专利名称:可生物降解的金属螯合聚合物和疫苗的制作方法
可生物降解的金属螯合聚合物和疫苗多氨基羧酸在活性生物体的净化过程中常被用作络合剂或螯合剂,并且近年来已 被建议作为清洁剂中磷酸盐的替代品。已知这些化合物与各种金属离子形成络合物,最常 见与三价镧系元素形成络合物。多氨基羧酸诸如EDTA (乙二胺四乙酸)和DTPA (二亚乙基 三胺-五乙酸)还常用于将诊断片段和治疗片段螯合到活体内运送组合物上。还已经合成了具有络合性质的聚合物。已经报道了大分子钆(Gd)络合物作为MRI 造影剂的临场应用。例如,Gd螯合物已被缀合到生物医学聚合物上,包括多(氨基酸)、多 糖、蛋白质和各种树状物上。还已经报道了 DTPA酸酐和二胺的共聚合以及与Gd(III)的络 合。然而,由典型的可生物降解聚合物(诸如右旋糖苷、多熔素等)制备的这样的大分子体 系的临床应用受Gd[III]络合物的缓慢排泄以及由此造成的有毒Gd离子的长期组织积累 的限制。因此,尽管本领域中的这些进展,但是仍需要更多、更好的可生物降解大分子体系, 以避免缓慢排泄的问题。
发明内容
本发明提供了一种含有至少一种聚合物或其盐的组合物,所述聚合物或其盐选自 如下具有通式(I)所示化学式的PEA聚合物,
权利要求
1. 一种含有至少一种如下聚合物或其盐的组合物 具有通式(I)所示化学式的PEA聚合物,具有通式(I)所示化学式的PEA聚合物,
2.如权利要求1的组合物,其中,R1是-CH2-N(CH2CO2H)-R6-N(CH2CO2H) -CH2-,其中R6具 有结构式(II)所示的化学结构,式(II)中R7选自氢、(C1-C12)烷基和保护基。
3.如权利要求1的组合物,还包含在带有所述聚合物的络合物中的金属离子,所述金 属离子选自由Ca2+,Mg2+,Mn2+,Co2+,Fe2+,Fe3+,Zn2+,Ni2+及其组合组成的组。
4.如权利要求2的组合物,还包含在所述络合物中的至少一个负载分子,所述负载分 子选自由如下组成的组极性分子、His-标记的分子、生物分子和具有负极性微区的亲脂 性治疗分子,所述负极性微区由不饱和区和/或在含0-,S-或N-基团中的孤对电子及其组 合组成。
5.如权利要求4的组合物,其中,所述至少一种负载分子选自由紫杉醇、西罗莫司、依 维莫司、多西紫杉醇和白奥莫司组成的组。
6.如权利要求4的组合物,其中,所述至少一种负载分子包含血清白蛋白。
7.如权利要求4的组合物,其中,所述至少一种负载分子包含特异性结合到目标细胞、 器官或组织上的配体。
8.如权利要求4的组合物,其中,所述至少一种负载分子对目标细胞、器官或组织是有 毒的,或者特异性结合到目标细胞、器官或组织上。
9.如权利要求1的组合物,还包含在带有所述聚合物的络合物中的金属,所述金属选 自由Gd(III)的那些金属和他,Ir,Yt的放射性同位素组成的组,并且其中,所述组合物是 诊断组合物。
10.如权利要求9的组合物,其中,R1是-N(CH2CO2H)-R6-N(CH2CO2H) _,其中,R6是 CH2CH2N(CH2CO2H) CH2CH2,所述金属是 Gd(III)。
11.如权利要求7的组合物,还包含至少一种细胞杀灭或靶向负载分子,所述负载分子 选自由如下组成的组极性分子、生物分子、His-标记的分子、生物分子和具有负极性微区 的亲脂性分子,所述负极性微区由不饱和区和/或在含0-,S-或N-基团中的孤对电子组 成。
12.一种用于制造纳米粒子的方法,所述方法包括 a)在水性溶液中在缩聚条件下使如下组分一起接触 1)权利要求1的所述至少一种聚合物;2)金属离子,所述金属离子选自由Ca2+,Mg2+,Mn2+,Co2+,Fe2+和Fe3+,Zn2+,Ni2+和Gd3+组 成的组,和3)非质子极性溶剂;b)在所述溶液中形成含有所述聚合物和所述金属阳离子的非共价络合物的纳米粒子;以及c)通过尺寸排斥分离法从所述溶液中得到所述纳米粒子。
13.如权利要求12的方法,其中,所述溶液还包含至少一种负载分子,所述负载分子选 自由如下组成的组极性分子、生物分子、His-标记的分子、生物分子和具有负极性微区的 亲脂性分子,所述负极性微区由不饱和区和/或在含0-,S-或N-基团中的孤对电子组成; 并且其中,在所形成的纳米粒子中的所述络合物还包含所述至少一种负载分子。
14.如权利要求12的方法,其中,所述溶液还包含氨基酸序列SEQ.ID NO 1,2,3,4,5, 6,7 或 8。
15.如权利要求12的方法,其中,所述His-标记的分子包含含有病原表位的氨基酸序列。
16.如权利要求15的方法,其中,所述His-标记的分子以重组方式表达到所述溶液中。
17.如权利要求15的方法,其中,所述His-标记的分子以重组方式在细菌中表达。
18.一种组合物,包含a)生物活性试剂,选自由如下组成的组低聚乙二醇或聚乙二醇、多糖、脂质、生物大 分子和水不溶性药物,b)权利要求1的聚合物,其中所述组合物是其两侧都具有所述生物活性试剂的线性聚合物。
19.如权利要求18的组合物,其中,所述生物活性试剂是聚合型免疫刺激佐剂。
20.如权利要求19的组合物,还包含c)金属离子,所述金属离子选自由Ca2+,Mg2+,Mn2+,Co2+,Fe2+和狗3+,Zn2+,Ni2+组成的 组,并且所述金属离子保持在d)含有病原表位的氨基酸序列中,其中,所述金属离子和所述氨基酸序列经由与所述聚合物的R1的非共价络合物连接到 所述聚合物上。
全文摘要
本发明提供了一种金属螯合聚(醚酰胺)聚合物,其可用于制备用于运送各种负载分子诸如生物活性试剂的聚合物组合物。在溶液中,金属离子和含有金属亲和氨基酸的负载分子(例如疫苗表位)可以负载到聚合物组合物中,并保持在非共价络合物中。上述聚合物组合物的纳米粒子还可以由上述溶液直接制备。
文档编号C08F283/04GK102105191SQ200980126509
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月7日
发明者乔纳森·休斯, 威廉·G·图勒尔, 扎扎·D·高姆拉什维利, 本杰明·W·帕彻, 杰弗里·N·安德鲁 申请人:梅迪沃什有限公司