一种基于聚磷酸酯的无规共聚物、其制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种基于聚磷酸酯的共聚物、其制备方法及应用。本发明首先利用环状磷酸酯单体和脂肪族环酯单体进行开环聚合，得到侧基带有碳碳双键的无规共聚物；再使用巯基丙酸作为巯基试剂，对上述产物进行巯基-烯加成，得到侧基带有羧基的无规共聚物；最后，通过半乳糖胺盐酸盐对羧基进行酰胺化反应，得到半乳糖修饰的无规共聚物。这类无规共聚物亲水性链段上带有的半乳糖基团能够被肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体特异识别，使药物对肝细胞具有靶向性；同时，聚磷酸酯结构单元在弱酸性条件下能够快速降解，使胶束解离，当载体到达肿瘤或病变组织时，在细胞内酸性环境下能够快速释放出装载在胶束核中的药物，在生物医学中具有良好的应用前景。
【专利说明】一种基于聚磷酸酯的无规共聚物、其制备方法及应用【技术领域】
[0001]本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种基于聚磷酸酯的无规共聚物、其制备方法以及其作为肝细胞靶向性药物载体的应用。
【背景技术】
[0002]目前临床应用于癌症治疗的化学疗法是将抗癌药物通过静脉注射输入至全身，这种方法虽然能够对癌细胞起到抑制作用，但对正常细胞有很大的损伤。纳米技术的发展为抗癌药物向肿瘤有效输送提供了新的方法。将药物分子通过包裹、共价键键合或者吸附作用整合到纳米载体中，可以达到对药物增溶、保护药物活性、降低药物毒副作用的效果，同时能够利用靶向配体分子来增强靶细胞对药物的摄取能力。
[0003]祀向给药系统(Targeting drug delivery system, TDDS)是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官和靶细胞的给药系统，具有以下特点:(1)靶向性，药物集中于靶区；(2)减少用药剂量；(3)提高疗效；(4)减少药物的毒副作用。
[0004]去唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)是哺乳动物肝实质细胞特有的一种数量丰富、高效的内吞受体，只存在于哺乳动物肝细胞表面，能专一性识别血液循环中末端带有半乳糖残基(Gal)的寡糖或寡糖蛋白。利用这一特点，研究中可以将用于运载药物的聚合物经半乳糖修饰后，作为肝细胞靶向药物载体用于肝癌的治疗。Gary-Bobo M.对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面半乳糖修饰，并将其用作肝细胞靶向药物载体，研究表明其装载抗癌药物后，能够杀死更多的癌细胞；但是该载体的生物相容性以及降解性差(参见:Gary-Bobo M.;Hocine 0.; Brevet D.; Maynadier Μ.; Raehm L ; Richeter S.; Charasson V.; LoockB.; Morere A.; Maillard P.; Garcia M.; Durand J.0..Cancer therapy improvementwith mesoporous silica nanoparticles combining targeting, drug delivery andPDT.1nt.J.Pharm.，2012，423: 509-515.)。
[0005]另一方面,聚磷酸酯(polyphosphoesters, PPEs)是一类具有优异生物可降解性能的聚合物，其主链由磷酸酯单元构成，侧链易被功能化，可修饰上多种基团和药物分子，得到侧链功能化的聚磷酸酯。由于其结构类似于天然含磷大分子，因此，聚磷酸酯具有良好的生物相容性，细胞亲和能力和细胞膜的通透能力，在生理条件下易于水解。上述优异的性能使聚磷酸酯在生物医用高分子材料领域具有极大的潜在应用价值。聚磷酸酯在酸、碱，尤其是磷酸酯酶的作用下能够快速水解，水解后的产物为二元醇、小分子醇以及磷酸盐，对生物体不会产生副作用。
[0006]现有技术中未见关于具有肝细胞靶向的半乳糖基团修饰的磷酸酯共聚物的报道。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是，提供一种基于聚磷酸酯的无规共聚物，该共聚物具有良好的生物可降解性和相容性，可用作肝细胞靶向性药物的载体；本发明的另一个目的是提供该无规共聚物的制备方法及应用。[0008]为达到上述目的，本发明的总体构思是:利用开环聚合(ROP)和巯基-烯加成反应等方法合成具有肝细胞靶向性的基于聚磷酸酯的无规共聚物。首先，利用带有羟基的引发齐?，对脂肪族环酯单体和环状磷酸酯单体进行开环聚合，得到侧链带有碳碳双键的无规共聚物 Aliphatic Polyester-co-Polyphosphoester (APE-co-PPE);接着，将疏基丙酸作为巯基试剂，对上述产物进行巯基-烯加成，得到侧基带有羧基的无规共聚APE-C0-PPEjqh ；最后，在1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的存在下与半乳糖胺盐酸盐反应，使侧基的羧基进行酰胺化反应，得到基于聚磷酸酯的无规共聚物APE-co-PPE_eal，其侧基由半乳糖(Gal)修饰。
[0009]本发明具体的技术方案为:一种基于聚磷酸酯的无规共聚物，由下列化学结构式表达:
【权利要求】
1.一种基于聚磷酸酯的无规共聚物，其特征在于:由下列化学结构式表达:
2.根据权利要求1所述的无规共聚物，其特征在于，所述无规共聚物的分子量为3720 ~28880 g/mol。
3.权利要求1所述无规共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (O制备侧基带有碳碳双键的无规共聚物:氩气气氛中，以辛酸亚锡为催化剂，在极性溶剂中，利用HO-R1K合物为引发剂，脂肪族环酯单体和环状磷酸酯单体为反应物进行开环聚合，得到侧基带有碳碳双键的无规共聚物；所述脂肪族环酯单体选自e-己内酯、丙交酯、三甲基环碳酸酯中的一种；HO-R1化合物中R1选自
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:所述步骤(I)极性溶剂为甲苯。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中的光引发剂为安息香二甲醚。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:在步骤(I)、步骤(2)和步骤(3)完成后，分别对产物进行提纯处理，所述纯化过程包括以下步骤: (i)侧基带有碳碳双键的无规共聚物的提纯处理:在反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，用冰无水乙醚沉淀，倾去乙醚后得到黏稠状产物，将其置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到无色黏稠油状产物； (?)侧链带有羧基的无规共聚物的提纯处理:在反应结束后，用冰无水乙醚沉淀，倾去乙醚后置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到粗产物，用A 二甲基甲酰胺溶解后装在截留分子量为1000 Da的透析袋中用二次水透析48-96小时；最后，将透析袋中所得到的乳白色溶液冷冻干燥，即可获得无色黏性状固体产物； (iii)无规共聚物的提纯处理:在反应结束后，将反应混合液装入截留分子量为1000Da的透析袋中，用二次水透析48-96小时；最后，将透析袋中所得到的乳白色溶液冷冻干燥，即可获得淡黄色黏性状固体产物，为所述的基于聚磷酸酯的无规共聚物。
7.权利要求1或者2所述无规共聚物作为肝细胞靶向性药物载体的应用。
【文档编号】C08G63/692GK103450483SQ201310361954
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月19日 优先权日:2013年8月19日
【发明者】倪沛红, 陶云锋, 何金林, 张明祖 申请人:苏州大学