激活fgf受体的3-o-烷基寡糖、其制备及其治疗用途
【专利摘要】本发明涉及对应于式(I)的激活FGF受体的寡糖，其中R1表示任选取代的-O-烷基，R2表示羟基或-O-烷基，R3、R5、R6、R7和R8表示-OSO3-或羟基，R4表示-NH-CO-烷基或-O-烷基，R表示-O-烷基，且n和m可彼此相同或不同地表示等于0或1的整数。还涉及其制备方法及其治疗用途。
【专利说明】激活FGF受体的3-0-烷基寡糖、其制备及其治疗用途
[0001]本发明涉及3-0-烷基寡糖，其为FGF/FGFR体系的激动剂，涉及其制备及其治疗用途。
[0002]血管发生为产生新的毛细血管的过程。在血管阻滞的过程中，血管发生，与动脉生成(毛细血管的扩张)关联，改善阻滞区域的血管再形成。已在体外和体内显示多种生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)，刺激新血管形成过程。
[0003]FGF为23个成员的家族。FGF2 (或基本FGF)为18kDa蛋白质。FGF2在培养的内皮细胞中诱导其增殖、迁移和蛋白酶的产生。在体内，FGF2促进新血管形成现象。FGF2通过两类受体与内皮细胞相互作用，高亲和力受体酪氨酸激酶(FGFR)和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)类型的低亲和力受体。
[0004]已知细胞表面受体酪氨酸激酶以二聚形式与络合物结合，该络合物由两个配体分子和一个硫酸乙酰肝素分子构成。该络合物的形成使得可引发细胞内信号的级联，导致细胞增殖和迁移的激活，该增殖和迁移为血管发生中涉及的两个关键过程。
[0005]因此，对于目标是激活或抑制血管发生过程的治疗，FGF2及其受体代表了非常相关的革巴点。
[0006]我们发现了新的合成的3-0-烷基寡糖化合物，其能促进FGF/FGFR络合物的形成和促进在体外和体内新生血管的形成。
[0007]本发明的一个主题为新的对应于式(I)的寡糖化合物:
[0008]
【权利要求】
1.对应于式(I)的寡糖化合物:
2.根据权利要求1的化合物，其中n=l且m=0或者n=0且m=l。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1表示-0-烷基，其中所述烷基包含 I至8个碳原子且任选被I或2个相同或不同地选自芳基的基团取代。
4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R1表示-0-甲基或-0-戊基且任选被I或 2个苯基取代。
5.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3、R5、R6、R7和R8可彼此相同或不同地表示-0S03_基团或羟基，条件是R3、R5、R6、R7和R8中的至少一个基团表示-0S03_基团。
6.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3、R5>R6> R7和R8都表示-0S03_基团。
7.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中基团R3、R5、R6>R7和R8中的至少一个表示-0S03_基团且基团R3、R5、R6、R7和R8中的至少一个表示羟基。
8.根据权利要求1至5和7任一项的化合物，其中R3、R5和R6表示-0S03_基团且R7和 R8表示轻基。
9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R4表示-NH-CO-烷基，其中所述烷基包含 I至4个碳原子。
10.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R表示甲氧基。
11.根据前述权利要求任一项的化合物，其选自以下化合物:-甲基(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 — 4)-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1 — 4)-[(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) - (2-乙酰氨基_2_脱氧-3_0_甲基-6-0-磺酸钠基-a -D-吡喃葡萄糖基)-(I — 4) ] 2_ (3-0-甲基-2_0_磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) -2-乙酰氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-a -D-吡喃葡萄糖苷(N0.1)；-戊基(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 — 4)-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1 - 4)-[(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) - (2-乙酰氨基_2_脱氧-3_0_甲基-6-0-磺酸钠基-a -D-吡喃葡萄糖基)-(I — 4) ] 2_ (3-0-甲基-2_0_磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) -2-乙酰氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-β -D-吡喃葡萄糖苷(N0.2)；-戊基(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 — 4)-(2-丁酰基氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1 — 4)-[(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) - (2- 丁酰基氨基_2_脱氧-3_0_甲基-6-0-磺酸钠基-a -D-吡喃葡萄糖基)-(I — 4) ] 2_ (3-0-甲基-2_0_磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) -2- 丁酰基氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-β -D-吡喃葡萄糖苷(N0.3)；-5-苯基戊基(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)_ (I — 4) - (2_乙酰氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1 — 4)-[(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) - (2-乙酰氨基_2_脱氧-3_0_甲基-6-0-磺酸钠基-a -D-吡喃葡萄糖基)-(I — 4) ] 2_ (3-0-甲基-2_0_磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) -2-乙酰氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-β -D-吡喃葡萄糖苷(N0.4)；-5-苯基戊基(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) - (2_ 丁酰基氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-`0-磺酸钠基-a-D-吡喃葡萄糖基)_ (I — 4)-[ (3_0_甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) - (2- 丁酰基氨基_2_脱氧-3_0_甲基-6-0-磺酸钠基-a -D-吡喃葡萄糖基)-(I — 4) ] 2_ (3-0-甲基-2_0_磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) -2- 丁酰基氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-β -D-吡喃葡萄糖苷(N0.5)；-5-苯基戊基(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) - (2_ 丁酰基氨基-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基- a -D-吡喃葡萄糖基)-(1 — 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) - (2- 丁酰基氨基_2_脱氧-3_0_甲基-6-0-磺酸钠基-a -D-吡喃葡萄糖基)-(I — 4) - (3-0-甲基-2_0_磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)_(1 — 4)-(2-丁酰基氨基-2-脱氧-3-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖苷)-(I — 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)_(I — 4)_2_( 丁酰基氨基)-2-脱氧-3-0-甲基-β -D-吡喃葡萄糖苷(N0.6)；-5-苯基戊基(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)_(1 — 4)-(2-[(3-甲基丁酰基)氨基]-2_脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1 — 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 → 4)-(2-[(3-甲基丁酰基)氨基]-2-脱氧-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1 → 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 → 4)-(2-[(3-甲基丁酰基)氨基]-2-脱氧-3-0-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷)-(I — 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)- (I — 4) -2-[ (3-甲基丁酰基)氨基]-2-脱氧-3-0-甲基-0 -D-吡喃葡萄糖苷(N0.7)；-5-苯基戊基(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 → 4)-(2-0- 丁基-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1 → 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 → 4)-(2-0- 丁基-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1 → 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基- α -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 → 4)-(2-0- 丁基-3-0-甲基-α -D-吡喃葡萄糖基)-(1 → 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 → 4)-2-0- 丁基-3-0-甲基-0 -D-吡喃葡萄糖苷(N0.8);和-5-苯基戊基(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 → 4)-(2-0- 丁基-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(I — 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4)-(2-0- 丁基-3-0-甲基-6-0-磺酸钠基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1 → 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(I — 4) - (2-0- 丁基-3-0-甲基-α -D-吡喃葡萄糖基)-(I — 4)-(3-0-甲基-2-0-磺酸钠基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸钠)-(1 → 4)-2-0- 丁基-3-0-甲基-α -D-吡喃葡萄糖苷(N0.9)。
12.药物，其特征在于其包含根据权利要求1至11任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其特征在于其包含根据权利要求1至11任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至11任一项的化合物，其用于治疗需要活化FGF受体的病理状况。
15.根据权利要求11的化合物，其用于治疗局部缺血，如心肌缺血或下肢缺血，治疗动脉狭窄或闭塞或动脉炎相关的疾病，治疗心绞痛，治疗血栓闭塞性脉管炎，治疗动脉粥样硬化、瘢痕愈合，治疗血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄；治疗糖尿病或非糖尿病患者的慢性溃疡和顽固性溃疡、慢性或非慢性鼓膜穿孔、牙周炎、肌肉再生和成肌细胞存活、周围神经病、手术后神经损伤、神经缺陷如帕金森病、阿尔茨海默病、朊病毒病和酒精中毒的人的神经元变性、痴呆、糖尿病患者中的生物人工胰腺移植物存活、视网膜变性、基质性角膜炎、色素性视网膜炎、骨关节炎、先兆子痫、血管损伤和急性呼吸窘迫综合征、创伤后软骨和骨修复、毛囊的修复和保护，和毛发生长的保护和调节。
16.式(II)的化合物，其中αlk表示烷基且Pg和Pg’表示保护基:
17.根据权利要求16的化合物，其中αlk基团表示甲基且Pg和Pg’分别表示乙酰基和节基氧基擬基。
18.式(III)的化合物，其中Alk表示烷基，R1如权利要求1至11任一项所定义，A表示-NH-Pg”或-O- 丁基，且Pg、Pg’和Pg”可彼此相同或不同地表示保护基:
19.根据权利要求18的化合物，其中Alk基团表示甲基，R1表示-O-戊基或-O-戊基苯基，Pg表示乙酰基或苯甲酰基，Pg’表示乙酰基或叔丁基二苯基甲硅烷基，且A表示-NH-苄基氧基擬基或_0_ 丁基。
20.式(IV)的化合物，其中Alk表示烷基，B表示叠氮基或-O-烷基，Pg、Pg’和Pg”可彼此相同或不同地表示保护基，且D表示活化基团或-O-乙酰基:
21.根据权利要求20的化合物，除了以下式(IV)的化合物，其中Alk表示甲基，B表示叠氮基，Pg表示乙酰丙酰基，Pg’和Pg”表示乙酰基，且D表示三氯乙酰亚胺酸酯基。
22.根据权利要求20和21任一项的化合物，其中B表示-O-烷基。
23.根据权利要求20至22任一项的化合物,其中Alk基团表不甲基,B表不-O-丁基，Pg表示苄基或乙酰丙酰基，Pg’表示乙酰基或苯甲酰基，Pg”表示乙酰基或叔丁基二苯基甲硅烷基且D表示三氯乙酰亚胺酸酯或-O-乙酰基。
24.根据权利要求20至22任一项的化合物，其中Alk基团表示甲基，B表示叠氮基，Pg表示苄基或乙酰丙酰基，Pg’表示乙酰基或苯甲酰基，Pg”表示乙酰基或叔丁基二苯基甲硅烷基且D表示三氯乙酰亚 胺酸酯或-O-乙酰基，除了以下式(IV)的化合物，其中Alk表示甲基，B表示叠氮基，Pg表示乙酰丙酰基，Pg’和Pg”表示乙酰基，且D表示三氯乙酰亚胺酸酷基。
【文档编号】C08B37/00GK103443114SQ201280015334
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年1月27日 优先权日:2011年1月27日
【发明者】P.A.德里格兹, P.达乔索伊, P.方斯 申请人:赛诺菲