基于快速膜乳化法制备淀粉微囊与微球的方法
【专利摘要】本发明公开了一种淀粉微囊与微球的制备方法。该方法将快速膜乳化法与油/水以及水/油/水溶剂挥发技术相结合，制备的淀粉微囊与微球的大小可以通过调节膜乳化过程参数，在0.3～7微米之间进行调控，粒径分布均一。本发明制备的淀粉微囊与微球可以作为药物载体包载水溶性或油溶性药物，可以包埋磁性粒子、羟基磷灰石、磷酸三钙等无机粒子，可以用来吸附Cu2+、Pd2+、Cd2+、Hg2+等重金属离子，也可以负载酶催化反应，具有广阔的应用前景。
【专利说明】基于快速膜乳化法制备淀粉微囊与微球的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于微囊与微球的制备领域，具体涉及一种基于快速膜乳化法制备淀粉微囊与微球的方法。
【背景技术】
[0002]淀粉是一种具有良好生物相容性的可再生、易降解的环境友好性天然高分子材料。由于其广泛存在于自然界，价格低廉，除了食品加工外，淀粉已经越来越多的被应用于化学化工、生物医用等领域。但天然淀粉稳定性差，难以溶解，加工成型困难，使其应用价值大大受限。经过物理或化学改性的淀粉衍生物的性质能得到极大改善，为其广泛应用奠定了基础。
[0003]通常，物理改性主要包括添加极性小分子作为增塑剂，提高热塑性以及与粘土、月旨肪族聚酯、PVA(聚乙烯醇)等共混来提高其相应性能。化学改性主要包括酯化、醚化、氧化、交联、接枝共聚等。其中，以醋酸酐和冰醋酸为混酸，以甲磺酸为催化剂是一种简单、普遍的淀粉酯化方法。亲酯的乙酰基取代淀粉中的羟基得到的醋酸酯淀粉，可以极大程度的改善淀粉的油溶性。当取代程度达到一定值，醋酸酯淀粉可以在常温下溶于四氢呋喃、丙酮、氯仿、乙酸乙酯等常见有机溶剂，为后期的成型加工提供了方便。
[0004]淀粉微球具有微孔结构，可以吸附液态物质；经酶降解时，微球在骨架崩解前其形状能保持相当长的时间，使其作为药物载体具有良好的药物保护和控释性能，在癌症及动脉栓塞等慢性病的治疗中已显示出良好的前景。近十几年来，淀粉微球作为药物载体、吸附剂、包埋剂，越来越受到人们的重视。
[0005]目前，常用的制备淀粉微球的方法有物理法、化学法和反相微乳液法。物理法是以乙醇或水为介质，淀粉颗粒在机械力的作用下发生破碎，此方法制备的微球粒径不均一，损耗大，成本高；化学法主要是在淀粉中吸附或者包埋混入含有Fe2+和Fe3+的磁性物质，得到磁性响应的淀粉微球，实现靶向治疗的目的；反相微乳液法是将可溶性淀粉溶于水中，再分散于有机溶液中形成均匀稳定的微乳液，再加入适量的交联剂使溶解的淀粉交联成细小的微球从溶液中析出，常用的交联剂有环氧氯丙烷、双丙烯酰胺、偏磷酸盐等，此方法也可以制备中空的淀粉微球，但配方设计较为复杂，条件不易掌握。
[0006]以上方法制备的微球普遍存在尺寸不均一，条件复杂苛刻,很难简单的调控微球的粒径大小以及分布情况；同时，目前还没有一种简易可控的方法制备和调节尺寸均一的中空淀粉微球。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种淀粉微囊与微球的制备方法。本发明提供的制备方法可以通过调节膜乳化过程参数控制微囊与微球的大小并优化其粒径分布，最终得到粒径分布均一的淀粉微囊与微球。
[0008]本发明所提供的制备淀粉微囊的方法，包括下述步骤:
[0009](I)将油溶性淀粉溶解于有机溶剂中，配成油溶性淀粉溶液，记为溶液A ;
[0010](2)将乳化剂溶解到水中，配成乳化剂溶液，记为溶液B ;
[0011](3)将步骤⑴所述溶液A与水混合后进行超声乳化，制得油包水的初级乳液；
[0012](4)将步骤(3)制得的初级乳液加入到步骤(2)所述溶液B中，以机械搅拌进行预复乳化，制得水包油包水的预复乳液；
[0013](5)将步骤(4)制得的预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在氮气压力下过膜，得到粒径均一的水包油包水的复乳液；
[0014](6)对所述复乳液进行搅拌，然后离心收集沉淀，将所述沉淀用水洗涤、冷冻干燥，得到干燥的固体粉末，即为淀粉微囊。
[0015]本发明所提供的制备淀粉微球的方法，包括下述步骤:
[0016](a)将油溶性淀粉溶解于有机溶剂中，配成油溶性淀粉溶液，记为溶液A ;
[0017](b)将乳化剂溶解到水中，配成乳化剂溶液，记为溶液B ;
[0018](c)将所述溶液A加入到所述溶液B中，以机械搅拌进行预乳化，制得水包油的预乳液；
[0019](d)将步骤(C)制得的预乳液倒入快速膜乳化装置中，在氮气压力下过膜，得到粒径均一的水包油的乳液；
[0020](e)对所述乳液进行搅拌，然后离心收集沉淀，将所述沉淀用水洗涤、冷冻干燥，得到干燥的固体粉末，即为淀粉微球。
[0021]上述制备方法中，步骤(I)和步骤(a)中，所述油溶性淀粉是对淀粉进行亲油性改性得到的。其中，所述淀粉选自为玉米淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、山芋淀粉、马铃薯淀粉、山药淀粉、藕淀粉和葛根淀粉中的至少一种。
[0022]所述油溶性淀粉包括但不限于磷酸酯淀粉、硫酸酯淀粉、硝酸酯淀粉、脂肪酸酯淀粉(甲酸酯淀粉、醋酸酯淀粉、丙酸酯淀粉、硬脂酸酯淀粉、油酸酯淀粉、琥珀酸淀粉酯)、辛二烯基淀粉醚。
[0023]所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯。
[0024]所述溶液A中油溶性淀粉的浓度为I?200mg/mL。
[0025]上述制备方法中，步骤(2)和步骤(b)中所述乳化剂包括但不限于聚乙烯醇、明胶和聚乙烯吡咯烷酮，优选为聚乙烯醇。
[0026]所述溶液B中乳化剂的质量浓度为0.005?0.05g/mL。
[0027]上述制备方法中，步骤(3)中所述溶液A和水按体积比为10/1?0.1/1进行混合。
[0028]步骤(3)中，所述超声的超声功率为50?500W，优选为200?500W，超声时间为5?240秒，优选为50?200秒。
[0029]上述制备方法中，步骤⑷中所述初级乳液与所述溶液B的体积比为1/5?1/200，优选为 1/40 ?1/200。
[0030]步骤(c)中所述溶液A与所述溶液B的体积比为1/5?1/200，优选为1/40?1/100。
[0031]步骤(4)和步骤(c)中所述机械搅拌的搅拌速度为60?2000转/分，优选为300?2000转/分，搅拌时间为0.5?30.0分钟，优选为1.0?10.0分钟。
[0032]上述制备方法中，步骤(5)和步骤(d)中，所述氮气压力为0.08?L 5兆帕，优选为0.08?I兆帕；所述快速膜乳化装置中的膜为SPG膜(Ise Chemical Company, Japan),即为shirasu多孔玻璃膜，其孔径为I?9微米。所述过膜的次数为I?10次。
[0033]上述制备方法中，步骤(6)和步骤(e)中，所述搅拌的时间为I?24小时，优选为12?24小时，搅拌速度为60?2000转/分，优选为160?1800转/分。所述用水洗涤的次数可为I?5次。
[0034]上述的制备方法中，各步骤均在O?50°C下进行。
[0035]为了进一步获得载药的淀粉微囊或微球，所述方法还包括在步骤(I)和步骤(a)所述溶液A中加入油溶性药物的步骤，和/或在步骤(3)中加入水溶性药物的步骤。
[0036]所加入的油溶性药物包括但不限于以下药物:化疗药物(顺钼、氟尿嘧啶、阿霉素、紫杉醇、长春新碱、地塞米松、雌激素、达卡巴嗪)、维生素(维生素A、D、E、F、K)、阿司匹林、姜黄素、利福平、阿托伐他汀、脂溶性农药(功夫菊酯、阿维菌素、鱼藤酮、敌敌畏、吡虫啉)。所加入油溶性药物与所述油溶性淀粉的质量比为1/10?1/1。
[0037]所加入的水溶性药物包括但不限于以下药物:庆大霉素、异烟肼、氨基酸、多肽、蛋白质类药物、化肥(尿素、碳酸氢铵、硫酸铵、氯化铵、硝酸铵、磷酸二铵、磷酸一铵、硫酸钾、氯化钾、硝酸钾)。所加入水溶性药物与所述油溶性淀粉的质量比为1/10?1/1。
[0038]为了进一步获得磁性淀粉微囊或微球，所述方法还包括在步骤(I)和步骤(a)所述溶液A中加入油溶性Fe3O4的步骤，和/或在步骤(3)所述水中加入水溶性Fe3O4的步骤。
[0039]所加入油溶性Fe3O4与所述油溶性淀粉的质量比为1/10?1/500，具体为1/15 ；
[0040]所加入水溶性Fe3O4与所述油溶性淀粉的质量比为1/10?1/500。
[0041]为了进一步获得有机/无机复合微囊，所述方法还包括在步骤(3)所述水中加入无机纳米粒子的步骤。
[0042]所加入无机纳米粒子包括但不限于磷酸钙盐(羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸氢钙、硫酸钙)。所加入无机纳米粒子与所述油溶性淀粉的质量比为1/5?1/500，具体为1/5?1/10。
[0043]上述方法制备得到的淀粉微囊或微球及其应用均属于本发明的保护范围。
[0044]本发明所述淀粉微囊或微球的应用是其作为吸附剂在吸附溶液中重金属离子中的应用。所述重金属离子包括Cr3+、Pb2+、Co+、Cu2+、Pd2+、Cd2+、Hg2+等。
[0045]本发明所述淀粉微囊或微球可作为载体负载酶和孢子，用于生物医用和工业生产。所述酶包括但不限于蛋白酶(菠萝茎蛋白酶、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶)、过氧化氢酶、月旨肪酶、纤维素酶、漆酶、果胶酶、乙酰乳酸脱羧酶。
[0046]本发明制备的淀粉微囊和微球，可以通过膜乳化过程参数来调节和控制粒径大小，并优化粒径分布。
[0047]本发明制备的淀粉微囊与微球可以作为药物载体包载水溶性或油溶性药物，可以包埋磁性粒子、羟基磷灰石、磷酸三钙等无机粒子，也可以用来吸附Cu2+、Pd2+、Cd2+、Hg2+等重金属离子，具有广阔的应用前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0048]图1为本发明实施例2中所制备的油溶性淀粉微囊的扫描电镜图和粒径分布图。
[0049]图2为本发明实施例3中所制备的油溶性淀粉微囊中空结构的扫描电镜图。
[0050]图3为本发明实施例8中所制备的油溶性淀粉微球的扫描电镜图和粒径分布图。
[0051]图4为本发明实施例13中所制备的负载异烟肼的载药淀粉微囊的累计释放曲线。
[0052]图5为本发明实施例17中所制备的负载利福平的载药淀粉微球的累计释放曲线。
【具体实施方式】
[0053]下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0054]下面结合附图通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
[0055]实施例1、制备油溶性淀粉微囊
[0056]将硫酸酯淀粉溶解于二氯甲烷中，配置成50mg/mL的溶液。将上述溶液与水按照I:1的体积比混合后，在350W功率下超声70秒，得到油包水的初级乳液。在2000转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到50倍体积的质量浓度为5%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌10分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在I兆帕氮气压力下过膜5次。所得水包油包水复乳液在160转/分的速度下室温搅拌12小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为300纳米的微囊，且该微囊大小均一，粒径分布窄。
[0057]实施例2、制备油溶性淀粉微囊
[0058]将醋酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成120mg/mL的溶液。将上述溶液与水按照10:1的体积比混合后，在200W功率下超声50秒，得到油包水的初级乳液。在1000转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到15倍体积的质量浓度为I %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌2分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.1兆帕氮气压力下过膜3次。所得水包油包水复乳液在260转/分的速度下室温搅拌12小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为1.5微米的微囊，其相应的扫描电镜图和粒径分布图如图1所示，从图1可观察到所制备的平均粒径为1.5微米的微囊形貌规整，大小均一，且粒径分布很窄。
[0059]实施例3、制备油溶性淀粉微囊
[0060]将甲酸酯淀粉溶解于二氯甲烷中，配置成150mg/mL的溶液。将上述溶液与水按照1:3的体积比混合后，在300W功率下超声90秒，得到油包水的初级乳液。在1500转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到100倍体积的质量浓度为3%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌5分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.4兆帕氮气压力下过膜5次。所得水包油包水复乳液在500转/分的速度下室温搅拌15小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为2微米的微囊，且该微囊大小均一，粒径分布窄，从图2可观察到在高速离心后，有的淀粉微囊表面出现凹坑，可能为相互挤压的结果；有的微囊结构破裂，可以看出其中空的结构。
[0061]实施例4、制备油溶性淀粉微囊
[0062]将醋酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成160mg/mL的溶液。将上述溶液与水按照I:5的体积比混合后，在400W功率下超声190秒，得到油包水的初级乳液。在2000转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到80倍体积的质量浓度为2 %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌3分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.2兆帕氮气压力下过膜10次。所得水包油包水复乳液在1200转/分的速度下室温搅拌24小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为5微米的微囊，且该微囊大小均一，粒径分布窄。
[0063]实施例5、制备油溶性淀粉微囊
[0064]将甲酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成190mg/mL的溶液。将上述溶液与水按照I:8的体积比混合后，在500W功率下超声200秒，得到油包水的初级乳液。在1800转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到80倍体积的质量浓度为I %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌10分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.1兆帕氮气压力下过膜7次。所得水包油包水复乳液在1500转/分的速度下室温搅拌24小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为6.5微米的微囊，且该微囊大小均一，粒径分布窄。
[0065]实施例6、制备油溶性淀粉微囊
[0066]将甲酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成200mg/mL的溶液。将上述溶液与水按照I:9的体积比混合后，在500W功率下超声200秒，得到油包水的初级乳液。在1300转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到200倍体积的质量浓度为I %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌8分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.08兆帕氮气压力下过膜7次。所得水包油包水复乳液在1800转/分的速度下室温搅拌20小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为7微米的微囊，且该微囊大小均一，粒径分布窄。
[0067]实施例7、制备油溶性淀粉微球
[0068]将硫酸酯淀粉溶于二氯甲烷中，配置成50mg/mL的溶液。在2000转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到50倍体积的质量浓度为5%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌I分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在I兆帕氮气压力下过膜10次。所得乳液在160转/分的速度下室温搅拌24小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为300纳米的微球，且该微球大小均一，粒径分布窄。
[0069]实施例8、制备油溶性淀粉微球
[0070]将醋酸酯淀粉溶于乙酸乙酯中，配置成lOOmg/mL的溶液。在300转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到6倍体积的质量浓度为2%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌I分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.1兆帕氮气压力下过膜6次。所得乳液在360转/分的速度下室温搅拌24小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为1.5微米的微球。其相应的扫描电镜图和粒径分布图如图2所示，从图2可观察到所制备的平均粒径为1.5微米的微球的形貌规整，大小均一，且粒径分布很窄。
[0071]实施例9、制备油溶性淀粉微球
[0072]将甲酸酯淀粉溶于二氯乙烷中，配置成140mg/mL的溶液。在1500转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到100倍体积的质量浓度为3 %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌5分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.4兆帕氮气压力下过膜5次。所得乳液在500转/分的速度下室温搅拌15小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为2.5微米的微球,且该微球大小均一,粒径分布窄。
[0073]实施例10、制备油溶性淀粉微球
[0074]将醋酸酯淀粉溶于乙酸乙酯中，配置成160mg/mL的溶液。在2000转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到80倍体积的质量浓度为2%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌3分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.2兆帕氮气压力下过膜9次。所得乳液在1200转/分的速度下室温搅拌18小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为4微米的微球,且该微球大小均一，粒径分布窄。
[0075]实施例11、制备油溶性淀粉微球
[0076]将甲酸酯淀粉溶于乙酸乙酯中，配置成180mg/mL的溶液。在1000转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到80倍体积的质量浓度为I %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌10分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.1兆帕氮气压力下过膜7次。所得乳液在1500转/分的速度下室温搅拌24小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为5微米的微球,且该微球大小均一,粒径分布窄。
[0077]实施例12、制备油溶性淀粉微球
[0078]将醋酸酯淀粉溶于二氯甲烷中，配置成190mg/mL的溶液。在1300转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到100倍体积的质量浓度为I %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌10分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.08兆帕氮气压力下过膜2次。所得乳液在1800转/分的速度下室温搅拌15小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为6微米的微球,且该微球大小均一,粒径分布窄。
[0079]实施例13、制备载药淀粉微囊
[0080]将醋酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成150mg/mL的溶液。将异烟肼溶解于水中，配置成10mg/mL的溶液。将上述淀粉溶液与水溶液按照1:2的体积比混合后，在200W功率下超声50秒，得到油包水的初级乳液。在1000转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到40倍体积的质量浓度为4%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌2分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.5兆帕氮气压力下过膜3次。所得水包油包水复乳液在260转/分的速度下室温搅拌12小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为1.5微米的载药微囊，且该载药微囊大小均一，粒径分布窄。其负载异烟肼的载药淀粉微囊的释放曲线如图3所示，从图3可观察到前24h由于扩散控制，药物释放较快，后面随着聚合物降解，药物缓慢释放，到第10天，释放量达到85%以上。
[0081]实施例14、制备载药淀粉微囊
[0082]将甲酸酯淀粉溶解于二氯甲烷中，配置成150mg/mL的溶液。将800mg农药功夫菊酯溶于4mL上述淀粉溶液。将上述溶液与水按照1:3的体积比混合后，在300W功率下超声90秒，得到油包水的初级乳液。在1500转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到100倍体积的质量浓度为3 %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌5分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.4兆帕氮气压力下过膜5次。所得水包油包水复乳液在500转/分的速度下室温搅拌15小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为3微米的载药微囊，且该载药微囊大小均一，粒径分布窄。
[0083]实施例15、制备磁性淀粉微囊
[0084]将1mL液体石蜡、2.26g油酸和0.356g羟基氧化铁加入烧瓶中，氮气保护下搅拌加热至150°C，保持15分钟；接着升温至320°C，保持30分钟；最终升温至340°C，保持5分钟。停止加热，待体系冷却至室温，所得混合液用甲醇/正己烷(体积比10/1)混合液多次纯化，得到油溶性Fe3O4，用少量氯仿分散待用。
[0085]将20mg油溶性Fe3O4分散于1mL氯仿中，再加入0.5g聚马来酸十六胺酯，密封搅拌12小时，再敞口待氯仿完全挥发。随后加入pH = 9.0的氨水溶液，室温下超声30?60分钟，得到水溶性Fe3O4，用少量去离子水分散待用。
[0086]将甲酸酯淀粉溶解于二氯甲烷中，配置成180mg/mL的溶液。将水溶性Fe3O4溶解于水中，配置成8mg/mL的溶液。将上述淀粉溶液与水溶液按照1:5的体积比混合后，在400W功率下超声190秒，得到油包水的初级乳液。在2000转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到80倍体积的质量浓度为2%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌3分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.2兆帕氮气压力下过膜10次。所得水包油包水复乳液在1200转/分的速度下室温搅拌24小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为5微米的磁性淀粉微囊，且该磁性淀粉微囊大小均一，粒径分布窄。
[0087]实施例16、制备有机/无机复合微囊
[0088]将醋酸酯淀粉溶解于乙酸乙酯中，配置成200mg/mL的溶液。将羟基磷灰石按照与淀粉质量比为1:5的比例分散于水中。上述淀粉溶液与羟基磷灰石悬浮液按照1:1的体积比混合后，在500W功率下超声200秒，得到油包水的初级乳液。在1300转/分的搅拌速度下，将初级乳液加入到200倍体积的质量浓度为I %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌8分钟。所得预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.08兆帕氮气压力下过膜7次。所得水包油包水复乳液在1800转/分的速度下室温搅拌20小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为7微米的有机/无机复合微囊，且该有机/无机复合微囊大小均一，粒径分布窄。
[0089]实施例17、制备载药淀粉微球
[0090]将醋酸酯淀粉溶于乙酸乙酯中，配置成150mg/mL的溶液。将与淀粉质量比为1:10的利福平溶解于上述淀粉溶液。在300转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到40倍体积的质量浓度为5%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌I分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.5兆帕氮气压力下过膜6次。所得乳液在360转/分的速度下室温搅拌24小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为1.5微米的载药微球，且该载药微球大小均一，粒径分布窄。其负载利福平的载药淀粉微球的释放曲线如图4所示，从图4可观察到前20h由于扩散控制，药物释放较快，后面随着微球降解，药物缓慢释放，到第6天，释放量达到70%以上。
[0091]实施例18、制备载药淀粉微球
[0092]将甲酸酯淀粉溶于二氯乙烷中，配置成200mg/mL的溶液。将与淀粉质量比为1:1的阿维菌素溶解于上述淀粉溶液。在1500转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到100倍体积的质量浓度为3 %的聚乙烯醇水溶液中，搅拌5分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.4兆帕氮气压力下过膜5次。所得乳液在500转/分的速度下室温搅拌15小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为2.5微米的载药微球，且该载药微球大小均一，粒径分布窄。
[0093]实施例19、制备磁性淀粉微球
[0094]将1mL液体石蜡、2.26g油酸和0.356g羟基氧化铁加入烧瓶中，氮气保护下搅拌加热至150°C，保持15分钟；接着升温至320°C，保持30分钟；最终升温至340°C，保持5分钟。停止加热，待体系冷却至室温，所得混合液用甲醇/正己烷(体积比10/1)混合液多次纯化，得到油溶性Fe3O4，用少量氯仿分散待用。
[0095]将醋酸酯淀粉溶于氯仿中，配置成160mg/mL的溶液。将油溶性Fe3O4按照与淀粉质量比为1:15的比例加入到上述淀粉溶液。在2000转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到80倍体积的质量浓度为2%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌3分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.2兆帕氮气压力下过膜9次。所得乳液在1200转/分的速度下室温搅拌18小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为4微米的磁性微球，且该磁性微球大小均一，粒径分布窄。
[0096]实施例20、制备有机/无机复合微球
[0097]将醋酸酯淀粉溶于二氯甲烷中，配置成200mg/mL的溶液。将羟基磷灰石按照与淀粉质量比为1:10的比例加入到上述淀粉溶液。在1300转/分的搅拌速度下，将上述溶液加入到100倍体积的质量浓度为1%的聚乙烯醇水溶液中，搅拌10分钟。所得预乳液倒入快速膜乳化装置中，在0.08兆帕氮气压力下过膜2次。所得乳液在1800转/分的速度下室温搅拌15小时。离心收集产物，产物水洗数次后，冷冻干燥。得到平均粒径为6微米的有机/无机微球，且该有机/无机微球大小均一，粒径分布窄。
【权利要求】
1.一种制备淀粉微囊的方法，包括如下步骤: (1)将油溶性淀粉溶解于有机溶剂中，配成油溶性淀粉溶液，记为溶液A; (2)将乳化剂溶解到水中，配成乳化剂溶液，记为溶液B； (3)将步骤(I)所述溶液A与水混合后进行超声乳化，制得油包水的初级乳液； (4)将步骤(3)制得的初级乳液加入到步骤(2)所述溶液B中，以机械搅拌进行预复乳化，制得水包油包水的预复乳液； (5)将步骤(4)制得的预复乳液倒入快速膜乳化装置中，在氮气压力下过膜，得到粒径均一的水包油包水的复乳液； (6)对所述复乳液进行搅拌，然后离心收集沉淀，将所述沉淀用水洗涤、冷冻干燥，得到干燥的固体粉末，即为淀粉微囊。
2.一种制备淀粉微球的方法，包括如下步骤: (a)将油溶性淀粉溶解于有机溶剂中，配成油溶性淀粉溶液，记为溶液A; (b)将乳化剂溶解到水中，配成乳化剂溶液，记为溶液B； (c)将所述溶液A加入到所述溶液B中，以机械搅拌进行预乳化，制得水包油的预乳液； (d)将步骤(C)制得的预乳液倒入快速膜乳化装置中，在氮气压力下过膜，得到粒径均一的水包油的乳液； (e)对所述乳液进行搅拌，然后离心收集沉淀，将所述沉淀用水洗涤、冷冻干燥，得到干燥的固体粉末，即为淀粉微球。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于:步骤⑴和步骤(a)中，所述油溶性淀粉是对淀粉进行亲油性改性得到的，其中，所述淀粉选自玉米淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、山芋淀粉、马铃薯淀粉、山药淀粉、藕淀粉和葛根淀粉中的至少一种； 所述油溶性淀粉选自下述至少一种:磷酸酯淀粉、硫酸酯淀粉、硝酸酯淀粉、脂肪酸酯淀粉和辛二烯基淀粉醚； 所述有机溶剂选自下述至少一种:二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯； 所述溶液A中油溶性淀粉的浓度为I?200mg/mL ； 步骤(2)和步骤(b)中，所述乳化剂选自下述至少一种:聚乙烯醇、明胶和聚乙烯吡咯烷酮； 所述溶液B中乳化剂的质量浓度为0.005?0.05g/mL。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，所述溶液A和水按体积比为10/1?0.1/1进行混合；所述超声的超声功率为50?500W ;所述乳化的乳化时间为5?240秒。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，所述初级乳液与所述溶液B的体积比为1/5?1/200，优选为1/40?1/200 ； 步骤(c)中，所述溶液A与所述溶液B的体积比为1/5?1/200，优选为1/40?1/100 ； 步骤(4)和步骤(c)中，所述机械搅拌的搅拌速度为60?2000转/分，搅拌时间为0.5?30.0分钟。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(5)和步骤(d)所述氮气压力均为0.08?1.5兆帕； 所述快速膜乳化装置中的膜为SPG膜，其孔径为I?9微米，所述过膜的次数为I?10次。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(6)和步骤(e)所述搅拌的时间为I?24小时，优选为12?24小时，搅拌速度为60?2000转/分；所述用水洗涤的次数为I?5次； 所述各步骤均在O?50°C下进行。
8.根据权利要求1-7中任一项所述制备方法，其特征在于:所述方法还包括在步骤(I)和步骤(a)所述溶液A中加入油溶性药物的步骤，和/或在步骤(3)中加入水溶性药物的步骤； 所加入的油溶性药物选自如下至少一种:化疗药物、维生素、阿司匹林、姜黄素、利福平、阿托伐他汀和脂溶性农药；所加入油溶性药物与所述油溶性淀粉的质量比为1/10?1/1 ; 所加入的水溶性药物选自如下至少一种:庆大霉素、异烟肼、氨基酸、多肽、蛋白质类药物和化肥；所加入水溶性药物与所述油溶性淀粉的质量比为1/10?1/1。
9.根据权利要求1-7中任一项所述制备方法，其特征在于:所述方法还包括在步骤(I)和步骤(a)所述溶液A中加入油溶性Fe3O4的步骤，和/或在步骤(3)所述水中加入水溶性Fe3O4的步骤； 所加入油溶性Fe3O4与所述油溶性淀粉的质量比为1/10?1/500 ； 所加入水溶性Fe3O4与所述油溶性淀粉的质量比为1/10?1/500。
10.根据权利要求1-7中任一项所述制备方法，其特征在于:所述方法还包括在步骤(3)所述水中加入无机纳米粒子的步骤； 所加入无机纳米粒子包括磷酸钙盐；所加入无机纳米粒子与所述油溶性淀粉的质量比为1/5?1/500，优选为1/5?1/10。
【文档编号】C08L3/06GK104138735SQ201410356279
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2014年7月24日 优先权日:2014年7月24日
【发明者】吴德成, 李丹, 杨飞 申请人:中国科学院化学研究所