用于医学用途的官能化聚合物的制作方法

专利名称：用于医学用途的官能化聚合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成的、可生物降解的、生物相容的在药学和医学上应用的聚合物，以及包含所述聚合物的组合物和医学器件。
背景技术：
在体内可生物降解且生物相容的天然及合成的聚合物，包括均聚物和共聚物，众所周知可以用于制备可植入体内组织并在一定时间内可被身体吸收或排除的医学器件。这样的医学器件的例子包括缝合固定凹体器件、缝合线、钩环、外科手术用钉、夹子、板材、螺钉、药物的递送装置、防粘连薄膜及泡沫，以及组织粘合剂。
天然聚合物可以包括肠线、纤维素衍生物和骨胶原。天然聚合物典型地可以在体内酶解后，被身体吸收。
合成的聚合物可以包括脂肪族聚酯、聚酐和聚原酸酯。这样的聚合物典型地可以通过在体内水解后降解而被身体吸收。这样的合成聚合物包括均聚物，如聚乙交酯、聚丙交酯、聚ε-己内酯、聚环丙烷碳酸酯和聚对-二氧六环，和共聚物，如聚丙交酯共乙交酯、聚ε-己内酯共乙交酯、聚乙交酯共环丙烷碳酸酯、聚亚烷基二羟乙酸酯、和聚草酸酯。这些聚合物可以是统计学上的无规共聚物、链段聚合物、嵌段共聚物或接枝共聚物。
由多元醇、多元酸和脂肪酸的缩聚反应得到的醇酸树脂型聚酯可用于多种产品的工业涂膜，这些产品包括化学树脂、珐琅、清漆和颜料。这些聚酯还可以用于食品工业，制备作为脂肪替代品的组织化油和乳液。
由于聚合物生物材料领域的发展，为了获得理想的用于身体的生物材料，有必要在该领域作进一步的开发。有许多对这种聚合物的需求用于药物释放、组织工程和医用器件，这些聚合物含有官能化的侧基，可以，例如附着药物、改善其生物相容性或促进生物粘附。包含官能化共聚单体的聚酯是已知的。然而，官能化单体的化学合成通常是非常复杂且产率很低。
发明概述本发明涉及一种合成的、可生物降解的、生物相容的聚合物，该聚合物包含α，β-不饱和多元酸或其衍生物，与单甘油酯的反应产物，并进一步包含悬挂于其上可使聚合物具有特定所需性质的官能化试剂。本发明还涉及包含所述聚合物的医学器件和组合物。
发明详述醇酸树脂型聚合物可以通过几种已知的方法制备得到。例如，可以根据VanBemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)公开的方法，通过缩合琥珀酸酐和甘油得到醇酸树脂型聚合物。在“脂肪酸”法中(参见Parkyn，et al.Polyesters(1967)，Iliffe Books，London，Vol.2和Patton，InAlkyd Resins Technology，Wiley-Interscience New York(1962))，脂肪酸、多元醇和酸酐一起混合反应。“脂肪酸单甘油酯”方法包括第一步骤脂肪酸与甘油的酯化反应和，在第一步骤完成后，加入酸酐的步骤。反应混合物随即加热，发生聚合反应。在“油-单甘油酯”方法中，一种油与甘油反应形成单、二、三甘油酯的混合物。反应混合物随后与酸酐进行聚合反应。
用于本发明的合成的、生物可降解的、生物相容的聚合物为α，β-不饱和多元酸或其衍生物，和单甘油酯，和一种官能化试剂的反应产物。优选的是，本发明的聚合物是通过首先将α，β-不饱和多元酸或其衍生物与单甘油酯进行缩聚反应形成醇酸聚酯聚合物而得到。单甘油酯包含具有反应活性的羟基基团和脂肪酸基团。
醇酸聚酯聚合物与官能化试剂反应生成本发明的官能化醇酸聚酯。官能化试剂包括强亲核性的第一官能部分，例如巯基或胺基，能够与α，β-不饱和多元酸进行Michael加成反应，因此将官能化试剂悬挂在聚合物上。“强亲核性”是指分子能够以形成一个极性键的形式向亲电试剂提供成对电子以发生反应。优选的是，强亲核试剂在生理pH值下，比水分子的亲核性强。
为使聚合物具有一定的所需要的特性，官能化试剂还包括第二官能部分，如羟基、羧基、胺基等。例如，官能化试剂根据特定的应用，可以选择那些可提供所需要的溶解性能或pH调节性能的物质。官能化试剂可以根据第二官能部分能够与一定的治疗试剂，例如药物进行反应的能力来进行选择。第二官能部分还可以为聚合物提供所需要的疏水/亲水性能。另外，聚合物的粘合性也可以依据官能部分的选择获得调整。
聚合物包含脂肪酸酯侧基基团悬挂在单甘油酯单元上的脂肪族聚酯骨架和第二官能部分，例如羟基、羧基或胺基，悬挂于二酸单元。长链饱和脂肪酸可得到较低熔点，如大约25-70℃间的固体聚合物。另外，若用不饱和脂肪酸或短链脂肪酸可得到液体聚合物。在这里，液体聚合物是指熔点低于大约25℃，优选低于大约20℃的聚合物。
固体聚合物和/或液体聚合物可以制成可注射的微分散体。微分散体可以通过将本发明的液体聚合物或精细研磨过的固体聚合物与相容的聚合物物理混合而成。在一个具体的实施方案中，微分散体可以通过将本发明的液体聚合物与本发明的精细研磨的固体聚合物物理混合后得到。通过混合，固体聚合物颗粒相分散于液体聚合物相中。
一般地，固体聚合物的平均粒径应小于大约500μm，优选是小于50μm。一般优选的是将精细研磨过的固体聚合物与液体聚合物混合，将混合物升温到足以熔融固体聚合物(熔融混合)的温度，这样得到了第一液体聚合物相分散于第二液体聚合物相的分散体。冷却后，分散的第一液体聚合物相参与形成固体聚合物相，分散于第二液体聚合物相中。熔融混合是优选的，因为该方法简单，便于混合操作以得到微分散体。应当避免在熔融混合中过度加热而导致聚合物的酯交换的发生。
在本发明中可用于制备聚合物的单甘油酯，包括但不限于，单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯和单油酰甘油酯以及它们的组合。优选的单甘油酯包括单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯。
可以使用的α，β-不饱和多元酸包括多官能团的羧酸，例如马来酸、富马酸、柠康酸、衣康酸等。多元酸衍生物包括酸酐，例如马来酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰卤。以上所列的多官能团羧酸为优选。
在另一个具体实施方案中，其它多元酸，例如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸也可以用于与以上所列的α，β-不饱和酸形成共聚物。
本发明的官能化醇酸聚酯是用已知的Michael加成法合成。官能化试剂包括具有强亲核性的第一官能部分，例如巯基或胺基，以使之能够与醇酸聚酯反应并结合。官能化试剂还可含有第二官能部分，例如醇、酸、胺、硫酸酯、磺酸酯等，以使之能够提供具有一定特性的官能化醇酸聚酯。官能化试剂的选择取决于特定的所希望得到的聚合物，及所述官能化聚合物预期得到的性质以及所希望的用途。对于所属领域普通技术人员来说，在使用现有技术的医学器件和组合物时，一旦了解本发明的优点，即能够容易地确定在特定环境中获得特定性能的特定的官能化试剂。合适的官能化试剂包括，但不限于，巯基乙醇、巯基丙醇、巯基丁醇、巯基己醇、巯基丙二醇、巯基乙酸、巯基丙酸、巯基琥珀酸和巯基乙胺。
在本发明的一个特定的具体实施方案中，醇酸聚酯可以通过多元酸或其衍生物，单甘油酯，和至少一种其它的选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、双-2-羟乙基醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-月桂二醇、其它二醇、直链聚乙二醇、支链聚乙二醇、直链聚丙二醇、支链聚丙二醇、直链聚乙-共-聚丙二醇、支链聚乙-共-聚丙二醇的多元醇制备而得。在制备本发明的聚合物时，必须考虑到为特定用途所需要的聚合物的化学和力学性质。例如，改变化学组成可以改变其物理学和力学上的性质，包括吸收时间。共聚物可以通过使用二酸、不同的单烷酰甘油酯和为与所需要的一系列性质相适合的不同的官能部分物质的混合物而得到。类似地，两种或多种官能化醇酸树脂的混合物可为不同的应用而产生各种特性。
各种生物活性物质，以下称为生物活性剂，可以通过已知的化学偶合法共价地结合在官能化聚合物上以获得生物活性剂的持续释放。在这里，生物活性剂包括那些对哺乳动物具有治疗活性的物质或材料，例如药用化合物。
醇酸聚酯的聚合反应优选在高温、使用有机金属催化剂的熔融缩聚反应条件下进行。有机金属催化剂优选锡金属催化剂，例如辛酸亚锡。优选多元醇和多元羧酸的混合物中催化剂的摩尔比为大约15,000/1-80,000/1。该反应优选温度不低于大约120℃。较高的聚合温度会产生具有更广泛应用的共聚物分子量的进一步的增加。实际反应条件的选择取决于许多因素，包括所需要的聚合物的性质，反应混合物的粘度，及聚合物的熔点。优选的反应温度、时间和压力可以通过评估这些和其它因素容易地确定。
一般地，反应混合物应维持在大约180℃。聚合反应可以在这一温度下持续发生，直到共聚物达到所需要的分子量和转化百分率，时间大约需要15分钟到24小时。升高反应温度通常会减少达到所需的特定分子量的反应时间。
在另一个具体实施方案中，醇酸聚酯的共聚物可通过在熔融缩聚反应条件下聚合形成醇酸聚酯的预聚物，然后加入至少一种内酯单体或内酯预聚物得到。混合物置于所要求的温度条件和相应的反应时间下使预聚物与内酯单体发生共聚。
预聚物的分子量及其组成，可以根据预聚物所带给共聚物的所需性质的不同而不同。那些所属领域普通技术人员应可以确认这里所描述的醇酸聚酯预聚物也可以从一种以上的单甘油酯和二羧酸的混合物中得到。
包含亲核试剂的官能化试剂可以在室温下或在60℃下加入到含有α，β-不饱和基团的醇酸聚酯中，使用苯甲酰基过氧化物/二甲基氨基吡啶或偶氮二异丁腈(AIBN)作催化剂反应24小时。或者，使用三乙基胺作催化剂在室温下反应14小时。
本发明的聚合物、共聚物及其混合物可以通过交联改变其力学性质。交联可以通过加入交联促进剂、光照辐射，比如γ-射线辐射，或两方法结合完成。特别地，交联可以用于控制本发明的材料在水中的溶胀程度。
本发明的官能化醇酸聚酯的一个有益的性质是醇酸树脂嵌段中的酯键容易水解不稳定，并因此使得聚合物能够生物降解，在湿润的身体组织中易于分解成小的片段。这些小的片段或可以被身体吸收，或通过身体后排除。特别是，因为这些生物降解的片段会被身体吸收，无永久性的微量残留，故它们不会引起永久的慢性排异身体反应。因此，虽然可以预想在制备官能化醇酸聚酯的多元酸和二醇的反应混合物中可以结合共反应物，但更理想的是反应混合物中不含有一定量的会使得到的聚合物不能生物降解或不能被吸收的任何共反应物。优选的是，反应混合物基本上不含有会使得到的聚合物不能生物降解或不能被吸收的任何共反应物。
本发明的官能化聚合物可以应用于各种用于不同目的的医学器件中。对于所属领域普通技术人员，一旦了解了本发明的这些优点，能够容易地将这些聚合物用于各种不同的医学器件上。这些医学器件的例子包括缝合固定器件、缝合线、钩环、外科手术用钉、夹子、板、螺钉、药物的递送装置、防粘连薄膜和泡沫、以及组织粘合剂。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明的官能化醇酸聚酯可以用作在药物释放基质中的药用载体。固体官能化醇酸聚酯可以用于涂布或囊化生物活性剂。或者，有效量的生物活性剂可以和可注射的固体和液体聚合物的微分散体混合。所述微分散体特别适用于不稳定的药物，如蛋白质。
可以用以与本发明的聚合物结合的各种不同的生物活性剂是非常多的。一般地，本发明的通过药物组合物形式给药的生物活性剂包括，但不限于，抗感染剂；例如抗生素和抗病毒剂；止痛剂和止痛剂组合物；食欲抑制剂；驱虫剂；抗关节炎剂；平喘剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗利尿剂；抗腹泻剂；抗组胺剂；消炎剂；抗偏头痛剂；止吐剂；抗肿瘤剂；抗帕金森药；止痒剂；抗精神病药；解热剂；解痉剂；抗胆碱剂；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂包括钙通道阻断剂和β-受体阻断剂如吲哚洛尔以及抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂包括通常的冠状动脉、外周血管以及脑血管；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素，例如雌二醇和其他类固醇，包括皮质类固醇；安眠剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻断剂；精神兴奋剂；镇静剂；安定药；天然或遗传工程制备的蛋白质；生长因子；多糖；糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸；抗体；抗原；胆碱能药；化疗药；止血剂；抗凝剂；放射性药以及细胞抑制剂。
雷帕霉素、利哌利酮和促红细胞生成素是优选的可用于本发明药物释放基质中的生物活性剂。
药物释放基质可以任何适当的剂型给药，例如口服、非胃肠道给药、肺部给药、颊内给药、鼻内给药、眼内给药、局部给药、鞘内给药，或制成栓剂给药。生物溶蚀颗粒、软膏、凝胶、乳膏及类似的软剂型均可以按上述给药途径给药。其它形式的给药方式，如透皮吸收，及组合形式，如更硬性透皮吸收形式，也在本发明的范围之内。
本发明的生物溶蚀组合物的非胃肠道给药可以通过皮下或肌内注射进行。生物活性剂可以封囊于由固体聚合物制成的颗粒中。或者，共聚物的非胃肠给药制剂可以通过将一种或多种药物与液体共聚物或微分散体混合配制。其它适合的非胃肠添加剂与共聚物与活性药物共同配制。然而，如果要用水，则必须在给药前快速加入。生物溶蚀软膏剂、凝胶或乳膏也可以单独或与一种或多种适合的以下所描述的辅剂成分结合注射。非胃肠道给药是蛋白质药物如生长因子、生长激素等的优选给药方式。
本发明的生物可溶蚀性软膏剂、凝胶和乳膏可以包括含有一种或多种这里所描述的共聚物的软膏、凝胶或乳膏基质和一种选择的生物活性剂。生物活性剂，无论是液体、分散良好的固体，或其它物理形式，均分散于软膏剂、凝胶或乳膏基质中。典型但非必须的是，组合物包括一种或多种其它成分，例如无毒的辅剂如着色剂、稀释剂、香味剂、载体、赋形剂、稳定剂等等。
用在非胃肠道给药剂型、软膏、凝胶、乳膏等中的共聚物的类型和数量是可变的。对于粘性较大的组合物，需要用高分子量的聚合物。如果希望得到低粘性的组合物，就需要用低分子量的聚合物。产品可以包含可提供给制剂所需要的释放性能或稠度的液体或低熔点共聚物的混合物。
虽然许多药物的给药不是必须局部或透皮给药，但在某些情况下，也优选在药物中加入皮肤渗透促进剂。许多本领域已知的皮肤渗透促进剂都可以使用。适合的促进剂的例子包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二苯乙酮基甲基磺酰胺、乙醇、桉油醇、卵磷脂、和1-N-月桂基环唑环庚烷-2-酮(1-N-dodecylcyclazacycloheptan-2-ones)。
根据剂型的不同，本发明的药物组合物可以不同的方式给药，即非胃肠道给药、局部给药等。优选的药物剂型是可以非胃肠道给药的液体剂型。
生物活性剂的量取决于所用的特定的药物和治疗的情况。典型的是，药物的含量为基质重量的大约0.001％-70％，更典型的是大约0.001％-50％，最典型的是，大约0.001％-20％。
本发明非胃肠道给药的醇酸树脂的类型和数量根据所给药物的量和所要求的释放特性的不同而变化。产品可以包含可提供给制剂所需要的释放性能或稠度的聚合物的混合物。
与在等渗的盐溶液中的释放相比，官能化醇酸聚酯在与体液，包括血液等接触时，经历主要是水解过程的逐步降解，使药物在较长的持续时间内释放。这可以延长药物有效量的释放，例如在大约1-2000个小时，优选是2-800个小时，或是每小时0.0001mg/kg-10mg/kg。在需要时，此药物剂型可以依照所患病症、患病程度、医师处方等给药。
药物制剂和聚醚醇酸树脂的检测可以在使药物能达到所需要的释放性能的适当体外及体内模型中进行。例如，药物可以与官能化醇酸聚酯一起配制，并对动物口服给药。药物释放的特性可以适当的方式监测，如在特定的时间采取血样并测定样品中的药物浓度。在这一过程或相似的过程中，所属领域普通技术人员能够得到各种制剂。
在本发明进一步的具体实施方案中，聚合物及其混合物可以用于组织工程方面的应用，例如，细胞支持物或细胞传递载体。适当的组织支架结构是现有技术中已知的，例如，在专利US5306311中公开的假体关节软骨，WO9425079公开的多孔生物可降解支架，及在WO9308850中公开的血管植入物(这些文献均引用在此作为参考)。在组织支架中植入和/或培养细胞的方法也是现有技术己知的，例如那些在EPO422209B1、WO8803785、WO9012604和WO9533821中公开的方法，所有这些文献均全文引用在此作为参考。
在另一个具体实施方案中，官能化醇酸树脂型聚酯可用于为医学器件表面涂膜以增强涂膜表面的光滑度。聚合物可以用常规技术进行涂膜。例如，聚合物可以溶解于挥发性有机溶剂的稀释溶液中，如丙酮、甲醇、乙酸乙酯或甲苯，随后所用器件浸入溶液中使在表面涂膜。涂膜完毕，外科器件从溶液中取出，在较高的温度下干燥直到溶剂和反应物的残留完全除去。
虽然可以想象许多外科器件，包括但不限于内窥镜，都可以用本发明的聚合物涂膜以改善其表面性能，但优选的外科器件是缝合线和缝合针。最优选的外科器件是缝合线，最好与缝合针合用。优选的是，缝合线是合成的可吸收的缝合线。这些缝合线来源于内酯单体的均聚物和共聚物，比如乙交酯、丙交酯，包括L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋的丙交酯和外消旋的丙交酯，ε-己内酯、对-二氧六环、1，4-二氧六环、1，4-二噁庚-2-酮、1，5-二噁庚-2-酮和环丙烷碳酸酯。优选的缝合线是由聚乙交酯或聚乙交酯共聚丙交酯组成的编织型多纤丝的缝合线。
应用于编织型缝合线表面的涂膜聚合物的用量可以容易地凭经验确定，并取决于特定的共聚物和选择的缝合线。理想的是，应用于缝合线表面的涂膜聚合物的用量范围大约占涂膜后的缝合线重量的0.5-30％，更优选是约1.0-20％，最优选是约1-5％。如果缝合线涂膜量大于30％，可能会造成缝合线穿过组织时涂膜的脱落。
用本发明的聚合物涂膜的缝合线感觉更光滑，因此更利于在手术时对外伤部位打结缝合线。另外，缝合线更为柔顺，因此更容易在手术时的操作。这些优点在与表面没有经本发明的聚合物涂膜的缝合线的比较中显现出来。
在本发明的另一个具体实施方案中，当器件是外科用针时，应用在器件表面上的涂膜用量是可以在针表面形成厚度优选大约2-20微米的外层的量。更优选是4-8微米。如果针的涂膜外层厚度超过20微米，或小于2微米，所希望的针穿过组织的优良性能便不能实现。
在本发明的另一个具体实施方案中，本发明的官能化醇酸聚酯可以用于封囊生物活性剂的微粒。这可以使持续释放药物获得额外的保护屏障。
在另一个具体实施方案中，本发明的官能化醇酸聚酯可以用于制备包含固体聚合物，或液体聚合物，或本发明的聚合物微分散体和无机填充剂的骨替代材料。无机填充剂可选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡、羟磷灰石及它们的混合物。在一个特定的具体实施方案中，无机填充剂包括多晶形态的磷酸钙。优选的是，无机填充剂是羟磷灰石。骨替代材料还可以进一步含有治疗有效量的生物活性剂，如生长因子，以促进骨组织的生长。另外，骨替代材料还包含生物材料物质，选自去矿化骨、富含血小板的血浆、骨髓吸出物和骨片段。聚合的蜡状物和无机填充剂的相对含量可以容易地被所属领域普通技术人员在了解本发明的优点后，通过常规试验确定。
可注射的微分散体可以用于各种软组织修复和生长过程。例如，微分散体可用于面部组织的修复和生长，包括但不限于，掩饰疤痕、填充凹陷、表面不规则的光洁、修正面部偏侧萎缩的不对称、修复鳃弓症状、改善面部脂肪代谢障碍和掩饰与年龄相关的皱纹及面部的隆起，如唇部、眉部等。另外，这些可注射的微分散体可以用于修复或改善括约肌的功能，如治疗紧张性小便失禁。这些可注射的微分散体的其它用途还包括通过尿道下注射治疗膀胱输尿管回流(儿童输尿管入口功能不全)和应用这些微分散体作为一般填充剂用于人体。
可注射的生物可降解的微分散体的外科应用包括但不限于修复或改善面部外形、如皱眉或眉间线，粉刺疤痕、面颊凹陷、垂直或口周的唇线、木偶线或口缝合线、皱纹或前额线、眼外角旁皱纹或眼眶线、较深的笑纹线或鼻唇褶皱、笑纹线、面部疤痕、唇形等；尿道周的注射，包括在尿道—膀胱结合部或其周围至外括约肌部位注射至尿道的粘膜下层；为预防尿液回流的尿道注射；胃肠道组织注射，产生膨胀，预防回流；用于内或外括约肌缝合术，及扩张腔体的缝合术；替代玻璃体液或防止视网膜脱落的维持眼内压的眼内注射；为防止回流或感染的解剖学的各种输送管内的注射以形成暂时性栓塞；喉部的手术后或萎缩的喉部复原术；以及其它任何具有化妆或治疗效果的可以添加的软组织。能够使用所述产品的外科专业医师包括但不限于，整形及再造修复的外科医师；皮肤科医师；面部整形医师、牙科医师、耳鼻喉科专家；泌尿科医师；妇科医师；胃肠病医师；眼科医师；及其它任何会使用所述产品的具有资格的主治医师。
另外，为了方便地给药和用本发明的微分散体为患者治疗，具有药物活性的化合物或辅剂也可以一同给药。可以和本发明的微分散体共同给药的药物活性剂包括但不限于，麻醉剂，如利多卡因；和抗炎剂，如可的松。
微分散体可以利用注射器和针头或各种装置给药。还可以想象微分散体可以以包含微分散体的装置的试剂盒的形式市售。该装置包括一个微分散体的出口，一个压出微分散体的喷射器及一个中空的与出口相适应的管状部件，该装置可以将微分散体给药于动物。
本发明的微分散体的剂型是持续释放的非胃肠道剂型、生物溶蚀性软膏、凝胶、乳膏及类似的软剂型。
以下实施例将用于说明本发明但不以任何方式对本发明的范围进行限定。许多其它的具体实施方式
对于所属领域普通技术人员来说，也落在本发明的范围内。
在以下实施例中，合成的聚合物都通过差示扫描量热法(DSC)、凝胶渗透色谱法(GPC)、和核磁共振法(NMR)检测。DSC检测用的是TA Instruments的2920调制差示扫描量热计，使用铝样品盘和样品质量5-10毫克。加热样品，从室温升至100℃，速度为10℃/分钟；而后冷却至-40℃，冷却速度为30℃/分钟，接着以10℃/分钟加热到100℃。对于GPC，使用带有Millennium32软件设备的Waters系统和410折光指数检测器。分子量的检测是以聚苯乙烯作标准物使用THF作溶剂。质子NMR谱是在氘代氯仿中在400MHz的NMR光谱仪，应用Varian软件得到的。
实施例1单油酰甘油酯和马来酸酐共聚物的合成142.6g单油酰甘油酯加入至干燥的250ml单颈圆底烧瓶中。放入搅拌棒并安装氮气导管。反应瓶在室温下放入油浴中，通入氮气保护。反应瓶加热至140℃，加入39.2g马来酸酐。温度升至190℃并维持反应3小时。3小时后反应瓶离开油浴，冷却至室温。聚合物是淡黄色的粘稠液体。GPC检测证实其数均分子量为1383，重均分子量为6435。
实施例2单油酰甘油酯和马来酸酐及5mol％聚乙二醇400共聚物的合成40.1g单油酰甘油酯和5g聚乙二醇400加入至干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。放入搅拌棒并安装氮气导管。反应瓶在室温下放入油浴中，通入氮气保护。反应瓶加热至140℃。在140℃下，加入12.3g马来酸酐。温度升至180℃并维持反应7小时。反应瓶离开油浴，冷却至室温。聚合物是淡黄色的粘稠液体。
GPC检测证实其数均分子量为1122，重均分子量为5647。
实施例3单油酰甘油酯和马来酸酐及25mol％聚乙二醇400共聚物的合成17.8g单油酰甘油酯和20g聚乙二醇400加入至干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。放入搅拌棒并安装氮气导管。反应瓶在室温下放入油浴中，通入氮气保护。反应瓶加热至140℃。在140℃下，加入9.8g马来酸酐。温度升至180℃并维持反应7小时。反应瓶离开油浴，冷却至室温。聚合物是淡黄色的粘稠液体。
GPC检测证实其数均分子量为1230，重均分子量为4481。
实施例4巯基乙醇和单油酰甘油酯与马来酸酐的共聚物的反应根据实施例1得到的5.0g单油酰甘油酯与马来酸酐的共聚物，0.77ml巯基乙醇和11ml DMF加入到干燥的50ml单颈圆底烧瓶中，并同时放入52mg偶氮二异丁腈(AIBN)。放入搅拌棒并安装氮气导管。反应瓶在室温下放入油浴中，通入氮气保护。反应瓶加热至60℃并维持反应24小时。24小时后，反应瓶离开油浴，冷却至室温。聚合物用10ml乙酸乙酯稀释，然后用NaCl水溶液洗涤两次，用MgSO4干燥，滤纸过滤。溶剂用旋转蒸发除去，真空干燥。聚合物为黄色透明的粘稠液体。
1H NMR显示在聚合物没有残留α，β-不饱和酯(6.8ppm处无峰)。1HNMR(400MHz，CD3Cl，ppm)δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(22H)，1.61多重峰(2H)，2.00多重峰(4H)，2.30多重峰(2H)，2.80多重峰(3H)，3.00双重峰(2H)，3.80多重峰(2H)，4.20多重峰(5H)，5.38多重峰(2H)，8.00单峰(1H)。IR确定存在羟基官能团。IR(ZnS)3422，2920，2860，1745，1456，1168cm-1。
实施例5巯基丙酸和单油酰甘油酯与马来酸酐的共聚物的反应根据实施例1得到的5.0g单油酰甘油酯与马来酸酐的共聚物，0.98ml巯基丙酸和11ml DMF加入到干燥的50ml单颈圆底烧瓶中，并同时放入54mg(或3mol％)的AIBN。放入搅拌棒并安装氮气导管。反应瓶在室温下放入油浴中，通入氮气保护。反应瓶加热至60℃并维持反应24小时。24小时后，反应瓶离开油浴，冷却至室温。聚合物用10ml乙酸乙酯稀释，用0.01MNaOH洗涤，然后再用NaCl水溶液洗涤两次，用MgSO4干燥，滤纸过滤。溶剂用旋转蒸发除去，真空干燥。聚合物为黄色透明的粘稠液体。
1H NMR显示在聚合物没有残留α，β-不饱和酯(6.8ppm处无峰)。1HNMR为(400MHz，CD3Cl，ppm)δ 0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(22H)，1.45多重峰(3H)，1.61多重峰(2H)，2.00多重峰(4H)，2.30多重峰(2H)，2.90多重峰(3H)，3.00双重峰(2H)，3.70多重峰(2H)，4.20多重峰(5H)，5.38多重峰(2H)，8.00单峰(1H)。IR确定存在羟基官能团。IR(ZnS)3437，3213，2920，2860，1745，1456，1168cm-1。
实施例6巯基乙胺和单油酰甘油酯与马来酸酐的共聚物的反应根据实施例1得到的5.0g单油酰甘油酯与马来酸酐的共聚物，0.85ml巯基乙胺和11ml DMF加入到干燥的50ml单颈圆底烧瓶中，并同时放入54mgAIBN。放入搅拌棒并安装氮气导管。反应瓶在室温下放入油浴中，通入氮气保护。反应瓶加热至60℃并维持反应24小时。24小时后，反应瓶离开油浴，冷却至室温。聚合物用10ml乙酸乙酯稀释，用0.01MNaOH洗涤，然后再用NaCl水溶液洗涤两次，用MgSO4干燥，滤纸过滤。溶剂用旋转蒸发除去，真空干燥。聚合物为黄色透明的粘稠液体。
1H NMR显示在聚合物没有残留α，β-不饱和酯(6.8ppm处无峰)。1HNMR为(400MHz，CD3Cl，ppm)δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(22H)，1.61多重峰(2H)，2.00多重峰(4H)，2.30多重峰(2H)，2.80多重峰(3H)，3.60多重峰(2H)，4.20多重峰(3H)，5.38多重峰(2H)。IR确定存在胺基官能团。IR(ZnS)3346，2920，2860，1745，1660，1456，1168cm-1。
实施例7O-(2-氨基乙基)-O′-甲基聚乙二醇5000和单油酰甘油酯与马来酸酐的共聚物的反应1.0g聚(甘油基单油酸酯-琥珀酸酯)，11.1g O-(2-氨基乙基)-O′-甲基聚乙二醇5000，和11ml DMF加入到干燥的50ml单颈圆底烧瓶中，并同时放入10.8mg的AIBN。放入搅拌棒并安装氮气导管。反应瓶在室温下放入油浴中，通入氮气保护。反应瓶加热至60℃并维持反应24小时。24小时后，反应瓶离开油浴，冷却至室温。聚合物用10ml乙酸乙酯稀释，然后用NaCl水溶液洗涤两次，用MgSO4干燥，滤纸过滤。溶剂用旋转蒸发去除，真空干燥。聚合物为白色固体。
1H NMR显示在聚合物没有残留α，β-不饱和酯(6.8ppm处无峰)。1HNMR为(400MHz，CD3Cl，ppm)δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(22H)，1.61多重峰(2H)，2.00多重峰(4H)，2.20多重峰(22H)，3.60多重峰(400H)，5.38多重峰(2H)。IR(ZnS)3473，2860，1745，1456，1342，1282，1242，1113，968，844cm-1。
权利要求
1.一种合成的聚合物，包含一种α，β-不饱和多元酸或其衍生物；和单甘油酯的反应产物；以及进一步包含悬挂于其上的官能化试剂，该试剂含有第一官能亲核部分和不同于第一官能亲核部分的第二官能部分。
2.如权利要求1的聚合物，其中所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物选自马来酸、富马酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰卤。
3.如权利要求1的聚合物，其中所述单甘油酯选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯和单油酰甘油酯。
4.如权利要求3的聚合物，其中所述α，β-不饱和多元酸衍生物是马来酸酐。
5.如权利要求3的聚合物，其中所述α，β-不饱和多元酸是马来酸。
6.如权利要求1的聚合物，其中所述的官能化试剂选自巯基乙醇、巯基丙醇、巯基丁醇、巯基己醇、巯基丙二醇、巯基乙酸、巯基丙酸、巯基琥珀酸和巯基乙胺。
7.如权利要求1的聚合物，其中所述的聚合物是支化聚合物。
8.如权利要求1的聚合物，其中所述的聚合物包含所述单甘油酯，和至少两种选自马来酸、富马酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰卤的所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物的反应产物。
9.如权利要求1的聚合物，其中所述聚合物包含所述单甘油酯、所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物、和一种选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸的多元酸的反应产物。
10.如权利要求1的聚合物，其中所述聚合物包含所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物、和至少两种选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯和单油酰甘油酯的单甘油酯的反应产物。
11.一种组合物，包含一种合成的、可生物降解的、生物相容的聚合物，所述聚合物包含一种α，β-不饱和多元酸或其衍生物；和单甘油酯的反应产物；以及进一步包含悬挂在所述聚合物上的官能化试剂，该试剂含有第一官能亲核部分和不同于第一官能部分的第二官能部分。
12.如权利要求11的组合物，其中所述的α，β-不饱和多元酸或其衍生物选自马来酸、富马酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰卤。
13.如权利要求11的组合物，其中所述的单甘油酯选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯和单油酰甘油酯。
14.如权利要求13的组合物，其中所述的α，β-不饱和多元酸衍生物是马来酸酐。
15.如权利要求13的组合物，其中所述的α，β-不饱和多元酸是马来酸。
16.如权利要求11的组合物，其中所述的官能化试剂选自巯基乙醇、巯基丙醇、巯基丁醇、巯基己醇、巯基丙二醇、巯基乙酸、巯基丙酸、巯基琥珀酸和巯基乙胺。
17.如权利要求11的组合物，其中所述聚合物是支化聚合物。
18.如权利要求11的组合物，其中所述聚合物包含所述单甘油酯，和至少两种选自马来酸、富马酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰卤的所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物的反应产物。
19.如权利要求11的组合物，其中所述聚合物包含所述单甘油酯、和所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物、和一种选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸的多元酸的反应产物。
20.如权利要求11的组合物，其中所述聚合物包含所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物、和至少两种选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯和单油酰甘油酯的单甘油酯的反应产物。
21.如权利要求11的组合物，进一步包含一种有效量的生物活性剂。
22.如权利要求21的组合物，其中所述的生物活性剂选自抗感染剂、止痛剂、食欲抑制剂、驱虫剂、抗关节炎剂、平喘剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗利尿剂、抗腹泻剂、抗组胺剂、消炎剂、抗偏头痛剂、止吐剂、抗肿瘤剂、抗帕金森药、止痒剂、抗精神病药、解热剂、解痉剂、抗胆碱剂、拟交感神经药、黄嘌呤衍生物、钙通道阻断剂、β-受体阻断剂、抗心律失常药、抗高血压药、利尿剂、血管扩张剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、激素、类固醇、安眠剂、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、副交感神经阻断剂、精神兴奋剂、镇静剂、安定药、天然或遗传工程制造的蛋白质、生长因子、多糖、糖蛋白或脂蛋白、低聚核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药、化疗药、止血剂、抗凝剂、放射性药和细胞抑制剂。
23.包含微分散体的权利要求11的组合物，所述微分散体包含分散于液体聚合物中的固体聚合物，其中所述固体聚合物或所述液体聚合物之一包含一种α，β-不饱和多元酸或其衍生物、和单甘油酯的反应产物，以及进一步包含悬挂于所述聚合物上的官能化试剂，该试剂含有第一官能亲核部分和不同于第一官能部分的第二官能部分，其中所述固体聚合物熔点为约25至约70℃，且所述液体聚合物的熔点低于约25℃。
24.如权利要求23的组合物，其中所述的单甘油酯选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯和单油酰甘油酯。
25.如权利要求24的组合物，其中所述的α，β-不饱和多元酸衍生物是马来酸酐。
26.如权利要求24的组合物，其中所述的α，β-不饱和多元酸是马来酸。
27.如权利要求23的组合物，进一步包含一种有效量的生物活性剂。
28.如权利要求23的组合物，其中所述固体聚合物和所述液体聚合物都含有一种α，β-不饱和多元酸或其衍生物、和单甘油酯的反应产物，以及进一步包含悬挂于所述聚合物上的官能化试剂，该试剂含有第一官能亲核部分和不同于第一官能部分的第二官能部分。
29.一种医学器件，含有一涂膜，所述涂膜含有合成的、可生物降解的、生物相容的聚合物，所述聚合物含有一种α，β-不饱和多元酸或其衍生物、和单甘油酯的反应产物，和进一步包含悬挂于所述聚合物上的官能化试剂，该试剂含有第一官能亲核部分和不同于第一官能部分的第二官能部分。
30.如权利要求29的医学器件，其中所述的α，β-不饱和多元酸或其衍生物选自马来酸、富马酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰卤。
31.如权利要求29的医学器件，其中所述的单甘油酯选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯和单油酰甘油酯。
32.如权利要求31的医学器件，其中所述的α，β-不饱和多元酸衍生物是马来酸酐。
33.如权利要求31的医学器件，其中所述的α，β-不饱和多元酸是马来酸。
34.如权利要求29的医学器件，其中所述的官能化试剂选自巯基乙醇、巯基丙醇、巯基丁醇、巯基己醇、巯基丙二醇、巯基乙酸、巯基丙酸、巯基琥珀酸和巯基乙胺。
35.如权利要求32的医学器件，其中所述的聚合物是支化聚合物。
36.如权利要求29的医学器件，其中所述的聚合物包含所述单甘油酯，和至少两种选自马来酸、富马酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰卤的所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物的反应产物。
37.如权利要求29的医学器件，其中所述的聚合物包含所述单甘油酯、和所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物、和一种选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸的多元酸的反应产物。
38.如权利要求29的医学器件，其中所述的聚合物包含所述α，β-不饱和多元酸或其衍生物、和至少两种选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯和单油酰甘油酯的单甘油酯的反应产物。
39.如权利要求29的医学器件，进一步包含一种有效量的生物活性剂。
40.如权利要求29的医学器件，进一步包含一种由单体制备的脂肪族聚酯，该单体选自乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋的丙交酯、外消旋的丙交酯、ε-己内酯、环丙烷碳酸酯、对-二氧六环、1，4-二氧六环、1，4-二噁庚-2-酮、1，5-二噁庚-2-酮和它们的取代衍生物。
41.如权利要求29的医学器件，其选自缝合固定器件、缝合线、钩环、外科手术用钉、夹子、板、螺钉、药物递送装置、防粘连薄膜和泡沫、以及组织粘合剂。
全文摘要
本发明披露了一种合成的、可生物降解的、生物相容的聚合物，该聚合物为α，β－不饱和多元酸或其衍生物与单甘油酯的反应产物，和进一步包含悬挂其上的官能化试剂，本发明还涉及包含所述聚合物的医学器件和组合物。
文档编号C08G63/00GK1513887SQ200310124678
公开日2004年7月21日 申请日期2003年12月18日 优先权日2002年12月18日
发明者A·纳坦, A 纳坦 申请人:伊西康公司