专利名称：聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法及聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及高分子药物载体领域，特别涉及聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法及聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶。
背景技术：
恶性肿瘤正在成为威胁人类健康的最严重疾病之一。肿瘤组织与正常组织的区别在于其微环境的PH值低，而肿瘤细胞内环境表现为低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽浓度。目前，临床上常用的癌症治疗手段有化疗、放疗和手术治疗等。其中，化疗是最常 用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中仍面临着水溶性及稳定性差，药物对正常组织的毒副作用大等问题。为了解决这些问题，可将药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性，并达到对药物的控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。常见的药物载体有无机材料纳米粒子，树枝状聚合物，脂质体，聚合物胶束以及聚合物纳米水凝胶等。聚合物纳米水凝胶是由内部交联的纳米聚合物粒子在水中分散形成的凝胶，是一种高分子网络体系，不容易受血液循环系统的影响而破坏凝胶结构，是一种理想的药物载体。其中，能对肿瘤组织微环境的PH值、温度、还原剂、氧化剂或酶等做出响应的环境敏感型水凝胶具有良好的应用前景。环境敏感型水凝胶能有效的将药物带到病灶部位，在肿瘤组织特殊环境的刺激下，迅速的释放药物，以减少药物对正常组织的毒副作用，更好的发挥药效。但是聚合物纳米水凝胶容易与蛋白结合，缩短其在体内循环的时间。为了解决该问题，研究人员通常将抗蛋白非特异性吸附的材料(如聚乙二醇等)对聚合物进行修饰。修饰后的聚合物纳米水凝胶水溶性增强，体内循环时间长。如果利用聚乙二醇修饰后的聚合物纳米水凝胶作为载体，聚乙二醇会阻碍癌细胞对载体的内吞，并且阻碍药物从载体中释放。所以，最理想的模型是在正常的血液循环中时载体具有聚乙二醇保护结构，当到达肿瘤组织时聚乙二醇能够在环境的刺激下脱落，以使载体能更好的被癌细胞内吞，并迅速的释放药物。ChemicalCommunications (Vol. 47, p3550-3552, 2011)公开了一种通过还原敏感的二硫键连接的聚乙二醇和聚赖氨酸胶束，其在还原性的环境中能断开二硫键以脱落聚乙二醇，加快对药物的释放。但是，大多数肿瘤组织和正常组织间并没有还原性差异，因此胶束中的聚乙二醇不容易脱落，不能有效的增强癌细胞对载体的内吞。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法及聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶，所述聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶在肿瘤组织的微酸性条件下可迅速脱落聚乙二醇，其作为载体使用时有利于增强癌细胞的内吞。
本发明公开了一种聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤将式(I)所示的化合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐在有机溶
剂中反应，得到聚氨基酸嵌段共聚物；
权利要求
1.一种聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤 将式(I)所示的化合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐在有机溶剂中反应，得到聚氨基酸嵌段共聚物；
2.根据权利要求I所示的制备方法，其特征在于，所述氨基酸-N-内羧酸酐为Y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、Y -丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、Y -2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、e -苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、Y _苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、e -苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的化合物按照以下方法制备 将如式(II)所示的化合物与式(III)所示化合物反应,得到式(I)所示的化合物；式(III)所示化合物的数均分子量为500 30000 ；
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐的总摩尔数与式(I)所示的化合物的摩尔数的比例为5 1000: I。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为0. OflOO: I。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20°C 30°C。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为60tT80h。
9.一种聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶，包括权利要求广7任意一项所述的制备方法得到的聚氨基酸嵌段共聚物和水性介质。
10.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述水性介质为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
全文摘要
本发明提供一种聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤将式(I)所示的化合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐在有机溶剂中反应，得到聚氨基酸嵌段共聚物；式(I)所示的化合物数均分子量为500~30000。本发明还提供了一种聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶，包括所述方法得到的聚氨基酸嵌段共聚物和水性介质。本发明的聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶具有pH敏感性和还原敏感性，其作为载体使用时有利于增强癌细胞的内吞，能够有效释放包载的药物。另外，本发明得到的聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性。
文档编号C08L77/00GK102964591SQ201210492369
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者丁建勋, 石丰华, 庄秀丽, 陈莉, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所