型提供颜色的赋形剂。这类赋形剂可包括食品级的染料和吸附在合适吸附剂(如粘土和氧化铝)上的食品级染料。着色剂的数量可以为组合物重量的约0.1-5％，优选为约0.1-1％。
生物利用率是由服用的剂型中吸收到系统循环内的活性药物组分或疗效成分与标准样或对照样相比的比率和大小。
常规的制备片剂的方法是已知的。这些方法包括干法，例如直接压制和将粉料挤粒后产生的颗粒压制，或者湿法或其它特殊方法。制造其它给药形式如胶囊、栓剂等的常规方法也是众所周知的。
本发明的另一实施方案公开了上述药物组合物在治疗例如以下疾病中的应用过敏反应、炎症、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠障碍、胃肠道运动过度和减弱、中枢神经系统活性过高和过低、早老性痴呆症、神经分裂症、偏头痛等。该方法包括使患有疾病和症状并需要这种治疗的患者服用治疗有效量的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明公开了药物组合物，其中含有本发明的N-(咪唑基烷基)取代的环烷化合物和与其组合的组胺-H1受体拮抗剂。任选地可以有合适的可药用载体存在。已知有许多化学物质具有组胺-H1受体拮抗剂活性。很多这类化合物可以大致分类为乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、吩噻嗪类、哌啶类等。适用于实施本发明的H1受体拮抗剂实例包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氮斯丁、阿伐斯丁、溴苯吡胺、氯苯吡胺、氯苯苄咯、赛克利秦、卡瑞斯汀、赛庚啶、氯苯吡醇胺、去羰氯雷他定(也称作desloratadine或“DCL”)、苯吡甲醇胺、二甲茚啶、艾巴停、依匹那丁、efletirizine、fexo-fenadine、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司汀、克立马丁、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、诺拉斯丁、去甲阿斯咪唑、匹库马特、甲氧苄二胺、异丙嗪、丁苯哌丁醇、去敏灵、替美斯汀、异丁嗪和三波尔定。其它化合物容易用已知方法进行评价以确定在H1受体处的活性，这些方法包括例如对于分离的豚鼠回肠对组胺的收缩响应的特异性阻断作用。所有这些H1受体拮抗剂都适合制备药物组合物。
本发明的另一实施方案公开了制备含有N-(咪唑基烷基)取代环胺和组胺-H1受体拮抗剂的药物组合物的方法。再一实施方案公开了利用这些组合物治疗过敏反应诱发的气道(例如上气道)响应的情况。本领域技术人员会认识到“上气道”这一名词意味着上呼吸系统，即，鼻、喉和相连的结构。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的内容，在材料和方法两方面，都可以进行许多修改、变化和更迭。这些修改、变化和更迭都被规定为在本发明的精神和范围之内。
提供以下实施例以便进一步说明本发明。它们仅供示例说明之用；本发明的范围不以任何方式受它们的限制。
实施例除非另外说明，以下缩写符号在下述实施例中具有以下含义DBU=1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBN=1.5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯EDCI=1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HOBT=1-羟基苯并三唑DCC=二环己基碳化二亚胺Dibal-H=二异丁基氢化铝LAH=氢化铝锂NaBH(OAc)3=三乙酰氧基硼氢化钠NaBH4=硼氢化钠NaBH3CN=氰基硼氢化钠
LDA=二异丙基氨基化锂P-TsOH=对甲苯磺酸TMAD=N,N,N’,N-四甲基偶氮二甲酰胺CSA=樟脑磺酸HRMS=高分辨质谱代HPLC=高效液体色谱LRMS=低分辨质谱仪nM=纳摩尔Ki=酶一抑制剂络合物的解离常数pA2=-logEC50，如J.Hey在欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.),(1995),294,329中的定义Ci/mmol=居里/mmol(比活性的量度)Tr=三苯基甲基Tris=三(羟甲基)氨基甲烷实施例1R1=三苯基甲基、R2=R4=R5=R6=H、G=4、n=1和R3=CO2Et的式Ⅰ化合物的制备(ⅰ)1-三苯基甲基-4-(4-丁基甲醛)咪唑的制备 在1.5小时内，向市售的4-咪唑甲醛(50g,0.52mol)和三乙胺(190ml)在二氯甲烷(500ml)中的溶液分批加入三苯基甲基氯(175g,63mol)。24小时后将反应混合物过滤，滤液浓缩至约300ml。有机相用水、1M NaOH、饱和盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩成半固态。自已烷-乙酸乙酯中重结晶，得到纯的1-三苯甲基咪唑甲醛(55g)。
在1升烧瓶中装入1-三苯甲基咪唑甲醛(10g,29.6mmol)、THF(无水，500ml)和3-苄氧基丙基三苯基溴化鏻(15.3g,31.1mmol)并冷却到-10℃。在10分钟内逐滴加入叔丁醇钾(1M二噁烷溶液，31.2ml)，将反应混合物缓慢地冷却至室温。4小时后经硅藻土过滤，部分浓缩，加入乙酸乙酯，有机层用水洗。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物。
在500ml的加氢容器中装入上述粗产物(～11.5g)、甲醇(60ml)、10％钯/碳(1.0g)，并在氢气下(55psi)摇动20小时。经硅藻土过滤除去催化剂，产物在硅胶上层析纯化，用甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到7.2g 4-羟丙基1-三苯甲基咪唑。
在500ml容器中装入二氯甲烷、DMSO(6g,76mmol)，冷却到-65℃。在10分钟内分三批加入草酰氯(7.2g,57mmol)。10分钟后，加入4-羟丙基-1-三苯甲基咪唑(7.2g,19mmol)的二氯甲烷溶液。5分钟后加入三乙胺(9.6g,95mmol)，令反应混合物慢慢温热并搅拌过夜。用1M磷酸氢钾使反应停止，用水洗，将有机层浓缩成粗品醛(5.7g)。
(ⅱ)R1=三苯基甲基、R2=R4=R5=R6=H、G=4、n=1和R3=CO2Et的式Ⅰ化合物的制备 在室温下向1-三苯甲基-4-(4-丁基甲醛)咪唑(1.66mg,4.37mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(15ml)中依次加入异哌啶甲酸乙酯(0.84ml,5.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.39g,6.56mmol)。将混合物于氮气下搅拌24小时，然后加水使反应停止。加入氢氧化钠(5％水溶液)，分离各层。将合并的有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上层析，用由2％逐渐增至10％的MeOH-CH2Cl2洗脱。得到透明油状的产物(2.03g,89％)，它在放置时固化。LRMS(Cl,M+H)=522。实施例2实施例1产物的去保护 室温下向三苯甲基保护的咪唑(170mg,0.330mmol)的二噁烷溶液(3ml)加入4M HCl-二噁烷溶液(0.65ml)。将混合物在80℃加热4小时，此时盐酸盐以胶状形式自溶液沉淀，覆盖在烧瓶壁上。将混合物冷却至室温，倾倒掉胶状残余物上的溶剂。将残余物依次用Et2O、EtOAc和CH2Cl2洗，真空干燥，得到浅棕色胶状产物。LRMS(CI,M+H)=280。实施例3根据以下反应制备化合物 将三氟甲氧基苯胺(0.0285ml,0.211mmol)与无水CH2Cl2(1ml)在深色烧瓶中混合。利用注射器加入三甲基铝(0.315ml,0.633mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟然后加入酯(100mg,0.192mmol)的CH2Cl2溶液，继续搅拌48小时。小心地用H2O和甲醇使反应停止，经硅藻土过滤，浓缩。在硅胶上层析，用由100％CH2Cl2逐渐增加到10％的MeOH-CH2Cl2洗脱，得到94mg(75％)所要物质。LRMS(Cl,M+H)=653。(C39H39N4O2F3)的CHN分析C,69.65；H,6.17；N,8.33；实测值C,69.55；H,6.19；N,8.25。实施例4根据以下反应制备式Ⅱ的化合物 将三苯甲基化合物(162mg,0.248mmol)配成二噁烷溶液(3ml)。加入4M HCl-二噁烷溶液(0.5ml)并反应如上。产物为浅棕色胶状物。LRMS(Cl,M+H)=411,HRMS计算值411.2008；实测值411.2011。
将正丙胺(0.266ml,2.76mmol)与无水甲苯(10ml)在深色烧瓶中混合。通过注射器加入三甲基铝(4.2ml,8.3mmol)，室温下搅拌该反应混合物15分。然后加入酯(1.3g,2.51mmol)的甲苯溶液，在60℃继续搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，小心地用水和甲醇使反应停止，经硅藻土过滤，浓缩。在硅胶上层析，用100％CH2Cl2洗脱，逐渐增加到10％MeOH-CH2Cl2，得到1.28g(95％)所要产物。LRMS(CL,M+H)=535。(C35H42NO×0.8H2O)的CHN分析C,76.55；H,8.00；N,10.20；实测值C,76.76；H,7.99；N,10.21。实施例6酰胺还原为胺 在室温下向LAH(274mg,7.2mmol)在刚馏出的THF(12ml)中的混合物加入酰胺(1.27g,2.38mmol)的THF溶液。然后将混合物加热回流3.5小时，冷却至室温，用固体Na2SO4×10H2O和2.5MNaOH(0.5ml)使反应停止。将该浆体经硅藻土过滤，滤液浓缩，在硅胶(30g)上层析，洗脱剂用10％MeOH-CH2Cl2，逐渐增加到含1％NH4OH的10％MeOH-CH2Cl2，得到904mg(73％)产物。LRMS(Cl,M+H)=521。HRMS计算值521.3644；实测值521.3643。
向该三苯甲基前体(270mg,0.519mmol)的二噁烷溶液(3ml)加入4M HCl-二噁烷溶液(1.5ml)并反应如上。得到的产物为浅棕色胶状物。LRMS(Cl,M+H)=279。HRMS计算值279.2549；实测值279.2549。
实施例13
向起始物酯(500mg,0.959mmol)中加入对氯苯胺(145mg,1.13mmol)、甲苯(5ml)、三甲基铝(2.0ml,4.0mmol)并反应如上。得到微黄色的固体产物(486mg,83％)。LRMS(Cl,M+H)=603。
采用实施例17中的相同步骤，用4M HCl-二噁烷(0.5ml)将三苯甲基前体(200mg,0.314mmol)在二噁烷(6ml)中去保护。得到棕色胶状产物(138mg)。LRMS(Cl,M+H)=395。实施例19式Ⅵ化合物的制备 采用与实施例17相似的步骤，用4M HCl-二噁烷(0.5ml)将三苯甲基前体(200mg,0.332mmol)在二噁烷(6ml)中去保护，得到126mg琥珀色泡沫状产物。LRMS(Cl,M+H)=361。实施例20式Ⅴ化合物的制备
采用与实施例17中相似的步骤，用4M HCl-二噁烷(1.0ml)将三苯甲基前体(200mg,0.332mmol)在二噁烷(6ml)中去保护，得到183mg琥珀色泡沫状产物。LRMS(Cl,M+H)=395。H3-受体结合性试验的一般步骤本实验中的H3受体源是豚鼠脑。该动物重400-600g。脑组织用50mM Tris(pH7.5)均化。均化缓冲液中组织的最终浓度为10％w/v。将均化物在1000×g下离10分钟以便除去组织的团块和碎片。得到的上清液随后在5000×g下离心20分，以使膜沉降，将其在均化缓冲液中洗三次(50000×g，每次20分)。将该膜冷冻并在-702下贮存备用。
所用要试验的化合物均溶于DMSO中，然后稀释到结合缓冲液(50mM Tris,pH7.5)中，使最终浓度为2μg/ml和含0.1％DMSO。将膜(400μg蛋白质)加到反应管中。加入3nM[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM[3H]Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)以开始反应，在30℃下温育30分以继续反应。利用过滤将结合的配体与未结合的配体分离，结合到膜上的放射性配体的量用液体闪烁光度计定量测定。所有的温育均以双份试样进行，标准误差始终小于10％。将对于放射性配体与受体的特异结合的抑制度大于70％的化合物作系列稀释以确定Ki(nM)。表1列出了所示化合物盐酸盐的结果。表1No.G TR Ki pA21(CH2)4a-COOEt 222(CH2)4a 4-CONH-Ph-4-OCF32 9.3(实施例4)3(CH2)4a 4-CO-NH-丙基 53(实施例7)4(CH2)4a 4-CH2-NH-丙基200(实施例8)5(CH2)4a 4-CH2-NH-44(SO2-Ph-4-Cl)-丙基(实施例10)6(CH2)4a 4-CH2-NH- 24 6.5(SO2-Ph-4-OCF3)-丙基(实施例12)7(CH2)4a4-CONH-Ph-4-Cl35(实施例17)8(CH2)4a4-CONH-Ph-3,4-Cl 27 6.8(实施例18)9(CH2)4a4-CONH-Ph-3-Cl5.58.9(实施例19)10(CH2)4a4-CONH-Ph-3-CF39 9.111(CH2)3a4-CONH-Ph-3-OCF31 9.212(CH2)3a4-CONH-CH2Ph-4-Cl29 813(CH2)3a4-CONH-CH2Ph-4-OCF324 7.514(CH2)3a4-CONH-Ph-4-OBu10 915(CH2)3a4-CONH-Ph-4-OH 10016(CH2)3a4-CONH-Ph-3-OH 70017(CH2)3a4-NHCO-Ph-4-OCF32318(CH2)3a4-NHCO-Ph-4-F 5219(CH2)4a4-CH3； 180 7.44-CONH-Ph-4-OCF320(CH2)4a3-CH3； 1703-CONH-Ph-4-OCF321(CH2)4a4-NH-CH2Ph-4-OCF313 8.122(CH2)4a4-CH2NH-Ph-4-OCF3923(CH2)4a4-NH-Ph-3-OCF37 8.124(CH2)4a4-N-哌啶 100 6.225(CH2)3a4-OH；4-Ph-4-Cl6 7.926(CH2)4a4-OH；4-Fh-4-Cl6 827(CH2)5a4-OH；4-Ph-4-Cl5 8.128(CH2)4a4-OH；4-Ph-3-CF360
29(CH2)3a 4-(CH2)3-4-哌啶基- 127.1(CH2)2-OH30(CH2)4a 4-(CH2)3-4-哌啶基- 7 7.7(CH2)2-OH31(CH2)4c 4-Ph-4-F 147.9(3,4-二氢)32(CH2)3a 4-CO-Ph-4-F 6 7.733(CH2)4a 4-CO-Ph-4-F 3 8.234(CH2)4a 4-CH2-OPh-4-F107.735(CH2)3a 4-Ph,4-COEt 50036(CH2)3a 4-OH,4-CH2Ph 660根据这些试验结果和在“发明背景”部分的参考文献中描述的关于化合物的背景知识，有经验的专业人员显然可见，本发明化合物可用于治疗炎症、过敏反应、胃肠道疾病、心血管病、中枢神经系统紊乱和先前提到的类似疾病。
以下的实施例A和实施例B以非限制的方式说明了含有本发明化合物的药物剂型的制备。这里所说的“活性化合物”一词表示式Ⅰ化合物之一或其盐。
药物剂型实例实施例A片剂
一般制造方法将No.1和2物质在合适的混合器中混合约10-15分钟。然后用No.3物质使混合物成粒。若有必要，将潮湿的颗粒通过粗筛(例如1/4”,0.63cm)磨细。然后将湿粒干燥。如有必要，将干燥的颗粒过筛，随后与No.4物质混合约10-15分钟。加入No.5物质并混合1-3分钟。然后将混合物在合适的压片机上压制成适当的大小和重量。
实施例B胶囊No.成分 mg/胶囊mg/胶囊1 活性化合物 1005002 乳糖USP1061233 玉米淀粉，食品级 40 704 硬脂酸镁，NF 4 7总量 250700一般制造方法将No.1、2和3物质在合适的掺合机中混合约10-15分钟。加No.4物质并混合1-3分钟。将混合物在合适的封装机上装入合适的两件式硬明胶胶囊中。
权利要求
1.一种化合物，包括其对映异构体、立体异构体和互变异构体，或该化合物的可药用盐或溶剂化物，该化合物具有以下化学式 其中R1是选自H、-OCO-R7和-CO2R7,R7是取代的或未取代的烷基或芳基，在所述的取代烷基或芳基上的取代基选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基和卤素；R2选自H、羟基或卤素；G是一个间隔基团，选自C3-C7直链烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基，该直链烷基、烯基或炔基可任选地被一个或多个R7基团取代；T是一个代表环胺的环形基团，选自以下的式a、b、c或d 其中n是0-3的整数，R3、R4、R5和R6可以相同或不同，条件是，R3、R4、R5和R6中的任何两个都可以键合在环T的相同或不同的碳原子上，该R3、R4、R5和R6是独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6链烯基、取代或未取代的C1-C6炔基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基、杂环基、-C-O-R8,-C(=O)R8,-CO2R8,-OC(O)R8,-NH2,-NHR8,-N(R8)2,-NR8R9,-SR8,-SO2R8,S(O)R8,-OH,-OR8,-CH2OR8,-CH2NH2,-CH2N(R8)2,-CH2NHR8,-CH2SR8,-C(O)-NHR8,-C(O)NR8R9,-CN,-NO2,-NR8-CO-,-C(NH)-NR8,-C(=NR8)NR9,-NR8-C(NH)-,-NHR8(CO)NHR9,-(O-CR8-CR8-O)-,-CX(R8)2,-CX2R8,-CX3,-OCX3,-N(R8)-S(O)R9,-N(R8)-SO2R9,(=O),(=NH-OR8),-C(=S)R8,-NCR8,-NOR8,-NR8R9-SO2-NR8R9,-OPO2R8,-P+(R8)3X-,-SO3H,稠合的杂芳基和(=CR8)，其中R8和R9独立地是H或C1-C6烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基或杂环基，x是卤素。
2．权利要求1的化合物，其中R1是H、取代或未取代的烷基、-O-CO-R7或-CO2R7。
3．权利要求2的化合物，其中R1是H。
4．权利要求2的化合物，其中R1是-CO2R7。
5．权利要求1的化合物，其中G是正丙基。
6．权利要求1的化合物，其中G是正丁基。
7．权利要求1的化合物，其中R2是卤素。
8．权利要求7的化合物，其中R2是F。
9．权利要求1的化合物，其中n是1。
10．权利要求1的化合物，其中T是 其中R3、R4、R5和R6的定义同权利要求1。
11．权利要求1的化合物，其中T是 其中R3、R4、R5和R6的定义同权利要求1。
12．权利要求1的化合物，其中T是 其中R3、R4、R5和R6的定义同权利要求1。
13．权利要求1的化合物，其中R3=R4=H,R5是=0。
14．权利要求1的化合物，其中R3和R4是在环T的同一碳原子上，并且独立地是-CH3和-C(O)-NH-芳基，R5=O,R6是氢。
15．权利要求1的化合物，其中R3是甲基，R4是酰胺基，R5=R6=H。
16．权利要求15的化合物，其中R3和R4是在环T的同一碳原子上。
17．权利要求1的化合物，其中R3和R4是在环T的同一碳原子上，并且合起来是-(O-CH2-CH2-O-),R5=R6=H。
18．权利要求1的化合物，其中R3=CH2OR10,R4=R5=R6=H，其中R10是H或CH3。
19．权利要求1的化合物，其中R3和R4是在环T的同一碳原子上，并且独立地是-OH和2-吡啶基，R5=R6=H。
20．权利要求1的化合物，其中可药用的盐是盐酸盐。
21．下式化合物
22．下式化合物
23．一种药物组合物，用于治疗过敏反应、炎症、高血压、青光眼、睡眠障碍、胃肠道运动过度和减弱、中枢神经系统活性过高和过低、早老性痴呆、神经分裂症和偏头痛，该组合物中含有治疗有效量的权利要求1化合物和可药用的载体。
24．一种治疗过敏反应、炎症、高血压、青光眼、睡眠障碍、胃肠道运动过度和减弱、中枢神经系统活性过高和过低、早老性痴呆、神经分裂症和偏头痛的方法，该方法包括使需要这种治疗的患者服用治疗有效量的权利要求1化合物。
25．权利要求1的化合物在制造用于治疗过敏反应、炎症、高血压、青光眼、睡眠障碍、胃肠道运动过度和减弱、中枢神经系统活性过高和过低、早老性痴呆、神经分裂和偏头痛的药物方面的用途。
26．权利要求1的化合物用于治疗过敏反应、炎症、高血压、青光眼、睡眠障碍、胃肠道运动过度和减弱、中枢神经系统活性过高和过低、早老性痴呆、神经分裂症和偏头痛的用途。
27．一种制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物与可药用的载体混合。
28．一种如以下式的制备权利要求1化合物的方法 该方法包括(ⅰ)使咪唑基烷基取代的醛与环T的一种胺在有机溶剂中于约-20至约150℃反应，形成烯胺，和(ⅱ)将该烯胺还原，生成咪唑基烷基取代的胺(环T)，其中R1、R2和T同权利要求1中的定义。
29．权利要求28的方法，其中R1是H或三苯甲基，R2=H，环T在相对于该胺的N原子的4位上带有一个-CO2Et取代基。
30．权利要求29的方法，其中三苯甲基随后被水解以形成R1=H。
31．权利要求29的方法，其中还包括使环T上的-CO2Et取代基与胺反应以形成酰胺。
32．权利要求31的方法，其中还包括将所述酰胺还原，形成环T上的第二个胺取代基。
33．权利要求32的方法，其中还包括使第二个胺取代基与磺酰卤反应，形成磺酰胺。
34．一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和与其混合或组合的治疗有效量的组胺-H，受体拮抗剂。
35．与组胺-H1受体拮抗剂组合或混合的权利要求1化合物用于治疗上气道过敏响应的用途。
36．一种治疗上气道过敏响应的方法，其中包括服用与组胺-H1受体拮抗剂混合或组合的权利要求1化合物。
全文摘要
本发明公开了具有优异的组胺－H
文档编号C07D401/06GK1323302SQ9981223
公开日2001年11月21日 申请日期1999年10月15日 优先权日1998年10月16日
发明者R·沃林, S·B·罗森布鲁姆, A·阿丰索 申请人:先灵公司