专利名称：交联聚轮烷及其制造方法
技术领域：
本发明涉及聚轮烷彼此交联而成的交联聚轮烷及其制造方法。本发明尤其涉及聚轮烷中所包含的环糊精的OH基被取代成非离子性基团的交联聚轮烷并通过物理键由多个聚轮烷交联而成的交联聚轮烷及其制造方法，并涉及具有该交联聚轮烷的外部响应性材料。
背景技术：
一直以来，作为显示出热可逆性的水凝胶，琼脂和明胶是广为人知的。这些水凝胶通过加热而显示出具有流动性的溶胶状态、通过冷却而显示出丧失流动性的凝胶状态。
作为显示出与这些水凝胶相反的温度特性，即，显示出在低温下形成溶胶状态、在高温下形成凝胶状态的溶胶-凝胶转移的已知化合物，已知的有N，N-二异丙基丙烯酰胺类高分子、聚丙二醇类高分子等。这些化合物可期待被用于包括细胞培养载体、创伤覆盖材料、活体粘接剂等的医疗和生物技术领域。
专利文献1日本专利特开平9-301893号公报发明内容发明要解决的问题但是，显示出在低温下形成溶胶状态、在高温下形成凝胶状态的溶胶-凝胶转移的已知化合物在被用于医疗或生物技术等中时，其安全性，即生物相容性存在问题。
因此，本发明的目的在于提供一种具有安全性即生物相容性、并显示出在低温下形成非凝胶状态(例如溶胶状态、溶液状态等)、在高温下形成交联状态例如凝胶状态的非凝胶-凝胶转移的化合物或材料。
另外，除了上述目的之外，本发明的另一个目的在于提供能够控制非凝胶-凝胶转移点的化合物或组合物。
解决本发明的问题的方法本发明人们发现，可以通过使用一种交联聚轮烷来实现上述目的，该交联聚轮烷包含至少2分子的聚轮烷，所述的聚轮烷是直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分、且在所述直链状分子的两个末端设有封端基以防止该环糊精分子脱离而形成的，该至少2分子的聚轮烷通过物理键交联而形成交联聚轮烷。
具体来说，本发明人们发现可以通过下述发明解决上述问题。
<1>一种交联聚轮烷，其特征在于该交联聚轮烷包含至少2分子的聚轮烷，所述的聚轮烷是直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分、且在所述直链状分子的两个末端设有封端基以防止该环糊精分子脱离而形成的，该至少2分子的聚轮烷通过物理键交联而形成交联聚轮烷，所述环糊精分子的羟基(-OH)的一部分或全部被非离子性基团取代。
<2>一种交联聚轮烷，其特征在于该交联聚轮烷包含至少2分子的聚轮烷，所述的聚轮烷是直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分、且在所述直链状分子的两个末端设有封端基以防止该环糊精分子脱离而形成的，该至少2分子的聚轮烷通过物理键交联而形成交联聚轮烷，所述环糊精分子的羟基(-OH)的一部分或全部被非离子性基团取代，并且，所述交联聚轮烷显示出根据外部刺激的有无而从未交联状态或交联状态向交联状态或非交联状态可逆地变化的可逆的外部刺激响应性。
<3>在上述<2>中，上述外部刺激为热，且较佳在温度为5～90℃的第1温度范围从未交联状态向交联状态的凝胶状态转移。
<4>在上述<3>中，在温度高于第1温度范围且温度为10～100℃的第2温度范围从交联状态的凝胶状态向未交联状态转移。
<5>在上述<1>～<4>任一项中，非离子性基团为-OR基，该R为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<6>在上述<1>～<4>任一项中，非离子性基团为-O-R’-X基，该R’为从碳原子数为1～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为3～12的环烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为2～12的环烷基醚基脱去1个氢的基团、或从碳原子数为2～12的环烷基硫醚基脱去1个氢的基团，X为OH、NH2、或SH。
<7>在上述<1>～<4>任一项中，非离子性基团为-O-CO-NH-R1基，该R1为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<8>在上述<1>～<4>任一项中，非离子性基团为-O-CO-R2基，该R2为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<9>在上述<1>～<4>任一项中，非离子性基团为-O-Si-R3基，该R3为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<10>在上述<1>～<4>任一项中，非离子性基团为-O-CO-O-R4基，该R4为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<11>在上述<1>～<10>任一项中，非离子性基团较佳取代全部环糊精分子的总羟基中的10％～100％，优选20～100％，更优选30～100％。
<12>在上述<1>～<11>任一项中，环糊精分子选自α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精所组成的组中。
<13>在上述<1>～<12>任一项中，直链状分子选自聚乙二醇、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯、和聚丙烯所组成的组中。
<14>在上述<1>～<13>任一项中，封端基可以选自二硝基苯基类、环糊精类、金刚烷基类、三苯甲基类、荧光素类、芘类、取代苯类(作为取代基，可以列举出烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、磺酰基、羧基、氨基、苯基等，但并不限于这些基团。取代基可以存在一个或者多个。)、可被取代的多核芳香类(作为取代基，可以列举出与上述取代基相同的基团，但是并不限于此。取代基可以存在一个或者多个。)、以及甾体类所组成的组中。其中，优选选自二硝基苯基类、环糊精类、金刚烷基类、三苯甲基类、荧光素类、以及芘类，更优选为金刚烷基类或三苯甲基类。
<15>在上述<1>～<14>任一项中，环糊精分子为α-环糊精、上述直链状分子为聚乙二醇。
<16>在上述<1>～<15>任一项中，当环糊精分子被直链状分子以穿刺状包接时将环糊精分子最大限度地被包接的量设为1时，上述环糊精分子以0.001～0.6、优选0.01～0.5、更优选0.05～0.4的量被直链状分子以穿刺状包接。
<17>在上述<1>～<16>任一项中，直链状分子的分子量为1万以上、优选为2万以上、更优选为3.5万以上。
<18>一种交联聚轮烷的制备方法，其包括如下步骤1)准聚轮烷制备步骤将环糊精分子与直链状分子混合，从而制备直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分的准聚轮烷；2)聚轮烷制备步骤通过用封端基封闭准聚轮烷的两个末端以防止上述CD分子从穿刺状态脱离，从而制备聚轮烷；3)取代步骤在A)上述1)准聚轮烷制备步骤之前、B)上述1)准聚轮烷制备步骤之后且上述2)聚轮烷制备步骤之前、和/或C)上述2)聚轮烷制备步骤之后，将环糊精分子的OH基的一部分取代为非离子性基团；4)溶解步骤将所得到的、至少2分子的聚轮烷分子溶解于亲水性溶剂中；5)物理交联步骤通过对溶解于亲水性溶剂中的聚轮烷施加外部刺激，使该至少2分子的聚轮烷通过物理键进行物理交联。
<19>在上述<18>中，上述外部刺激为热，且较佳在温度为5～90℃的第1温度范围从未交联状态向交联状态的水凝胶状态转移。
<20>在上述<19>中，在温度高于第1温度范围且温度为10～100℃的第2温度范围从交联状态的水凝胶状态向未交联状态转移。
<21>在上述<18>～<20>任一项所述的溶解步骤中，较佳以聚轮烷与亲水性溶剂的重量比为0.1∶99.9～70∶30、优选1∶99～50∶50、优选3∶97～30∶70的比例溶解聚轮烷。
<22>在上述<18>～<21>任一项中，较佳将取代步骤设置在2)聚轮烷制备步骤之后。
<23>在上述<18>～<22>任一项中，非离子性基团为-OR基，该R为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<24>在上述<18>～<22>任一项中，非离子性基团为-O-R’-X基，该R’为从碳原子数为1～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为3～12的环烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为2～12的环烷基醚基脱去1个氢的基团、或从碳原子数为2～12的环烷基硫醚基脱去1个氢的基团，X为OH、NH2、或SH。
<25>在上述<18>～<22>任一项中，非离子性基团为-O-CO-NH-R1基，该R1为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<26>在上述<18>～<22>任一项中，非离子性基团为-O-CO-R2基，该R2为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<27>在上述<18>～<22>任一项中，非离子性基团为-O-Si-R3基，该R3为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<28>在上述<18>～<22>任一项中，非离子性基团为-O-CO-O-R4基，该R4为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<29>在上述<18>～<28>任一项中，非离子性基团较佳取代全部环糊精分子的总羟基中的10％～100％，优选20～100％，更优选30～100％。
<30>在上述<18>～<29>任一项中，环糊精分子选自α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精所组成的组中。
<31>在上述<18>～<30>任一项中，直链状分子选自聚乙二醇、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯、和聚丙烯所组成的组中。
<32>在上述<18>～<31>任一项中，封端基选自二硝基苯基类、环糊精类、金刚烷基类、三苯甲基类、荧光素类、芘类、取代苯类(作为取代基，可以列举出烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、磺酰基、羧基、氨基、苯基等，但并不限于这些基团。取代基可以存在一个或者多个。)、可被取代的多核芳香类(作为取代基，可以列举出与上述取代基相同的基团，但是并不限于此。取代基可以存在一个或者多个。)、以及甾体类所组成的组中。其中，优选选自二硝基苯基类、环糊精类、金刚烷基类、三苯甲基类、荧光素类、以及芘类，更优选为金刚烷基类或三苯甲基类。
<33>在上述<18>～<32>任一项中，优选环糊精分子为α-环糊精、上述直链状分子为聚乙二醇。
<34>在上述<18>～<33>任一项中，当环糊精分子被直链状分子以穿刺状包接时将环糊精分子最大限度地被包接的量设为1时，上述环糊精分子以0.001～0.6、优选0.01～0.5、更优选0.05～0.4的量被直链状分子以穿刺状包接。
<35>在上述<18>～<34>任一项中，直链状分子的分子量为1万以上、优选为2万以上、更优选为3.5万以上。
<36>一种包含交联聚轮烷和溶剂的外部刺激响应性材料，其中上述交联聚轮烷是直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分、且在直链状分子的两个末端设有封端基以防止该环糊精分子脱离而形成的，该至少2分子的聚轮烷通过物理键交联而形成交联聚轮烷，所述环糊精分子的羟基(-OH)的一部分或全部被非离子性基团取代，并且，该材料显示出根据外部刺激的有无而从未交联状态或交联状态向交联状态或非交联状态可逆地变化的可逆的外部刺激响应性。
<37>在上述<36>中，上述外部刺激为热，溶剂为水，且可以在温度为5～90℃的第1温度范围从未交联状态向交联状态的水凝胶状态转移。
<38>在上述<37>中，在温度高于第1温度范围且温度为10～100℃的第2温度范围从交联状态的水凝胶状态向未交联状态转移。
<39>在上述<36>～<38>任一项中，交联聚轮烷与所述溶剂的重量比为0.1∶99.9～70∶30、优选1∶99～50∶50、优选3∶97～30∶70。
<40>在上述<36>～<39>任一项中，非离子性基团为-OR基，该R为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<41>在上述<36>～<39>任一项中，非离子性基团为-O-R’-X基，该R’为从碳原子数为1～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为3～12的环烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为2～12的环烷基醚基脱去1个氢的基团、或从碳原子数为2～12的环烷基硫醚基脱去1个氢的基团，X为OH、NH2、或SH。
<42>在上述<36>～<39>任一项中，非离子性基团为-O-CO-NH-R1基，该R1为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<43>在上述<36>～<39>任一项中，非离子性基团为-O-CO-R2基，该R2为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<44>在上述<36>～<39>任一项中，非离子性基团为-O-Si-R3基，该R3为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<45>在上述<36>～<39>任一项中，非离子性基团为-O-CO-O-R4基，该R4为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
<46>在上述<36>～<45>任一项中，非离子性基团可以取代全部环糊精分子的总羟基中的10％～100％，优选20～100％，更优选30～100％。
<47>在上述<36>～<46>任一项中，环糊精分子选自α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精所组成的组中。
<48>在上述<36>～<47>任一项中，直链状分子选自聚乙二醇、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯、和聚丙烯所组成的组中。
<49>在上述<36>～<48>任一项中，封端基选自二硝基苯基类、环糊精类、金刚烷基类、三苯甲基类、荧光素类、芘类、取代苯类(作为取代基，可以列举出烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、磺酰基、羧基、氨基、苯基等，但并不限于这些基团。取代基可以存在一个或者多个。)、可被取代的多核芳香类(作为取代基，可以列举出与上述取代基相同的基团，但是并不限于此。取代基可以存在一个或者多个。)、以及甾体类所组成的组中。其中，优选选自二硝基苯基类、环糊精类、金刚烷基类、三苯甲基类、荧光素类、以及芘类，更优选为金刚烷基类或三苯甲基类。
<50>在上述<36>～<49>任一项中，环糊精分子为α-环糊精、上述直链状分子为聚乙二醇。
<51>在上述<36>～<50>任一项中，当环糊精分子被直链状分子以穿刺状包接时将环糊精分子最大限度地被包接的量设为1时，上述环糊精分子以0.001～0.6、优选0.01～0.5、更优选0.05～0.4的量被直链状分子以穿刺状包接。
<52>在上述<36>～<51>任一项中，直链状分子的分子量为1万以上、优选为2万以上、更优选为3.5万以上。
发明效果通过本发明，可以提供一种具有安全性即生物相容性、并显示出在低温下形成非凝胶状态(例如溶胶状态、溶液状态等)、在高温下形成交联状态例如凝胶状态的非凝胶-凝胶转移的化合物或组合物。
另外，通过本发明，除了上述效果之外，还可以提供能够控制非凝胶-凝胶转移点的化合物或材料。
图1为本发明的交联聚轮烷的生成机理的说明图。
图2为表示实施例1和实施例2的聚轮烷溶液(PR溶液)的透射率随温度所发生的变化的图。
具体实施例方式
下面对本发明进行详细的说明。
本发明的交联聚轮烷是通过将构成聚轮烷分子的CD的羟基的一部分或全部取代成非离子性基团，并通过物理键使2个以上聚轮烷分子交联而成的。
本发明虽然并非是基于完整的理论，但是可以认为是通过如下作用产生的。现参照图1进行说明。使用未被非离子性基团取代的CD的聚轮烷101中，由于CD103的相互作用、特别是通过氢键，在同一直链状分子105上CD103发生凝集，变得不溶于水。但是，由被非离子性基团取代的CD104形成的聚轮烷102中，CD104在同一直链状分子106上分散，变得可溶于水。
如果对该可溶于水的聚轮烷102的水溶液或聚轮烷102的溶胶进行加热，则CD104在同一直链状分子106上发生凝集，并且聚轮烷间的CD104也发生凝集。因此，多个聚轮烷形成物理键，形成水凝胶110。
可溶于水的聚轮烷102的水溶液或聚轮烷102的溶胶和水凝胶110的形成是通过外部的刺激、例如通过热的增减而可逆地生成的。另外，外部刺激依赖于所使用的交联聚轮烷的特性，可以列举出例如热、pH、包括射线的光、声波等。另外，在本发明中，所谓凝胶化是指溶液丧失流动性的状态。
另外，本发明的所谓的“根据外部刺激的有无而从未交联状态或交联状态向交联状态或非交联状态可逆地变化”，包括根据外部刺激的变化而从未交联状态向交联状态可逆地变化的情形、或其反方向，即根据外部刺激的变化而从交联状态向未交联状态可逆地变化的两种情形。
另外，在本发明的“通过物理键结合而成的交联聚轮烷”中，除了包含上述凝胶状态(例如水凝胶状态)之外，还包含粒径为纳米级～微米级的纳米粒子、胶束和凝集体等。
在本发明的交联聚轮烷中，取代CD分子的羟基的非离子性基团是阻碍CD间的氢键所导致的凝集的基团。具体来说，非离子性基团可以是-OR基。其中，R为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。另外，作为R，可以列举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等直链烷基；异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、2-甲基丁基、2-乙基己基等支链烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等环状烷基；环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、二氧六环、二氧戊环等环烷基醚基；环硫乙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环己烷、二噻茂烷、二硫杂环己烷等环烷基硫醚基，但是并不限于这些基团。其中，作为R，优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，更优选甲基、乙基、丙基。
另外，当多个聚轮烷进行物理交联时，多个聚轮烷还可以都被同样的非离子性基团取代。另外，还可以是多个聚轮烷中的一部分被非离子性基团A所取代、其它被非离子性基团B(B与A不同)所取代。进而，还可以是经多种非离子性基团取代的多种聚轮烷进行物理交联。通过使用经多种非离子性基团取代的多种聚轮烷，可以控制外部刺激响应性，例如非凝胶-凝胶转移温度。
另外，非离子性基团可以是-O-R’-X基，其中，该R’为从上述R中脱去1个氢的基团，X为OH、NH2、或SH。另外，R’与R是独立地限定的。此外，作为R’，优选从甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基中脱去1个氢原子的基团，更优选为从甲基、乙基或丙基中脱去1个氢原子的基团。作为X，优选为OH或NH2，更优选为OH。
另外，非离子性基团可以是-O-CO-NH-R1基、-O-CO-R2-基、-O-Si-R3-基、或-O-CO-O-R4基。
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地表示碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
非离子性基团优选取代交联聚轮烷中所包含的全部CD分子的总羟基中的10％～100％、优选20～100％、更优选30～100％。
构成本发明的交联聚轮烷的CD分子优选选自α-CD、β-CD、和γ-CD中，特别优选为α-CD。
在本发明的交联聚轮烷中，直链状分子优选选自聚乙二醇、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯、和聚丙烯所组成的组中，特别优选为聚乙二醇。
直链状分子的分子量可以为1万以上，优选为2万以上、更优选为3.5万以上。另外，直链状分子的分子量的上限并没有特别的限定，使用分子量至少为10万的直链状分子得到的交联聚轮烷在本发明中可以适宜使用。
本发明的交联聚轮烷，其大体积的封端基可以选自二硝基苯基类、环糊精类、金刚烷基类、三苯甲基类、荧光素类、以及芘类所组成的组中，特别优选为金刚烷基类或三苯甲基类。
另外，可以使用其它的大体积的封端基。例如，可以列举出甲酚等取代苯类(作为取代基，可以列举出烷基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、磺酰基、羧基、氨基、苯基等，但是并不限于这些基团。取代基可以存在1个或多个。)、例如蒽等可被取代的多核芳烃类(作为取代基，可以列举出与上述基团相同的基团，但是并不限于此。取代基可以存在1个或多个。)、甾体类。
作为本发明的交联聚轮烷中的CD分子与直链状分子的组合，特别优选CD分子为α-CD、直链状分子为聚乙二醇。
在本发明的交联聚轮烷中，当CD分子被直链状分子以穿刺状包接时将CD分子最大限度地被包接的量设为1时，上述CD分子以0.001～0.6、优选0.01～0.5、更优选0.05～0.4的量被直链状分子以穿刺状包接。如果CD分子的包接量的值过大，即，CD分子致密地填充在直链状分子上，就会导致CD分子不能充分地发挥在直链状分子上进行相对移动的滑动模式功能。
另外，本发明还提供了包含上述轮烷和溶剂的外部刺激响应性材料。
溶剂优选为亲水性溶剂，更优选为水。外部刺激响应性材料优选混合成聚轮烷与亲水性溶剂特别是水的重量比达到0.1∶99.9～70∶30、优选1∶99～50∶50、优选3∶97～30∶70。
外部刺激为加热，在温度为5～90℃的第1温度范围，外部刺激响应性材料可以从未交联状态向交联状态、即物理交联的水凝胶状态转移。另外，在温度高于第1温度范围且温度为10～100℃的第2温度范围可以从水凝胶状态向未交联状态转移的材料也包含在本发明的外部刺激响应性材料中。
外部刺激响应性材料中，除了上述聚轮烷和溶剂之外，只要不阻碍外部刺激响应性，就还可以包含各种成分。例如，在医疗或生物技术领域应用本发明的外部刺激响应性材料时，作为各种成分可以列举出生理活性物质。例如，作为生理活性物质可以列举出骨胶原、明胶、白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原、胰岛素、胰高血糖素等蛋白质和肽类，淀粉、糖原、透明质酸、纤维素、肝素等多糖类，RNA、DNA等核酸，但是并不限于这些。
本发明的交联聚轮烷可以通过如下方法制造。即，可以通过包含如下步骤的方法制造本发明的交联聚轮烷1)准聚轮烷制备步骤将环糊精分子与直链状分子混合，从而制备直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分的准聚轮烷；2)聚轮烷制备步骤用封端基封闭准聚轮烷的两个末端以防止上述CD分子从穿刺状态脱离，从而制备聚轮烷；3)取代步骤在A)上述1)准聚轮烷制备步骤之前、B)上述1)准聚轮烷制备步骤之后且在上述2)聚轮烷制备步骤之前、和/或C)上述2)聚轮烷制备步骤之后，将环糊精分子的OH基的一部分取代为非离子性基团；4)溶解步骤将所得到的、至少2分子的聚轮烷分子溶解于亲水性溶剂中；以及物理交联步骤通过对溶解于亲水性溶剂中的聚轮烷施加外部刺激，使至少2分子的聚轮烷通过物理键进行物理交联。
将环糊精分子的OH基的一部分取代成非离子性基团的取代步骤可以设置在上述A)～C)的任意一个时期，或者可以设置在上述A)～C)的2个以上时期。
另外，在上述制备方法中，所使用的CD分子、直链状分子、封端基等可以使用上述记载的物质。
特别地，在上述方法中，外部刺激为加热，在温度为5～90℃的第1温度范围，外部刺激响应性材料可以从未交联状态向交联状态、即物理交联的水凝胶状态转移。另外，在温度高于第1温度范围且温度为15～100℃的第2温度范围可以从水凝胶状态向未交联状态转移的材料。
另外，在溶解步骤中，优选聚轮烷的浓度为某一特定的值。浓度依赖于非离子性基团的类型、其取代的程度、包接量等，例如，可以溶解成聚轮烷与亲水性溶剂特别是水的重量比为0.1∶99.9～70∶30、优选1∶99～50∶50、优选3∶97～30∶70。
此外，取代步骤优选设置在2)聚轮烷制备工序之后。
取代步骤中所使用的条件取决于取代的非离子性基团，并没有特别的限制，可以使用各种反应方法、反应条件。例如，当使用上述-OR基作为非离子性基团时，即作为生成醚键的方法可以列举出如下方法。一般来说，可以使用在二甲亚砜或二甲基甲酰胺等极性溶剂中使适当的碱作为催化剂与卤化物共存的方法。作为碱，可以使用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、氧化银、氢氧化钡、氧化钡、氢化钠、氢化钾等碱金属盐或碱土金属盐。另外，还可以列举出在导入对甲苯磺酰基或甲磺酰基等离去基团之后，与适当的醇进行取代的方法。
另外，除了上述通过醚键导入-OR基作为非离子性基团的方法之外，还可以列举出如下方法。即，可以列举出利用异氰酸酯化合物等形成氨基甲酸酯键的方法；利用羧酸化合物、酰氯化合物或酸酐等形成酯键的方法；利用硅烷化合物等形成硅醚键的方法；利用氯碳酸化合物等形成碳酸酯键的方法等。
下面，基于实施例，对本发明进行更详细的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1<利用PEG的TEMPO氧化制备PEG-羧酸>
将10g的PEG(分子量3.5万)、100mg的TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氮氧自由基)和1g溴化钠溶解于100ml水中。在所得到的溶液中加入5ml市售的次氯酸钠水溶液(有效氯浓度为大约5％)，在室温下一边搅拌一边使之反应。如果反应进行，则在添加之后体系的pH值立即急剧降低，则应该加入1N NaOH以便尽量保持pH在10～11。pH的降低大概在3分钟以内消失，进一步搅拌10分钟。添加乙醇使反应终止，乙醇的添加范围最大达到5ml。重复3次50ml的二氯甲烷萃取，以萃取出除无机盐之外的成分，然后用蒸发器蒸馏除去二氯甲烷。将其溶解于250ml的温热的乙醇中，然后在-4℃的冷冻库中保持一晚，仅使PEG-羧酸析出。通过离心分离回收所析出的PEG-羧酸。重复进行几次该温热乙醇溶解-析出-离心分离的循环，最后通过真空干燥进行干燥，得到PEG-羧酸。收率为95％以上。羧基化率为95％以上。
<使用PEG-羧酸与α-CD制备准聚轮烷>
将3g上述制备的PEG-羧酸和12g α-CD分别溶解于分别准备的50ml 70℃的温水中，然后将两者混合，然后，在冷藏库(4℃)中静置一晚。对以膏状形式析出的准聚轮烷进行冷冻干燥并回收。收率为90％以上(产量约14g)。
<使用金刚烷胺和BOP试剂反应系统的聚轮烷的制备>
在室温下，在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中，先依次溶解3gBOP试剂(苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)膦·六氟磷酸酯)、1g HOBt(1-羟基-1H-苯并三唑·单水合物)、1.4g金刚烷胺、1.25ml二异丙基乙胺，然后加入14g上述得到的准聚轮烷，然后立即充分振荡。将成为浆状的试料放在冷藏库中静置一晚。然后，加入50ml DMF/甲醇＝1∶1混合溶液并混匀，离心分离弃去上清液。重复进行2次该使用DMF/甲醇混合溶液的洗涤，然后，进一步通过同样的离心分离重复进行2次使用100ml甲醇的洗涤。将所得到的沉淀通过真空干燥进行干燥，然后溶解于50ml的DMSO中，将所得到的透明溶液滴入700ml水中，使聚轮烷析出。通过离心分离回收所析出的聚轮烷，进行真空干燥或冷冻干燥。重复进行2次该DMSO溶解-水中析出-回收-干燥的循环，最终得到精制聚轮烷。以所加入的准聚轮烷为基准的收率约为65％(由14g包接复合物的产量为9.2g)。
<聚轮烷中的α-CD量>
利用NMR测定，其结果测得在上述聚轮烷中包接了大约111个α-CD。另一方面，可以通过计算求得在所使用的PEG中紧密地填充α-CD时的最大包接量为398个。由该计算值和NMR测定值可知，本实施例中所使用的聚轮烷的α-CD的量为最大包接量的0.28倍。
<α-CD的氧甲基化>
将5g上述得到的聚轮烷溶解于100ml脱水DMSO中，加入1.7g氢化钠(相对于聚轮烷中的α-CD分子的羟基18当量，相当于18当量)，将悬浮液搅拌3小时。加入10g碘甲烷，搅拌20小时，然后用净化水将反应溶液稀释至300ml。使用透析管(馏分分子量12000)，在自来水的流水下对该稀释液进行48小时的透析。进一步，进行2次在500ml净化水中的3小时的透析，冷冻干燥，得到α-CD的OH基被取代成OCH3基的甲基化聚轮烷。产量为3.5g。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)3.0～4.2(m，14H)、4.8～5.2(m，1H)。
另外，相对于作为起始原料的聚轮烷仅溶于DMSO中而没有水溶性，对α-CD进行了化学修饰的上述甲基化聚轮烷不仅可以溶于DMSO中，在水中也可溶。这表明，聚轮烷的α-CD之间的氢键已经通过上述化学修饰得到了抑制。
将所得到的聚轮烷溶解于0.5ml的纯水中，并使其浓度达到5重量％。该溶液在5℃下为无色透明，在室温下则可以观察到白色浑浊。进一步加热，在40℃以上可以观察到凝胶化。另外，如果对加热得到的凝胶进行冷却，在室温下为白色浑浊状态并显示出流动性，如果进一步冷却至5℃，则可以得到与加热前相同状态的溶液。
将上述聚轮烷溶解于纯水中使其浓度达到1重量％，用波长700nm的可见光观测所得到的溶液因加热而导致的透射率的变化。观察结果如图2所示。由图2可知，溶液的透射率在25℃附近减小，而在45℃以上接近0％。这表明，由于热刺激而导致聚轮烷形成聚集体，聚轮烷从溶解状态向非溶解状态变化，从而使得溶液白色浑浊化。
实施例2<利用PEG的TEMPO氧化制备PEG-羧酸>
将100g的PEG(分子量3.5万)、100mg的TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氮氧自由基)和2.5g溴化钠溶解于250ml水中。在所得到的溶液中加入25ml市售的次氯酸钠水溶液(有效氯浓度为大约5％)，在室温下一边搅拌一边使之反应。如果反应进行，则在添加之后体系的pH值立即急剧降低，则应该加入1N NaOH以便尽量保持pH在10～11。添加25ml的甲醇使反应终止。重复3次使用400ml二氯甲烷的萃取以除去除无机盐之外的成分，然后用蒸发器蒸馏除去二氯甲烷。将其溶解于3000ml的温热的乙醇中，然后在-4℃的冷冻库中放置一晚，仅使PEG-羧酸析出。通过离心分离回收所析出的PEG-羧酸。重复进行几次该温热乙醇溶解-析出-离心分离的循环，最后通过真空干燥进行干燥，得到PEG-羧酸。收率为95％以上。羧基化率为95％以上。
<使用PEG-羧酸与α-CD制备准聚轮烷>
将19g上述制备的PEG-羧酸和67g α-CD分别溶解于分别准备的300ml 70℃的温水中，然后将两者混合，然后，在冷藏库(4℃)中静置一晚。对以膏状形式析出的准聚轮烷进行冷冻干燥并回收。
<使用金刚烷胺和BOP试剂反应体系制备聚轮烷>
在室温下，在200ml二甲基甲酰胺(DMF)中，先依次溶解0.6g BOP试剂(苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)膦·六氟磷酸酯)、2.2g金刚烷胺、0.25ml二异丙基乙胺，然后加入上述得到的准聚轮烷，然后立即充分振荡。将成为浆状的试料放在冷藏库中静置一晚。然后，加入200ml DMF/甲醇＝1.1混合溶液并混匀，离心分离弃去上清液。重复进行2次该使用DMF/甲醇混合溶液的洗涤，然后，进一步通过同样的离心分离重复进行2次使用200ml甲醇的洗涤。将所得到的沉淀通过真空干燥进行干燥，然后溶解于460ml的DMSO中，将所得到的透明溶液滴入4600ml水中，使聚轮烷析出。通过离心分离回收所析出的聚轮烷，进行真空干燥或冷冻干燥。重复进行2次该DMSO溶解-水中析出-回收-干燥的循环，最终得到精制聚轮烷。产量为44g。
<聚轮烷中的α-CD量>
利用NMR测定，其结果测得在上述聚轮烷中包接了大约107个α-CD。另一方面，可以通过计算求得在所使用的PEG中紧密地填充α-CD时的最大包接量为398个。由该计算值和NMR测定值可知，本实施例中所使用的聚轮烷的α-CD的量为最大包接量的0.27倍。
<α-CD的氧甲基化>
将5.0g上述得到的聚轮烷溶解于100ml脱水DMSO中，加入1.4g氢化钠(相对于聚轮烷中的α-CD分子的羟基18当量，相当于14.4当量)，将悬浮液搅拌3小时。加入8g碘甲烷，搅拌20小时，然后用净化水将反应溶液稀释至200ml。使用透析管(馏分分子量12000)，在自来水流水下对该稀释液进行48小时的透析。进一步，进行2次在500ml净化水中的3小时的透析，冷冻干燥，得到α-CD的OH基的一部分被取代成OCH3基的甲基化聚轮烷。产量为4.3g。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)3.0～4.2(m，9H)、4.6～5.4(m，1H)。
<凝胶化的观察>
将所得到的聚轮烷溶解于0.5ml的纯水中并使其浓度达到5重量％。该溶液在室温下为无色透明，通过加热产生白色浑浊，在60℃以上可以观察到凝胶化。另外，如果将加热得到的凝胶冷却至室温，则可以得到与加热前相同状态的溶液。
<透射率变化的测定>
利用与实施例1相同的方法观察上述聚轮烷溶液因加热而导致的透射率的变化。观察结果如图2所示。由图2可知，溶液的透射率在55℃附近急剧减小，而在60℃以上为0％。这表明，由于热刺激而导致聚轮烷形成聚集体，聚轮烷从溶解状态向非溶解状态变化，从而使得溶液白色浑浊化。
实施例3<α-CD的氧乙基化>
将1.0g通过与实施例2相同的方法得到的聚轮烷溶解于20ml脱水DMSO中，加入0.3g氢化钠(相对于聚轮烷中的α-CD分子的羟基18当量，相当于14当量)，将悬浮液搅拌3小时。加入1.4g溴乙烷，搅拌20小时，然后用净化水将反应溶液稀释至100ml。使用透析管(馏分分子量12000)，在自来水流水下对该稀释液进行48小时的透析。进一步，进行3次在1000ml净化水中的6小时的透析，冷冻干燥，得到α-CD的OH基的一部分被取代成OCH2CH3基的乙基化聚轮烷。产量为0.7g。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.0～1.4(m，3.2H)、3.0～4.4(m，7.2H)、4.6～5.2(m，1H)。
另外，相对于作为起始原料的聚轮烷仅溶于DMSO中而没有水溶性，对α-CD进行了化学修饰的上述乙基化聚轮烷不仅可以溶于DMSO中，而且在水中也可溶。这表明，聚轮烷的α-CD之间的氢键已经通过上述化学修饰而得到了抑制。
<凝胶化的观察>
将所得到的聚轮烷溶解于0.5ml的纯水中并使其浓度达到2重量％。该溶液在5℃下为无色透明，在20℃以上则产生白色浑浊，并可以观察到凝胶化。另外，如果冷却该凝胶，则可以得到与加热前相同状态的溶液。
实施例4<α-CD的氧正丙基氨甲酰化>
将1.0g通过与实施例2相同的方法得到的聚轮烷溶解于10ml脱水DMSO中，加入0.27g异氰酸丙酯(相对于聚轮烷中的α-CD分子的羟基18当量，相当于4当量)和0.01g二丁基二月桂酸锡，并搅拌20小时。然后用净化水将反应溶液稀释至100ml。使用透析管(馏分分子量12000)，在自来水的流水下对该稀释液进行48小时的透析。进一步，进行3次在1000ml净化水中的6小时的透析，冷冻干燥，得到α-CD的OH基的一部分被取代成OC＝ONHCH2CH2CH3基的正丙基氨甲酰化聚轮烷。产量为1.2g。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)0.7～1.0(m，3H)、1.3～1.6(m，2H)、2.8～3.0(m，2H)、3.2～5.2(m，24H)、5.3～6.1(m，2H)、6.1～7.1(m，1H)。
另外，相对于作为起始原料的聚轮烷仅溶于DMSO中而没有水溶性，对α-CD进行了化学修饰的上述正丙基氨甲酰化聚轮烷不仅可以溶于DMSO中，而且在水中也可溶。这表明，聚轮烷的α-CD之间的氢键已经通过上述化学修饰而得到了抑制。
(温度特性的观察)将所得到的聚轮烷溶解于0.5ml的纯水中并使其浓度达到5重量％。该溶液在5℃下为无色透明，如果加热至9.5℃以上，则产生白色浑浊、产生沉淀。另外，如果冷却该溶液，则可以得到与加热前相同状态的溶液。
实施例5<α-CD的乙酰化>
将0.5g通过与实施例2相同的方法得到的聚轮烷溶解于5ml脱水DMSO∶脱水吡啶1∶1的混合溶剂中，加入0.2g醋酸酐和0.02g4-二甲基氨基吡啶并搅拌20小时。然后用净化水将反应溶液稀释至30ml。使用透析管(馏分分子量12000)，在自来水的流水下对该稀释液进行24小时的透析。进一步，在5000ml的净化水中进行24小时的透析，冷冻干燥，得到α-CD的OH基的一部分被取代成O-CO-CH3基的乙酰化聚轮烷。产量为0.5g。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)1.8～2.2(m，2.1H)、3.0～5.3(m，10H)、5.3～6.1(m，1H)。
另外，相对于作为起始原料的聚轮烷仅溶于DMSO中而没有水溶性，对α-CD进行了化学修饰的上述乙酰化聚轮烷不仅可以溶于DMSO中，而且在10℃以下的冷水中也可溶。这表明，聚轮烷的α-CD之间的氢键通过上述化学修饰而得到了抑制。
(温度特性的观察)将所得到的聚轮烷溶解于0.3ml的纯水中并使其浓度达到3重量％。该溶液在5℃下为无色透明，而在室温下则产生白色浑浊、产生沉淀。另外，如果冷却该溶液，则可以得到与加热前相同状态的溶液。
权利要求
1.一种交联聚轮烷，其特征在于，该交联聚轮烷包含至少2分子的聚轮烷，该聚轮烷是直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分、且在上述直链状分子的两个末端设有封端基以防止该环糊精分子脱离而形成的，该至少2分子的聚轮烷通过物理键交联而形成交联聚轮烷，上述环糊精分子的羟基(-OH)的一部分或全部被非离子性基团取代。
2.一种交联聚轮烷，其特征在于，该交联聚轮烷包含至少2分子的聚轮烷，该聚轮烷是直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分、且在上述直链状分子的两个末端设有封端基以防止该环糊精分子脱离而形成的，该至少2分子的聚轮烷通过物理键交联而形成交联聚轮烷，该环糊精分子的羟基(-OH)的一部分或全部被非离子性基团取代，并且显示出根据外部刺激的有无而从未交联状态或交联状态向交联状态或未交联状态可逆地变化的可逆的外部刺激响应性。
3.根据权利要求2所述的交联聚轮烷，其中，上述外部刺激是加热，且在温度为5～90℃的第1温度范围从未交联状态向交联状态的凝胶状态转移。
4.根据权利要求3所述的交联聚轮烷，其中，在温度高于第1温度范围且温度为10～100℃的第2温度范围从交联状态的凝胶状态向未交联状态转移。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述非离子性基团为-OR基，该R为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述非离子性基团为-O-R’-X基，该R’为从碳原子数为1～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为3～12的环烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为2～12的环烷基醚基脱去1个氢的基团、或从碳原子数为2～12的环烷基硫醚基脱去1个氢的基团，X为OH、NH2、或SH。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述非离子性基团为-O-CO-NH-R1基，该R1为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述非离子性基团为-O-CO-R2基，该R2为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
9.根据权利要求1～4中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述非离子性基团为-O-Si-R3基，该R3为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
10.根据权利要求1～4中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述非离子性基团为-O-CO-O-R4基，该R4为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的交联聚轮烷，其中，全部环糊精分子的总羟基中的10％～100％被上述非离子性基团取代。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述环糊精分子选自α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精所组成的组中。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述直链状分子选自聚乙二醇、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯、和聚丙烯所组成的组中。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述封端基选自二硝基苯基类、环糊精类、金刚烷基类、三苯甲基类、荧光素类、芘类、取代苯类、可被取代的多核芳香类、以及甾体类所组成的组中。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述环糊精分子为α-环糊精、上述直链状分子为聚乙二醇。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的交联聚轮烷，其中，当上述环糊精分子被直链状分子以穿刺状包接时将环糊精分子最大限度地被包接的量设为1时，上述环糊精分子以0.001～0.6的量被直链状分子以穿刺状包接。
17.一种交联聚轮烷的制备方法，其包括如下步骤1)准聚轮烷制备步骤将环糊精分子与直链状分子混合，从而制备直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分的准聚轮烷；2)聚轮烷制备步骤用封端基封闭准聚轮烷的两个末端以防止上述CD分子从穿刺状态脱离，从而制备聚轮烷；3)取代步骤在A)上述1)准聚轮烷制备步骤之前、B)上述1)准聚轮烷制备步骤之后且在上述2)聚轮烷制备步骤之前、和/或C)上述2)聚轮烷制备步骤之后，将环糊精分子的OH基的一部分取代为非离子性基团；4)溶解步骤将所得到的、至少2分子的聚轮烷溶解于亲水性溶剂中；以及5)物理交联步骤通过对亲水性溶剂中的聚轮烷施加外部刺激，使该至少2分子的聚轮烷通过物理键进行物理交联。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，上述外部刺激是热，且在温度为5～90℃的第1温度范围从未交联状态向交联状态的水凝胶状态转移。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，在温度高于第1温度范围且温度为10～100℃的第2温度范围从交联状态的水凝胶状态向未交联状态转移。
20.根据权利要求17～19中任一项所述的方法，其中，在上述溶解步骤中，以上述聚轮烷与上述亲水性溶剂的重量比为0.1∶99.9～70∶30的比例溶解聚轮烷。
21.根据权利要求17～20中任一项所述的方法，其中，上述取代步骤设置在上述2)聚轮烷制备步骤之后。
22.一种包含交联聚轮烷和溶剂的外部刺激响应性材料，其中，上述交联聚轮烷具有至少2分子的聚轮烷，该聚轮烷是直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分、且在上述直链状分子的两个末端设有封端基以防止该环糊精分子脱离而形成的，该至少2分子的聚轮烷通过物理键交联而形成交联聚轮烷，上述环糊精分子的羟基(-OH)的一部分或全部被非离子性基团取代，并且该材料显示出根据外部刺激的有无而从未交联状态或交联状态向交联状态或非交联状态可逆地变化的可逆的外部刺激响应性。
23.根据权利要求22所述的材料，其中，上述外部刺激是热，上述溶剂是水，所述材料在温度为5～90℃的第1温度范围从未交联状态向交联状态的水凝胶状态转移。
24.根据权利要求23所述的材料，其中，在温度高于第1温度范围且温度为10～100℃的第2温度范围从交联状态的水凝胶状态向未交联状态转移。
25.根据权利要求22～24中任一项所述的材料，其中，上述交联聚轮烷与上述溶剂的重量比为0.1∶99.9～70∶30。
26.根据权利要求22～25中任一项所述的材料，其中，上述非离子性基团为-OR基，该R为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
27.根据权利要求22～25中任一项所述的材料，其中，上述非离子性基团为-O-R’-X基，该R’为从碳原子数为1～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为3～12的环烷基脱去1个氢的基团、从碳原子数为2～12的环烷基醚基脱去1个氢的基团、或从碳原子数为2～12的环烷基硫醚基脱去1个氢的基团，X为OH、NH2、或SH。
28.根据权利要求22～25中任一项所述的材料，其中，上述非离子性基团为-O-CO-NH-R1基，该R1为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
29.根据权利要求22～25中任一项所述的材料，其中，上述非离子性基团为-O-CO-R2基，该R2为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
30.根据权利要求22～25中任一项所述的材料，其中，上述非离子性基团为-O-Si-R3基，该R3为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
31.根据权利要求22～25中任一项所述的材料，其中，上述非离子性基团为-O-CO-O-R4基，该R4为碳原子数为1～12的直链或支链烷基、包含至少1个醚基的碳原子数为2～12的直链或支链烷基、碳原子数为3～12的环烷基、碳原子数为2～12的环烷基醚基、或碳原子数为2～12的环烷基硫醚基。
32.根据权利要求22～31中任一项所述的材料，其中，全部环糊精分子的总羟基中的10％～100％被上述非离子性基团取代。
33.根据权利要求22～32中任一项所述的材料，其中，上述环糊精分子选自α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精所组成的组中。
34.根据权利要求22～33中任一项所述的材料，其中，上述直链状分子选自聚乙二醇、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯、和聚丙烯所组成的组中。
35.根据权利要求22～34中任一项所述的交联聚轮烷，其中，上述封端基选自二硝基苯基类、环糊精类、金刚烷基类、三苯甲基类、荧光素类、芘类、取代苯类、可被取代的多核芳香类、以及甾体类所组成的组中。
36.根据权利要求22～35中任一项所述的材料，其中，上述环糊精分子为α-环糊精、上述直链状分子为聚乙二醇。
37.根据权利要求22～36中任一项所述的材料，其中，当环糊精分子被直链状分子以穿刺状包接时将环糊精分子最大限度地被包接的量设为1时，上述环糊精分子以0.001～0.6的量被直链状分子以穿刺状包接。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种具有安全性即生物相容性、并显示出在低温下形成非凝胶状态、在高温下形成交联状态例如凝胶状态的非凝胶－凝胶转移的化合物或材料。该目的是通过一种交联聚轮烷实现的，所述交联聚轮烷的特征在于包含至少2分子的聚轮烷，该聚轮烷分子是直链状分子以穿刺状包接在环糊精分子的开口部分、且在直链状分子的两个末端设有封端基以防止该环糊精分子脱离而形成的，该至少2分子的聚轮烷通过物理键交联而形成交联聚轮烷，所述环糊精分子的羟基(－OH)的一部分或全部被非离子性基团取代。
文档编号C08L71/02GK1910219SQ20058000212
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月11日 优先权日2004年1月8日
发明者伊藤耕三, 木户胁匡俊 申请人:国立大学法人东京大学