专利名称：用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法
技术领域：
本发明涉及组织修复体制备技术领域，特别涉及用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法。
背景技术：
20世纪90年代，美国学者Vacant和Langer提出组织工程的再生医学概念，现在逐渐形成了组织工程学这门新学科。组织工程学是利用生命科学与工程学的原理和方法，研究和开发具有修复或改善人体组织或器官功能的新一代临床应用替代物，用于替代组织或器官的部分或全部功能。组织工程的发展也为组织修复提供了另外一条途径，尤其在解决移植组织来源的问题上，结合细胞因子与组织工程支架，能够减少对移植组织、细胞的过多依赖，简化手术操作技术，改善修复效果。软骨组织工程支架材料需要为构建软骨细胞提供三维空间结构，有利于细胞的粘附增殖，为细胞的生长提供良好的生长环境。一般要求具有以下特点①有良好的组织兼容性，无毒。②有三维立体结构材料必须要求有高度的多孔性，一般要求孔隙率达90%以上。③材料具有生物可降解行，同时降解性能与组织的生长过程相匹配。④良好的细胞界面，材料表面应该具有良好的表面活性，有利于细胞的粘附，为细胞在其表面生长提供良好的环境。⑤软骨组织工程支架材料应该具有一定的力学强度与可塑性。支架材料根据来源来分，有天然生物材料和人工合成高分子材料。以天然生物材料制备组织工程支架的主要有胶原、纤维蛋白、壳聚糖、透明质酸、藻酸盐、蚕丝蛋白等。天然生物软骨支架材料生物兼容性好，毒性小有人工合成材料难以匹敌的性能。而人工合成高分子材料作为软骨组织工程支架材料的主要有聚乳酸、羟基乙酸、聚乳酸和羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚环氧乙烯等。人工合成高分子材料具有原料广泛、降解性能以及力学能具有调控性、加工成型简单等优点。
生物可降解聚氨酯以其力学性能以及降解性能等调节广，同时生物相容性良好等优点受到人们的广泛关注，目前然难以有一种材料其综合性能与聚氨酯相匹敌。生物可降解聚氨酯材料作为医用材料的时间很早并且已经在人造血管、人造心脏起搏器绝缘线、以及各种导管中得到广泛的应用。但是第一次尝试将生物可降解聚氨酯材料作为组织修复材料是在1999年，随之以后以聚氨酯作为主体的组织修复材料层出不穷。生物可降解聚氨酯作为组织修复材料以其各方面性能的可调节性，能够达到组织修复精确仿生的要求，但是生物可降解聚氨酯材料作为组织修复材料还存在很多的不足，首先就是其生物相容性差，细胞很难在材料表面生长与粘附。这样就需要对材料进行功能化，为细胞的生长提供一种类似细胞外基质的生存环境。对材料的功能化的方法有很多，主要包括化学修饰、引入生物活性RGD多肽片段、聚合物-多肽支架材料、ECM基功能化。基于上述原理，将生物活性分子引入生物可降解聚氨酯材料的主链中，为细胞提供一种类似细胞外基质的生存环境，同时一些特定的生物活性分子能够实现某些特定的功能，从而更好的实现组织的修复。
发明内容
本发明的目的在于克服现有聚氨酯组织修复材料组织相容性差，无法实现特定功能的缺点，提供一种用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法。本发明的目的通过以下技术方案实现用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法，包括以下步骤(I)线型可降解羟端基聚酯低聚物的合成将炔基内酯与内酯混合，加入小分子二元醇或二胺作为引发剂，加入二价锡催化剂或稀土催化剂，进行开环共聚合反应，形成功能聚酯软段；所述小分子二元醇为包括2 10个碳原子的二元醇；所述炔基内酯与内酯的摩尔比为1: (O. 5 30)；(2)聚氨酯的合成在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，反应合成聚氨酯；(3)聚氨酯的功能化将步骤(2)得到的聚氨酯与叠氮修饰的生物活性分子在一价铜催化剂的作用下反应，得到功能性聚氨酯可降解修复材料。
步骤(2)所述在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，反应合成聚氨酯，具体为在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，通过一步法反应合成聚氨酯，其中功能聚酯软段、二异氰酸酯、扩链剂的摩尔比为1: (1. 2 2.1) (Γ2);反应时间为I 12h，反应温度为70^ 140 0C O步骤(2)所述在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，反应合成聚氨酯，具体为在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，通过两步法反应合成聚氨酯，其中功能聚酯软段、二异氰酸酯、扩链剂的摩尔比为1: (1. 2 2.1): (I 2)，反应时间为I 12h，反应温度为7(Tl40°C。步骤(I)所述炔基内酯为α -炔丙基-δ -戊内酯、α -炔丙基-ε -己内酯或α炔丙基-乙交酯；所述内酯为δ-戊内酯、ε -己内酯、乙交酯或丙交酯。步骤(I)所述开环共聚合反应的反应时间为f 12h，反应温度为7(Tl40°C。步骤(2)所述的二异氰酸酯为六亚甲基二氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯或四亚甲基二异氰酸酯。步骤(2)所述扩链剂为二醇类、醇胺类或二胺类。步骤(3)所述功能聚氨酯与叠氮修饰的生物活性分子在一价铜催化剂的作用下反应，具体为叠氮基团与炔基基团在一价铜催化剂的作用下进行特异性反应，将叠氮修饰的生物活性分子接枝到聚氨酯分子链上，反应温度为2(T60°C，反应时间为6 72h，一价铜催化剂的摩尔百分数为1%。飞％。步骤(3 )所述一价铜催化剂为溴化亚铜、硫酸亚铜、氰化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜或醋酸亚铜。与现有技术相比，本发明的具有以下优点和有益效果本发明通过引入炔基基团，通过将各种生物活性分子引入聚氨酯的主链上以后，为细胞提供一个类似于细胞外基质的环境，同时生物活性分子能同时实现某些特定的功能，更好的实现组织的修复，克服了传统聚氨酯可降解修复材料没有生物活性，难以实现特定的组织功能，修复效果差的问题。
图1为本实施例制备的功能性聚氨酯可降解修复材料的红外图谱。图2为非功能性(即不含炔基基团)聚氨酯可降解修复材料的红外图谱。
具体实施例方式下面结合实施例及附图，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1将7. 25mmol α -块丙基-δ -戍内酯与3. 625mmol ε -己内酯混合后加入2. 26mmol乙二醇及O. 0125mol的辛酸亚锡后在70°C下反应Ih得到功能聚酯软段，向功能聚酯软段加入2. 712mmol六亚甲基二氰酸酯和O. Olmol的辛酸亚锡在70°C下反应Ih后形成预聚物，向预聚物内加入2. 66mmol乙二胺进行扩链70°C反应7h后烘干即得到功能聚氨酯。将功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基叠氮化的RGD短肽后加入O. 07mmol溴化亚铜室温下反应6h后烘干，用水洗涤一价铜离子后烘干即得到功能性聚氨酯可降解修复材料。图1为本实施例制备的功能性聚氨酯可降解修复材料的红外图谱。与图2中的非功能性(即不含炔基基团)聚氨酯可降解修复材料的红外图谱进行对比，可以清楚地看到，本实施例得到的功能性聚氨酯可降解修复材料的炔基的谱带分为三段，分别在3300cm-1、2200cm^\650cm^左右，分别代表CH键的伸缩振动、CC三键的伸缩振动和CH键的弯曲振动。实施例2将4. 55mmol α -炔丙基- ε-己内酯与136. 5mmol丙交酯混合后加入
5.26mmoll，2-丙二醇及O. OlOmol的辛酸亚锡后在140°C下反应12h得到功能聚酯软段，向功能聚酯软段中加入11. 046mmol六亚甲基二氰酸酯和O. Olmol的二月桂酸二丁基锡在140°C下反应12h后形成预聚物，向预聚物内加入5. 32mmol乙二醇进行扩链140°C反应12h后烘干即得到功能聚氨酯。将功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基叠氮化的RGD短肽后加入
O.105mmol碘化亚铜60°C下反应72h后烘干，用水洗涤一价铜离子后烘干即得到功能性聚氨酯可降解修复材料。实施例3将8. 57mmol α -炔丙基乙交酯与51mmol δ -戍内酯混合后加入5. 91mmoll, 2_丙二醇及O. 0225mol的二月桂酸二丁基锡后在130°C下反应5h得到功能聚酯软段，向功能聚酯软段中加入8. 15mmol四亚甲基二异氰酸酯和O. 005mol的辛酸亚锡在120°C下反应5h后形成预聚物，向预聚物内加入5. 84mmol —缩二乙二醇进行扩链130°C反应3h后烘干即得到功能聚氨酯。将功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基叠氮化的HSNGLPL短肽后加入O. 0448硫酸亚铜室温下反应16h后烘干，用水洗涤一价铜离子后即得到功能性聚氨酯可降解修复材料。实施例4
将重蒸过的11. 84mmol α -炔丙基-ε -己内酯与52. 59mmol乙交酯混合后加入
6.44mmol乙二醇及O. 020mol的异辛酸稀土在100°C下反应6h得到功能聚酯软段，向功能聚酯软段中加入13. (Mmmol赖氨酸二氰酸酯和O. Olmol辛酸亚锡在110°C下反应2h后形成预聚物，向预聚物内加入9. 83mmol 二乙醇胺进行扩链70°C反应4h后烘干即得到功能聚氨酯。将功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基叠氮化的HSNGLPL短肽后加入O. 303mmol氯化亚铜40°C下反应24h后烘干，用水洗涤一价铜离子后烘干后即得到功能性聚氨酯可降解修复材料。实施例5将7. 25mmol α -炔丙基-δ -戍内酯与31. 94mmol丙交酯混合后加入3. 06mmol乙二醇及O. 030mol的辛酸亚锡后在120°C下反应8h得到功能聚酯软段，向功能聚酯软段中加入5. 48mmoI赖氨酸二氰酸酯和异辛酸稀土在120°C下反应4h后形成预聚物，向预聚物内加入2. 67mmol乙二胺进行扩链120°C反应12h后烘干即得到功能聚氨酯。将功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基叠氮化的RGD短肽后加入O. 56mmol氰化亚铜室温下反应22h后烘干，用水洗涤一价铜离子后烘干即得到功能性聚氨酯可降解修复材料。实施例6将108. 5mmol α -炔丙基乙交酯与76mmol δ -戍内酯混合后加入3. 02mmoll, 3_丙二醇及O. 030mol的二月桂酸二丁基锡后在14 0°C下反应12h得到功能聚酯软段，向功能聚酯软段中加入4. 54mmol异佛尔酮二异氰酸酯和O. 02mol 二月桂酸二丁基锡在130°C下反应5h后形成预聚物，向预聚物内加入2. 58mmol 二乙醇胺进行扩链120°C反应5. 5h后烘干即得到功能聚氣酷。将功能聚氣酷溶解在DMF中加入端基置氣化的RGD短妝后加入O. 19mmol醋酸亚铜室温下反应30h后烘干，用水洗涤一价铜离子后即得到功能性聚氨酯可降解修复材料。实施例7将1. 74mmol α -炔丙基-δ -戍内酯与47. 37mmol ε -己内酯混合后加入3. 7ImmoI乙二醇及O. 030mol的异辛酸稀土后在70°C下反应Ih得到功能聚酯软段，向功能聚酯软段中加入2. 73mmol赖氨酸二氰酸酯和O. Olmol的辛酸亚锡在70°C下反应Ih后烘干即得到功能聚氣酷。将功能聚氣酷溶解在DMF中加入端基置氣化的RGD短妝后加入O. 105mmol鹏化亚铜室温下反应6h后烘干，用水洗涤一价铜离子后即得到功能性聚氨酯可降解修复材料。实施例8将14. 28mmol α -炔丙基乙交酯与47. 37mmol己内酯混合后加入3. 7ImmoI乙二醇及O. 005mol的异辛酸稀土后在70°C下反应7h得到功能聚酯软段，向功能聚酯软段中加入
2.67mmol赖氨酸二氰酸酯和O. 02mol的二月桂酸二丁基锡在130°C下反应5h后烘干即得到功能聚氣酷。将功能聚氣酷溶解在DMF中加入端基置氣化的RGD短妝后加入O. 2mmol氣化亚铜室温下反应24h后烘干，用水洗涤一价铜离子后即得到功能性聚氨酯可降解修复材料。实施例9将13. 16mmol α -炔丙基- ε-己内酯与63. 16mmol ε -己内酯混合后加入
3.7ImmoI乙二醇及O. OlOmol的二月桂酸二丁基锡后在140°C下反应24h得到功能聚酯软段，向功能聚酯软段中加入2. 7mmol赖氨酸二氰酸酯和O. Olmol的异辛酸稀土在140°C下反应12h后烘干即得到功能聚氨酯。将功能聚氨酯溶解在DMF中加入端基叠氮化的RGD短肽后加入O. 076mmol氯化亚铜室温下反应72h后烘干，用水洗涤一价铜离子后即得到功能性聚氨酯可降解修复材料。上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在 本发明的保护范围之内。
权利要求
1.用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)线型可降解羟端基聚酯低聚物的合成将炔基内酯与内酯混合，加入小分子二元醇或二胺作为引发剂，加入二价锡催化剂或稀土催化剂，进行开环共聚合反应，形成功能聚酯软段；所述小分子二元醇为包括疒10个碳原子的二元醇；所述炔基内酯与内酯的摩尔比为1: (O. 5 30)； (2)聚氨酯的合成在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，反应合成聚氨酯； (3)聚氨酯的功能化将步骤(2)得到的聚氨酯与叠氮修饰的生物活性分子在一价铜催化剂的作用下反应，得到功能性聚氨酯可降解修复材料。
2.根据权利要求1所述的用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，反应合成聚氨酯，具体为 在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，通过一步法反应合成聚氨酯，其中功能聚酯软段、二异氰酸酯、扩链剂的摩尔比为1: (1. 2 2.1) (Γ2);反应时间为I 12h，反应温度为70^ 140 0C ο
3.根据权利要求1所述的用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，反应合成聚氨酯，具体为 在步骤(I)得到的功能聚酯软段中加入二异氰酸酯、扩链剂，并加入二价锡催化剂或稀土催化剂，通过两步法反应合成聚氨酯，其中功能聚酯软段、二异氰酸酯、扩链剂的摩尔比为1: (1. 2 2.1): (I 2)，反应时间为I 12h，反应温度为7(Tl40°C。
4.根据权利要求1所述的用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述炔基内酯为α -炔丙基-δ -戊内酯、α -炔丙基-ε -己内酯或α炔丙基-乙交酯；所述内酯为δ-戊内酯、ε -己内酯、乙交酯或丙交酯。
5.根据权利要求1所述的用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述开环共聚合反应的反应时间为l 12h，反应温度为7(T140°C。
6.根据权利要求1所述的用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的二异氰酸酯为六亚甲基二氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯或四亚甲基二异氰酸酯。
7.根据权利要求1所述的用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法，其特征在于，步骤(2 )所述扩链剂为二醇类、醇胺类或二胺类。
8.根据权利要求1所述的用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述功能聚氨酯与叠氮修饰的生物活性分子在一价铜催化剂的作用下反应，具体为 叠氮基团与炔基基团在一价铜催化剂的作用下进行特异性反应，将叠氮修饰的生物活性分子接枝到聚氨酯分子链上，反应温度为2(T60°C，反应时间为6 72h，一价铜催化剂的摩尔百分数为1%。 5%。
9.根据权利要求1或8所述的用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的制备方法， 其特征在于，步骤(3)所述一价铜催化剂为溴化亚铜、硫酸亚铜、氰化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜或醋酸亚铜。
全文摘要
本发明公开了一种用于组织修复的功能性聚氨酯可降解修复材料的合成方法，首先将含有炔基的内酯单体与不含炔基的内酯单体在小分子二元醇的引发下进行开环共聚合，形成主链上带有炔基两端带有羟基的聚酯预聚物分子，并通过与二异氰酸酯及扩链剂的反应，形成带有炔基侧基的聚氨酯大分子。将该聚氨酯与叠氮化修饰的生物活性分子进行反应，得到功能性修饰的聚氨酯。本发明由于在聚氨酯主链上接入生物活性小分子，大大提高了聚氨酯的生物活性，并能够实现特定的生物学功能。
文档编号C08G63/08GK103059262SQ20121056038
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者吴刚, 陈龙, 王迎军, 邓春林, 杜昶 申请人:华南理工大学