专利名称：一种医用吸附剂载体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医用吸附剂载体的制备方法。 背景4支术
纤维素可以用作医用吸附剂的载体，但由于制备方法的限
制，传统的纤维素吸附剂载体存在三个主要缺陷 一是多为粉 状、纤维状或无定形的微粒状，装柱后水力学特性不好，易造成 床层流速度减慢，柱压增高；二是没有大孔结构，造成溶液传质 速度慢，大分子物质难向孔内扩散；三是机械性能较差，强度 低，不能承受高流速及中高压的要求。世界各国的科学家经过多 年研究，虽已找到多种改进的方法，但只能克服上述第一种缺陷 或第二种缺陷，仍无法克服第三种缺陷，因此目前的纤维素吸附
剂载体不能用于对强度要求较高的血液净化领域。
为了提高作为载体的球形纤维素颗粒的强度，CN 1981924A 号中国发明专利申请公开 一种超大孔耐中压球形纤维素颗粒的制 造方法。该方法是在纤维素颗粒的后处理过程中，使用化学试剂 进行交联。但因为后处理程序中一般需要使用强酸、强碱，尤其 是强碱对纤维素的降解很严重，加之反应过程中还存在其他副反 应，因此交联的程度不理想。加之，在制备球形纤维素颗粒时外 表面或内部已经有裂缝，因此得到的纤维素颗粒的强度还不理 想，无法承受较高流速的压力，容易破碎形成微粒，只能用于蛋 白质、多糖等生物大分子的分离和纯化过程，仍不能用于血液净 化领域。
发明内容
5本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种医用吸附剂
载体的制备方法，可获得机械性能更为优异、高压(8-13bar) 下仍可保持高流速的医用交联多孔纤维素吸附剂载体。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为 一种医用吸附 剂载体的制备方法，包括如下步骤
A. 制备纤维素溶液；
B. 制备交联球形纤维素颗粒
向纤维素溶液中加入致孔剂、交联剂，分散均匀，然后将纤 维素溶液分散在加入表面活性剂的分散剂中，然后升高温度使交 联剂与纤维素溶液发生交联反应，制得含有致孔剂的交联球形纤 维素颗粒；
C. 后处理
用可以溶解所述致孔剂的溶剂处理交联球形纤维素颗粒，将 致孔剂去除，制得交联多孔球形纤维素颗粒；
本发明通过在制备纤维素颗粒过程中加入交联剂，使得纤维 素在成球过程中同时进行交联反应，从而提高纤维素颗粒的机械 性能。经过交联反应制得的纤维素颗粒医用吸附剂载体可以承受 8-13bar的中高工作压力，介质流速最高可达950cm/h,不<旦可
广泛用于蛋白质、酶、核酸等生物大分子的分离、纯化，还可满 足血液净化领域的应用。
本发明B步骤中的交联反应温度可以为25-50°C,交联反应 时间可以为1-12小时，纤维素溶液、致孔剂、交联剂、分散剂 及表面活性剂等按质量计的配比可以为纤维素溶液1份，致孔 剂0. 02-3份、交联剂0. 1-5份，分散剂3 -6份，表面活性剂 0. 001-0. 04份。该条件下制备的医用吸附剂载体的外观为球形或 类球形，均粒度在150-600微米之间，孔隙容量可达35-45%,可承受10-13bar的高压，最高流速可达800-950cm/h,可应用于要 求较高的血液净化领域。
本发明中，纤维素溶液的质量百分比浓度可以为0.5-10°/。， 较优选的是纤维素的质量百分比浓度为3-10%,更好为8-10%。
本发明中，A步骤中的纤维素溶液可以通过将棉花、纸 浆、纤维素酯、纤维素衍生物、再生纤维素等溶解在溶剂中制 得。该种方法不但才喿作简单，而且耗时较少。这种情况下，在B 步骤中的交联反应完成后，根据溶剂性质，将溶剂挥发或采用过 滤等方法将溶剂与球形纤维素颗粒分离，即可得到含有致孔剂的 交联球形纤维素颗粒。
其中，A步骤中所-使用的溶剂可以选自^又胺氧化物、卣化烃 类、三氟乙酸、内酰胺中的任一种或它们中任意几种的混合物。
其中，B步骤中所使用的分散剂与A步骤中所选择的溶剂不 混溶，如溶剂如果是水溶性的，则分散剂最好选不溶于水的。
其中，B步骤中所使用的交联剂可以选自三偏磷酸钠、六偏 磷酸钠、三聚磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环氧丙醚、 二醇缩水甘油醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环硫氯丙烷、N, N，-亚 曱基双丙烯酰胺、戊二醛、1， 3-二氯-2丙醇、三异氰酸、二异氰 酸酯中的任一种或它们中任意几种的混合物。
B步骤中的交联反应通常在碱性条件下即可进行。但当选择 戊二醛等醛类作为交联剂时，B步骤中的交联反应需在酸性条件 下反应。当选择N, N，-亚甲基双丙烯酰胺作为交联剂时，需要加 入引发剂进行交联反应。B步骤中交联剂的选择需要考虑A步骤 中溶剂的酸碱性，例如当溶剂是酸性的三氟乙酸时，交联剂可 选择能在酸性条件下反应的物质，需在碱性条件下反应的例如偏 磷酸钠、环氧氯丙烷等就不能用。本发明A步骤中的纤维素溶液还可以是纤维素粘胶液。这样 获得的医用吸附剂载体的性能更加优良。
其中，纤维素粘胶液的制备方法没有特殊限制，可与现有技 术相同，亦可以通过如下方法制得以质量份计，取1份普通 棉花，加入9-11份19%氢氧化钠溶液，浸渍2小时左右，将棉 花撈出挤干，老化3天左右，放入密闭容器内，加入0. 5-0. 7份 二硫化碳，25-30。C下黄化5-8小时左右，用6%的氢氧化钠水溶 液搅拌8小时，调成纤维素黄原酸酯粘胶液。
由于纤维素粘胶液本身是碱性的，所以B步骤中的交联剂 应选对能在碱性条件下发生交联的物质，如可以选自三偏磷酸 钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环 氧丙醚、二醇缩水甘油醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环石克氯丙烷、 1, 3-二氯-2丙醇中的一种或其中任意两种的混合物。
使用纤维素粘胶液交联成球时，交联反应完成后可通过将混 合液再升温至9(TC左右固化形成球形纤维素颗粒，保温0.5-2.5
小时后搅拌下自然冷却至室温，然后过滤分离得到含有致孔剂的 交联球形纤维素颗粒。
本发明中，B步骤中的分散剂可以是液蜡、真空泵油、变 压器油、氯苯、四氯化碳、环己烷、三氯曱烷、聚烷基硅氧烷、 聚乙二醇、聚丙二醇、水凝胶溶液等中的一种或者是其中的两种 的混合物。B步骤中的致孔剂与分散剂不互溶，且不参与交联反 应，也就是在反应中是惰性的，并且致孔剂与溶剂也不能发生反 应，例如，如果采用三氟乙酸做溶剂，致孔剂就不能使用碳酸 钠。致孔剂可以是有机物，如聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、 聚丙二醇等，也可以是粒径为40-3500腿的粉末材料，如碳酸 钠、氯化锌、氧化锌等。B步骤中的表面活性剂可以是Span60、 Span80、吐温系列、油酸钾、油酸钠等。本发明中制备的医用吸附剂载体可以经活化，接枝相应的亲 和配体制备得到以纤维素为载体的多种类型吸附剂。
具体实施例方式
以下各实施例中，各物质间的配比均按质量份计算。 实施例1
A. 制备纤维素粘胶液
将30克脱脂棉，浸渍在270克19%的氢氧化钠水溶液中， 室温下石咸化2小时，然后抽滤，挤去石成液，装入密闭容器内，老 化3天。然后向其中加入18克二石克化碳，30。C下黄化5小时左 右，得到橙色粘胶液，向其中加入300克6%的氢氧化钠溶液，搅 拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。
B. 制备交联球形纤维素颗粒
将油相分散剂900克氯苯、320克四氯化碳和2克油酸钾混 合搅拌30分钟，使之均匀。将水相纤维素黄原酸酯粘胶液300 克、致孔剂聚合度为200的聚乙二醇50克和30克交联剂三偏磷 酸钠混合均匀，调整PH值至10.2,然后将水相加入到油相中， 调整搅拌速度使粘胶液分散成大小适宜的液珠，升温至5 (TC ，反 应1. 5小时，然后升温到9(TC,保温2小时，搅拌下自然冷却至 室温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。
C. 后处理
将纤维素球形颗粒用大量自来水冲洗，然后用75%酒精浸泡 过夜，再用大量去离子水洗净，过滤得到医用吸附剂载体--多孔 交联的球形纤维素颗粒。
经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形 或类球形，平均粒度为420微米，孔隙容量约为40%,可耐压 13bar,最高流速950 cm/h。将交联多孔球形纤维素颗粒经碱活化，按需要与卤代烷类、 铵类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后 再接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤 维素吸附剂。
实施例2
A. 制备纤维素粘胶液
将30克脱脂棉，浸渍在300克19%的氢氧化钠水溶液中， 室温下碱化2小时，然后抽滤，挤去碱液，装入密闭容器内，老 化3天。然后向其中加入18克二硫化碳，3(TC下黄化5小时左 右，得到橙色粘胶液，向其中加入270克6%的氢氧化钠溶液，搅 拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。
B. 制备交联^t形纤维素颗粒
将油相分散剂1500克液体石蜡和4.5克Span80混合搅拌 20分钟，使之均匀。将水相纤维素黄原酸酯粘胶液300克、致孔 剂氯化锌40克、0. 6g表面活性剂(Span60:Tween60-2: 1)、 100克交联剂环氧氯丙烷充分混合均匀加入到油相中，然后调整 搅拌速度使粘胶液分散成大小适宜的液珠，升温至40°C，反应6 小时，然后緩慢升温到9(TC,保温2小时，搅拌下自然冷却至室 温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。
C. 后处理
将纤维素球形颗粒用大量自来水沖洗，然后用稀盐酸浸泡过 夜，再用大量去离子水洗净，过滤得到医用吸附剂载体--多孔交 联的球形纤维素颗粒。
经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形 或类球形，平均粒度为590微米，孔隙容量约为45%,可耐压 13bar, 最高流速950 cm/h。将交联多孔球形纤维素颗粒经碱活化，按需要与卣代烷类、 铵类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后 再接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤 维素吸附剂。
实施例3
A. 制备纤维素粘胶液
将10克脱脂棉，浸渍在110克19%的氢氧化钠水溶液中， 室温下碱化2小时，然后抽滤，挤去碱液，装入密闭容器内，老 化3天。然后向其中加入5克二辟u化^暖，28。C下黄化8小时左 右，得到橙色粘胶液，向其中加入500克6%的氢氧化钠溶液，搅 拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。
B. 制备交联J求形纤维素颗粒
将油相分散剂1050克真空泵油和1.0克Span80混合搅拌 IO分钟，使之均匀。将水相纤维素黄原酸酯粘胶液300克、致孔 剂聚乙烯醇50克、0. 5g表面活性剂(Span60:Tween60=2: 1)、 80克1, 4-丁二醇二缩水甘油醚充分混合均匀加入到油相中，然 后调整搅拌速度使粘胶液分散成大小适宜的液珠，升温至35°C, 反应12小时，然后升温到9(TC,保温2小时，搅拌下自然冷却 至室温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。
C. 后处理
将纤维素球形颗粒用大量自来水冲洗，然后用75%酒精浸泡 过夜，再用大量去离子水洗净,过滤得到医用吸附剂栽体一多孔 交联的球形纤维素颗粒。
经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形 或类球形，平均粒度为450微米，孔隙容量约为38%，可耐压 10bar,最高流速800 cm/h。将交联多孔球形纤维素颗粒经碱活化，按需要与卣代烷类、 铵类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后 再接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤 维素吸附剂。
实施例4
A. 制备纤维素粘胶液
将10克脱脂棉，浸渍在100克19%的氢氧化钠水溶液中， 室温下碱化2小时，然后抽滤，挤去碱液，装入密闭容器内，老 化3天。然后向其中加入6克二石克化>暖，28T下黄化5小时左 右，得到橙色粘胶液，向其中加入200克6%的氢氧化钠溶液，搅 拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。
B. 制备交联球形纤维素颗粒
向反应容器内加入440克环乙烷和200克氯仿，升高体系温 度至50°C,向其中加入8g表面活性剂(Span60:Tween60=2. 5: 1)搅拌分散均匀。向纤维素粘胶液中加入10g碳酸钙、4g N, N，-亚曱基双丙烯酰胺混合均匀。然后将粘胶液加入到分散相中搅 拌30分钟，分散均匀后，分多次加入6g引发剂溶液(过硫酸 钾亚硫酸钠=2: 1),保持温度反应2小时，然后升温到90 °C,保温0.5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，得到含有制 孔剂的交联纤维素球形颗粒。
C. 后处理
将纤维素球形颗粒依次用乙酸乙酯、丙酮、无水乙醇洗涤， 再用稀盐酸浸泡过夜后，大量去离子水洗净，过滤得到医用吸附 剂载体--多孔交联的球形纤维素颗粒。经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形
或类球形，平均粒度为350微米，孔隙容量约为35%,可耐压 10bar,最高流速900 cm/h。
将交联多孔球形纤维素颗粒经活化，按需要与卣代烷类、铵 类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后再 接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤维 素吸附剂。
实施例5
A. 制备纤维素溶液
室温下将7克棉绒加入到装有93克三氟乙酸(98%,沸点为 72°C)的圆底磨口烧瓶中，在圆底烧瓶上安装搅拌器和冷凝装 置。室温下搅拌反应2小时，然后升温至50。C搅拌反应30-60分 钟，使其完全溶解，制得纤维素含量为7%的纤维素溶液。
B. 制备交联球形纤维素颗粒
向纤维素溶液中加入致孔剂聚合度为200的聚乙二醇50克 和交联剂戊二醛20克，搅拌混合均匀。将400克液体石蜡与少 量Span80混合均匀，然后将上述纤维素溶液加入到液体石虫普 中，搅拌使纤维素溶液分散成大小适宜的液珠，45-55 °C，反应 2. 0小时，然后升温到90°C,保温2. 5小时，搅拌下自然冷却至 室温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。
C. 后处理
将纤维素球用大量自来水沖洗，然后用75%酒精浸泡过夜，
再用大量去离子水洗净，过滤得到医用吸附剂载体--多孔交耳关的 球形纤维素颗粒。经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形
或类球形，平均粒度为350微米，孔隙容量约为35%,可耐压 llbar,最高流速880 cm/h。
将交联多孔球形纤维素颗粒经活化，按需要与卣代烷类、铵 类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后再 接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤维 素吸附剂。
实施例6
A. 制备纤维素溶液
将10克醋酸纤维素溶解在100克二氯曱烷中，配制成醋酸 纤维素溶液。
B. 制备交联球形纤维素颗粒
向醋酸纤维素溶液中加入20克碳酸转和15克环氧氯丙烷溶 液，混合均匀。25。C下将上述溶液搅拌滴加到含有200克0. 6%的 聚乙烯醇水溶液和100克10%的氢氧化钠溶液的混合溶液中，搅 拌30分钟使纤维素溶液分散成大小适宜的液珠，升高温度至30 。C反应4小时，然后升温至38。C使二氯曱烷会发除去，过滤，得 到含有制孔剂的交联球形纤维素颗粒。
C. 后处理
将上述纤维素球依次用自来水、甲醇、稀盐酸洗涤，然后用 大量纯化水冲洗，过滤，得到医用吸附剂载体--多孔交联的球形 纤维素颗粒。
经测定，通过本实施例制得的多孔球形纤维素颗粒，外观为 球形或类球形，平均粒度为250微米，孔隙容量约为38%,可耐 压10bar,最高流速85G cm/h。将交联多孔球形纤维素颗粒经活化，按需要与卤代烷类、铵 类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后再 接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤维 素吸附剂。
基于本发明精神或主要特征的具体形式并不仅限于上述实施
例，还可有多种组合或变化，如B步骤中的各种时间、温度等均 可在一定程度上进行调整，因此，无论从哪一点来看，本发明的 上述实施方式都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明， 在与本发明权利要求书相当的含义和范围内的任何变化，都应认 为是包括在权利要求书的范围内。
权利要求
1、一种医用吸附剂载体的制备方法，其特征在于包括如下步骤A.制备纤维素溶液；B.制备交联球形纤维素颗粒向纤维素溶液中加入致孔剂、交联剂，分散均匀，然后将纤维素溶液分散在加入表面活性剂的分散剂中，然后升高温度使交联剂与纤维素溶液发生交联反应，制得含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒；C.后处理用可以溶解致孔剂的溶剂处理交联球形纤维素颗粒，将致孔剂去除，得到医用吸附剂载体；
2、 根据权利要求1所述一种医用吸附剂载体的制备方法， 其特征在于在所述B步骤中，交联反应温度为25-50°C,交联反应时间 为1-12小时。
3、 根据权利要求2所述一种医用吸附剂载体的制备方法， 其特征在于在所述B步骤中，纤维素溶液、致孔剂、交联剂、分散剂及 表面活性剂等按质量计的配比为纤维素溶液1份，致孔剂 0.02-3份、交联剂0.1-5份，分散剂3 -6份，表面活性剂 0. 001-0. 04份。
4、 根据权利要求1所述一种医用吸附剂载体的制备方法， 其特征在于所述纤维素的质量百分比浓度为0. 5-10%。
5、 根据权利要求1至4任一项所述一种医用吸附剂载体的 制备方法，其特征在于所述A步骤中的纤维素溶液是通过将棉花、纸浆、纤维素 酯、纤维素衍生物、再生纤维素等溶解在溶剂中制得。
6、 根据权利要求5所述一种医用吸附剂载体的制备方法， 其特征在于所述B步骤中的交联剂选自三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚 磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环氧丙醚、二醇缩7J^甘油 醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环硫氯丙烷、N, N，-亚曱基双丙烯酰 胺、戊二醛、1,3-二氯-2丙醇、三异氰酸、二异氰酸酯中的任一种或它们中任意几种的混合物。
7、 根据权利要求5所述一种医用吸附剂载体的制备方法， 其特征在于所述B步骤中的分散剂与所述A步骤中的溶剂不混溶。
8、 根据权利要求5所述一种医用吸附剂载体的制备方法， 其特征在于所述A步骤中的溶剂选自叔胺氧化物、S化烃类、三氟乙 酸、内酰胺中的任一种或它们中任意几种的混合物。
9、 根据权利要求1至4任一项所述一种医用吸附剂载体的 制备方法，其特征在于所述纤维素溶液为纤维素粘胶液。
10、 根据权利要求9所述一种医用吸附剂载体的制备方法， 其特征在于所述B步骤中的交联剂选自三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚 磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环氧丙醚、二醇缩水甘油醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环好u氯丙烷、N， N，-亚曱基双丙烯酰 胺、1, 3-二氯-2丙醇中的一种或其中任意两种的混合物。
11、根据权利要求9所述一种医用吸附剂载体的制备方法， 其特征在于在所述B步骤中，交联反应完成后将混合液再升温至90°C 左右固化形成球形纤维素颗粒，保温0.5-2.5小时后搅拌下自然 冷却至室温，然后过滤分离得到含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒。
全文摘要
一种医用吸附剂载体的制备方法，包括制备纤维素溶液；制备交联球形纤维素颗粒向纤维素溶液中加入致孔剂、交联剂，分散均匀，然后将纤维素溶液分散在加入表面活性剂的分散剂中，然后升高温度使交联剂与纤维素溶液发生交联反应，制得含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒；后处理用可以溶解所述致孔剂的溶剂处理所述交联球形纤维素颗粒，将所述致孔剂去除，制得一种医用吸附剂载体-多孔交联的球形纤维素颗粒。具有机械性能优异，可耐高压，可应用于血液净化领域等优点。
文档编号C08K5/00GK101307149SQ20081002849
公开日2008年11月19日 申请日期2008年5月30日 优先权日2008年5月30日
发明者凡 董 申请人:珠海丽珠医用生物材料有限公司