专利名称：键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物及制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物及制备，属于含有药物的高分子技术领域。
背景技术：
近几年，基于聚乙二醇(PEG)-聚酯-药物共聚物引起越来越多的关注。这些前药具有很多优势(1)每个聚合物链上可以连接几个药物分子，从而提高载药量。(2) 两亲性聚合物能自组装形成纳米粒，通常以吞噬的方式被细胞摄取。( 药物与聚合物通过共价键连接，从而减少血液循环过程中药物的释放。(4)药物可以通过pH敏感键与聚合物连接，在特定的PH才能释放从而提高药物的利用度。(a!ang，X.F. ；Li, Y. X.； Chen, X. S. ；Wang, X. H. ；Xu, X. Y. ；Liang, Q. Ζ. ；Hu, J. L. ；Jing, Χ. B. Biomaterials 2005,26,2121-2128. Xu, Χ. Y. ；Zhang, Χ. F. ；Wang, Χ. H. ；Li, Y. Χ. ；Jing, Χ. B. Polym. Adv.Technol.2009,20,843-848. Mikhail, Α. ；Allen, C. Biomacromolec μ Les2010, 11,1273-1280. Tong, R. ；Yala, L. ；Fan c, Τ. Μ. ；Cheng, J. J. Biomaterials 2010,31, 3043-3053. Shahin, M. ；Lavasanifar, A.Int.J.Pharm. 2010，389，213—222. Lee, Y. H. ；Lee, K. ；Park, T. G. Bioconjugate. Chem. 2008，19，1319-1325.)。此外，由聚乙二醇(PEG)/聚酯纳米粒形成的原位凝胶(in situ gel)也呈现特有的应用性能。原位凝胶是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性， 同时，独特的溶胶-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，加之广泛的用途和良好的控制释药性能，原位凝胶给药系统已成为药剂学和组织工程领域的一个研究热点。常用的聚酯材料有聚乳酸(PLA)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚己内酯 (PCL)等。但含有PLA，PLGA两亲嵌段共聚物，非常粘软，制备或转移过程中损失很大，而且在体内很容易降解，达不到长期缓释的目的。聚己内酯类两亲性共聚物，由于其结晶性强， 其自组装形成的纳米粒稳定性较差，而且纳米粒冻干粉再分散能力也不佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物及制备，该键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物具有多种前药的应用前景。 其制备方法过程简单。本发明是通过以下技术方案加以实现的，一种键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，该共聚物是由数均相对分子质量为600至10000的亲水性聚乙二醇嵌段A，与数均相对分子质量为250至20000的含环醚侧基的疏水性聚酯嵌段B，及与具有羟基、羧基、氨基、羰基官能团的药物C并通过酯键、酰胺键、腙键与嵌段A或嵌段B 的端基连接，构成C/B-A-B/C、A-B/C、C/A-B或C/A-B/C共聚物，其中，包括含疏水性药物质量在内的嵌段B质量与包括含亲水性药物质量在内的嵌段A质量比为(0.5 幻1，药物 C与嵌段A或与嵌段B的端基摩尔比为(0.1 2.0) 1，上述的聚乙二醇选自于双羟基聚乙二醇、单羟基聚乙二醇、聚氧乙烯与聚氧丙烯嵌段共聚物以及含有聚乙二醇嵌段的聚合物二元醇或单元醇的其中一种。上述的含环醚侧基聚酯是1，4，8_三氧杂螺烷酮的均聚物或是1， 4，8_三氧杂螺[4. 6]-9_十一烷酮与己内酯、丙交酯、羟基乙酸、乙交酯、羟基丁酸或它们混合物的共聚物，其中，1,4,8-三氧杂螺[4. 6] -9-十一烷酮在聚酯嵌段中的质量百分含量为
至 100%。上述的药物C选自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、地塞米松、羟基喜树碱、胰岛素、 顺钼、5-氟尿嘧啶、利血平或姜黄素。上述的共聚物为C/B-A-B/C型时，嵌段B的数均相对分子质量为250 10000，药物C与嵌段B的摩尔比为(0.1 1) 1。上述的共聚物为C/A-B型、C/A-B型或C/A-B/C型嵌段共聚物时，嵌段B的数均相对分子质量为500 20000，药物C与嵌段B的摩尔比为(0. 1 2) 1。制备上述的键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物的方法，其特征在于包括以下过程1)以TOSUO与己内酯、乳酸或丙交酯、羟基乙酸或乙交酯、羟基丁酸的均聚物或它们的共聚物为单体，单体摩尔量的辛酸亚锡为催化剂，数均分子量为600 10000的聚乙二醇为引发剂，130°C下反应IOh聚合得到聚乙二醇-含环醚侧基的聚酯嵌段共聚物；幻聚乙二醇-聚酯与1. 1倍聚乙二醇-聚酯端羟基的琥珀酸酐在140°c下反应5 小时进行端羧基化，或聚乙二醇-聚酯与1. 1倍聚乙二醇-聚酯端羟基的N，N-羰基二咪唑和水合胼反应进行端氨基化；幻将药物C与嵌段A或与嵌段B的端基摩尔比为(0. 1 2.0) 1混合，通过二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶催化室温反应对小时得到酯键连接的聚合物，或通过1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺催化室温反应M小时得到酰胺键键连接的聚合物，或直接反应M小时得腙键连接的聚合物。本发明的优点是通过环醚侧基聚酯的加入，可以灵活调解聚合物的结晶性能；药物通过化学键与共聚物连接，既可提高载药量，防止物理包封造成的药物泄露或突释，降低毒副作用，又可长期控制药物释放。本发明的键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物可以以纳米粒或可注射温敏凝胶形式具有药应用前景。
图1是含环醚侧基聚酯-聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物 PET-PEG-PET(A)、紫杉醇(PTX) (B)和键合紫杉醇的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物 PTX/PET-PEG-PET/PTX (I-I) (C)核磁谱图，可以证明 PTX 成功键接到 PET-PEG-PET 上。图2是PTX/PET-PEG-PET/PTX (I-I)纳米粒粒径形态(A)及粒径分布图(B)，可见粒子呈球形，具有“核壳”结构，粒径在300nm左右。图3是PTX/PET-PEG-PET/PTX (I-I)聚合物水分散液23°C状态下呈流动态照片和 PTX/PET-PEG-PET/PTX (I-I)的水分散液37°C下呈凝胶状态照片。可见PTX/PET-PEG-PET/ PTX具有温敏性。图 4 是 PTX/PET-PEG-PET/PTX (I-I)纳米粒分散液相图。
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图 5 是PTX/PET-PEG-PET/PTX(I-1)纳米粒在 pH7. 4、37°C下的 PTX 体外释放曲线， 可见，PTX释放受PH影响。图 6 是 PTX，PTX/PET-PEG-PET-PTX (I-I)及 PET-PEG-PET 对肝癌细胞 HepG-2 的细胞毒性(PET-PEG-PET 的浓度为 100ug/mL)，可见 PTX 能从PTX/PET-PEG-PET/PTX(I-1)中释放出来，并且保持了 PTX的抗肿瘤效果。
具体实施例方式下面再以实施例对本发明进一步加以说明。实施例1(1-1):聚合物与药物酯键连接将相对分子质量1500的聚乙二醇(1.50g)加入反应器，加热使聚乙二醇熔融， 抽真空除水后自然冷却；依次加入己内酯(3.23g)、T0SU0(0.98g)和辛酸亚锡(Hmg)， 每加入一种反应物后抽真空、充氮气，最后真空密封，在磁力搅拌下于130°C下反应IOh; 反应结束后，用二氯甲烷溶解聚合物，将聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放入冰箱中，冷冻， 抽滤，干燥，得到含环醚侧基聚酯(PCT)-聚乙二醇-PCT嵌段共聚物(PET-PEG-PET)。将 2. 9g PET-PEG-PET和0. Ilg(过量)丁二酸酐放入干燥烧瓶中，抽真空通氮气。反应物在130°C下反应10h，然后冷却至室温，二氯甲烷溶解，冰乙醚中沉淀，真空抽滤得到 C00H-PET-PEG-PET-C00H。然后在干燥反应管中依次加入 0. 6gC00H-PET-PEG-PET_C00H， 0. 17g PTX和82mg 二环己基碳二亚胺(DCC)，IOmL精制二氯甲烷溶解，最后加入48mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)。抽真空，充氮气重复3次。在室温下反应Mh。反应液在乙醇中透析4h， 然后在蒸馏水中透析Mh，将产品冷冻干燥Mh，获得目标产物PTX/PET-PEG-PET/PTX (简称 1-1)。PET-PEG-PET、PTX 和 PTX/PET-PEG-PET/PTX(1-1)的核磁谱图如图 1 所示。实施例2 实施例13 按实施例1方法，改变聚乙二醇、聚酯、药物的种类和组成，可以得到得到多种C/ B-A-B/C型键合药物的PEG-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物(1-2 1-16)，具体参数如表1所
7J\ ο表1C/B-A-B/C型(酯键)键合药物的聚乙二醇_含环醚侧基聚酯嵌段共聚物
权利要求
1.一种键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，该共聚物是由数均相对分子质量为600至10000的亲水性聚乙二醇嵌段A，与数均相对分子质量为250 至20000的含环醚侧基的疏水性聚酯嵌段B，及与具有羟基、羧基、氨基、羰基官能团的药物 C并通过酯键、酰胺键、腙键与嵌段A或嵌段B的端基连接，构成C/B-A-B/C、A-B/C、C/A-B 或C/A-B/C嵌段共聚物，其中，包括含疏水性药物质量在内的嵌段B质量与包括含亲水性药物质量在内的嵌段A质量比为(0.5 …1，药物C与嵌段A或与嵌段B的端基摩尔比为 (0. 1 2. 0) 1，
2.按权利要求1所述的述的键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，聚乙二醇选自于双羟基聚乙二醇、单羟基聚乙二醇、聚氧乙烯与聚氧丙烯嵌段共聚物以及含有聚乙二醇嵌段的聚合物二元醇或单元醇的其中一种。
3.按权利要求1所述的述的键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，含环醚侧基的疏水性聚酯嵌段B是1，4，8_三氧杂螺[4. 6]-9_十一烷酮的均聚物或是1，4，8_三氧杂螺[4. 6]-9_十一烷酮与己内酯、丙交酯、羟基乙酸、乙交酯、羟基丁酸或它们混合物的共聚物，其中，1,4,8-三氧杂螺[4. 6] -9-十一烷酮在聚酯嵌段中的质量百分含量为至100%。
4.按权利要求1所述的述的键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，药物C选自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、地塞米松、羟基喜树碱、胰岛素、顺钼、 5-氟尿嘧啶、利血平或姜黄素。
5.按权利要求1所述的述的键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物为C/B-A-B/C型时，嵌段B的数均相对分子质量为250 10000，药物C与嵌段B的摩尔比为(0. 1 1) 1。
6.按权利要求1所述的述的键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物，其特征在于，键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物为C/A-B型、C/A-B型或C/A-B/ C型嵌段共聚物时，嵌段B的数均相对分子质量为500 20000，药物C与嵌段B的摩尔比为(0. 1 2) 1。
7.一种制备权利要求1所述的的键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物的方法，其特征在于包括以下过程1)以1，4，8-三氧杂螺[4. 6] -9-十一烷酮与己内酯、乳酸或丙交酯、羟基乙酸或乙交酯、羟基丁酸的均聚物或它们的共聚物为单体，单体摩尔量的辛酸亚锡为催化剂，数均分子量为600 10000的聚乙二醇为引发剂，130°C下反应IOh 聚合得到聚乙二醇-含环醚侧基的聚酯嵌段共聚物；幻聚乙二醇-聚酯与1. 1倍聚乙二醇-聚酯端羟基的琥珀酸酐在140°C下反应5小时进行端羧基化，或聚乙二醇-聚酯与1. 1 倍聚乙二醇-聚酯端羟基的N，N-羰基二咪唑和水合胼反应进行端氨基化；幻将药物C与嵌段A或与嵌段B的端基摩尔比为(0.1 2.0) 1混合，通过二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶催化室温反应M小时得到酯键连接的聚合物，或通过1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺催化室温反应M小时得到酰胺键键连接的聚合物， 或直接反应M小时得腙键连接的聚合物。
全文摘要
本发明公开了一种键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物及制备。该共聚物是由聚乙二醇嵌段A，与含环醚侧基的疏水性聚酯嵌段B，及与药物C构成C/B-A-B/C、A-B/C、C/A-B或C/A-B/C共聚物。其制备包括在辛酸亚锡催化下，聚乙二醇引发反应进行开环聚合得到聚乙二醇-含环醚侧基的聚酯嵌段共聚物；对聚乙二醇-含环醚侧基的聚酯嵌段共聚物进行端基改性；将药物C通过化学键键和到A或B嵌段的端基上，得到键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物。本发明的优点是，通过环醚侧基聚酯的加入，能调解聚合物的结晶性能，制备简单，键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物具有多种前药的应用前景。
文档编号C08G63/91GK102552931SQ20111043699
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日
发明者董岸杰, 蔺晓娜, 邓联东 申请人:天津大学