一种基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶。其结构式如式Ⅰ所示，式Ⅰ中，x为4～16之间的自然数，n为10～50之间的自然数。本发明提供的式Ⅰ所示基于聚氨基酸的两亲分子的制备方法，包括如下步骤：（1）谷氨酸和二乙二醇单甲醚在酸性催化剂下进行反应得到侧链带二乙二醇单甲醚的氨基酸化合物；（2）所述侧链带二乙二醇单甲醚的氨基酸化合物与三光气进行反应得到N-羧基-环内酸酐化合物；（3）所述N-羧基-环内酸酐化合物在烷基链伯胺的引发作用下进行开环聚合反应即得。本发明的基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶具有生物相容性和可生物降解性等性质；且相比于其它聚氨基酸类水凝胶具有成本低廉，易于实现大规模生产的优点，在生物材料领域具有极高的应用前景。
【专利说明】一种基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶【技术领域】
[0001]本发明涉及一种基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶，涉及可生物降解材料和药物控制释放领域。
【背景技术】
[0002]研究控制释放制剂的目的在于寻求一种既能保持药物活性，又可以在给药过程中在患处长时间维持有效的药物浓度，而使人体其他部分的血药浓度降到最低的方法。水凝胶就是一种非常有效且应用很广泛的体系，可用于作为药物分子和活性生物分子的载体。而组织工程学则应用细胞生物学和工程学的原理和方法，从认识正常和病理组织结构和功能的关系出发.研究开发生物替代品，以恢复、维持或改善受损组织和器官的形态和功能，达到修复重建的目的。组织工程学的关键技术之一是制备具有生物相容性且可降解吸收的细胞支架。作为组织工程细胞支架的一大类材料是水凝胶，根据其凝胶时交联方式不同，可分为化学交联和物理交联。物理交联相比于化学交联具有良好的可逆性和较低的凝胶浓度。在物理凝胶方面，基于天然氨基酸的寡聚物和聚合物，由于其独特的物理化学性质，同时氨基酸单元之间能形成稳定的氢键，以及具有不同的二级结构，能够在不同的条件下形成多种水凝胶体系。此外，基于聚氨基酸的水凝胶具有良好的生物相容性、可降解性和可生物吸收性，成为水凝胶领域研究的热点。在利用氨基酸构筑水凝胶一直是国际上研究的热点，每年有许多相关的专利和文章发表。如美国西北大学Stupp教授课题组从2001年至今在Science等国际顶级刊物上发表了数篇关于疏水段为烷基链，亲水段为多肽链的两亲性分子水凝胶的文章；香港科技大学Bing Xu教授课题组在JACS等刊物上发表了数十篇关于小分子多肽水凝胶的文章，他们利用氨基酸逐步缩合的方法合成了 2-3个氨基酸的多肽链，这种小分子也能在一定条件下在水中形成凝胶。但是相关专利和文章所报道的寡聚氨基酸虽然能够较好的形成水凝胶，但是所有分子都是用固相合成、基因表达或者氨基酸逐步缩合的方法获得。而这些方法得到的氨基酸序列不具有普适性，而且成本较高无法实现大规模生产。尤其是这种小分子氨基酸制备水凝胶的过程较复杂，需要经历多个步骤才能够形成水凝胶。另外一方面，研究发`现通过开环聚合得到的嵌段聚氨基酸也能够形成水凝胶。Deming课题组在2002年的Nature上报道了如何通过开环聚合反应制备两亲性嵌段聚氨基酸共聚肽，并证明这种两嵌段聚氨基酸能够在水和缓冲溶液中直接形成水凝胶，而且凝胶的强度和凝胶浓度可以很容易的通过改变聚合条件和分子量进行调节。然而，这种两嵌段聚氨基酸聚合条件比较苛刻需要使用过渡金属引发剂，需要聚氨基酸的分子量也比较大，而且要求亲水链段必须为聚电解质，因而在实际应用上就具有一定的局限性。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种具有良好生物相容性的基于聚氨基酸的两亲分子，能形成稳定的水凝胶，解决目前氨基酸类的水凝胶合成难度大、成本高、且不容易实现大规模生
产等问题。[0004]本发明所提供的一种基于聚氨基酸的两亲分子，其结构式如式I所示，
[0005]
【权利要求】
1.一种基于聚氨基酸的两亲分子，其结构式如式I所示，
2.式I所示基于聚氨基酸的两亲分子的制备方法，包括如下步骤: (I)谷氨酸和二乙二醇单甲醚在酸性催化剂下进行反应得到侧链带二乙二醇单甲醚的氨基酸化合物； (2 )所述侧链带二乙二醇单甲醚的氨基酸化合物与三光气进行反应得到N-羧基-环内酸酐化合物； (3)所述N-羧基-环内酸酐化合物在烷基链伯胺的引发作用下进行开环聚合反应即得所述基于聚氨基酸的两亲分子。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:步骤(1)中，所述酸性催化剂为浓硫酸、无水氯化氢或三甲基氯硅烷； 所述谷氨酸与所述二乙二醇单甲醚的质量份数比为1:4~8 ; 所述谷氨酸与所述酸性催化剂的质量份数比为1:0.5~2。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于:步骤(1)中，所述反应的温度为20°C~30°C ;所述反应的时间为8小时~48小时。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于:步骤(2)中，所述侧链带二乙二醇的谷氨酸化合物与所述三光气的摩尔份数比为1:0.30~0.50 ; 所述反应在惰性气体下进行。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于:步骤(2)中，所述反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷； 所述反应的温度为35°C~55°C ;所述反应的时间为4小时~6小时。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其特征在于:步骤(3)中，所述烷基链伯胺为正己胺、十二胺、十六胺或十八胺； 所述开环聚合反应的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氧六环中至少一种。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其特征在于:步骤(3)中，所述烷基链伯胺与所述N-羧基-环内酸酐化合物的摩尔份数比为1: 10~50 ; 所述开环聚合反应的温度为20°C~50°C ;所述聚合反应的时间为24小时~36小时。
9.一种水凝胶，其特征在于:所述水凝胶由式I所示基于聚氨基酸的两亲分子和水组成。
10.根据权利要求9所述的水凝胶，其特征在于:式I所示基于聚氨基酸的两亲分子在所述水中的质量份数为1%~10%。
【文档编号】C08G69/40GK103497330SQ201310466929
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月9日 优先权日:2013年10月9日
【发明者】李志波, 陈重一, 符文鑫, 张树升 申请人:中国科学院化学研究所