本发明涉及一种含单个氮杂环化合物的生产方法，更具体而言，是以廉价易于得到的内酯和脂肪胺为原料生产含单个氮杂环化合物的方法。
背景技术：
含单个氮杂环化合物是杂环化合物中的一个大的种类，本发明涉及的含单个氮杂环化合物包括以下几类(以下分子式(3)-(8)中的R1、R2、R3、R4、R5选自-H、烷烃基团中的一种。
(一)含有吡咯烷结构的杂环化合物，如四氢吡咯、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、4-甲基-N-乙基吡咯烷、2，3-二甲基-N-丙基吡咯烷等。
(二)含有哌啶结构的杂环化合物，如哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、2-甲基-N-甲基哌啶、2，3-二甲基-N-丙基哌啶等。
(三)含有异吲哚啉结构的杂环化合物，如异吲哚啉、N-甲基吲哚啉、N-乙基吲哚啉、2，2-二甲基-N-甲基吲哚啉、3，3-二甲基-N-甲基吲哚啉等。
(四)含有吲哚啉结构的杂环化合物，如吲哚啉、N-甲基吲哚啉、N-乙基吲哚啉、2，2-二甲基-N-甲基吲哚啉、1，3，3-三甲基-2-亚甲基吲哚啉等。
(五)含有四氢喹啉结构的杂环化合物，如1，2，3，4-四氢喹啉。
(六)含有四氢异喹啉结构的杂环化合物，如1，2，3，4-四氢异喹啉、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
由于许多的含单个氮杂环化合物具有较高的生物活性、或特殊气味、或化合物合成中的起始原料等，因此广泛应用于医药化工、精细化工、农药化工、香料和化妆品添加剂领域。以下为一些含单个氮杂环化合物的应用举例。
四氢吡咯作为吡咯类药物搭建的基本单元，广泛用于制备药物、杀菌剂、杀虫剂等，其下游的医药终端产品和中间体产品数百个种类，如雷米普利、3，5-二甲基异噁唑-4-甲酸乙脂、盐酸巴尼地平、4，5，6，7-四氢-2-甲基呋喃[3，2-C]并吡啶、6-溴吲哚-3-甲醛、阿立必利、6-苄氧基吲哚、罗库溴铵、6-甲氧基吲哚、孕三烯酮、6-氟色胺盐酸盐、1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷、联硼酸频那醇酯[6-(1-吡咯烷)-3-吡啶基]甲醇、6-甲氧基吲哚-3-甲醛、甲苯磺酸妥舒沙星、苄普地尔、3-甲基异恶唑-4-羧酸、3，5-二甲基异恶唑-4-羰酰氯、4-吡咯烷丁胺、5-溴-2-(吡咯烷-1-基)吡啶、6-(1-吡咯烷)烟酰甲醛、3-氧代-1-吡咯烷羧酸乙酯、1-(2-氨乙基)吡咯烷、4-吡咯烷-1-基-哌啶、1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮、5-溴-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶、盐酸舒托必利、2-(1-吡咯烷基)乙酸、3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸、N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐、1-(3-吡咯烷丙基)哌嗪、6-吲哚甲酸、辛伐他汀。
四氢喹啉(或者四氢异喹啉)和其衍生物具有多样的药理作用，如有较强的抗高血压、抗心律失常、抗血栓活性，也是抗胃溃疡药的重要中间体，如1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，四氢异喹啉类化合物对肾，上腺素受体和钙通道都有较大影响，同时有大量的四氢异喹啉衍生物本身也是植物碱，具有非常有用的生物活性，最早的两个天然植物中提取的这类植物碱就是奎宁和吗啡，某些有心血管药理活性的中草药有效成分基本母核亦为四氢异喹啉，如汉防已甲素等-因为四氢异喹啉衍生物所具有多种的药理活性，在药物研究和制药生产上已具有重要的作用。此外，1，2，3，4-四氢喹啉结构还是具有良好供电子能力的发色团，可以作为中间体用于分散染料的合成，其作为供电子体的分散染料具有色光鲜艳、深色效应和消光系数大等优点。
现有含单个氮杂环化合物的生产方法具有多种多样，比较常用的一种是以含单个氮杂环化合物为原料与液氨、甲胺等含氮物质发生缩合交换反应，如四氢吡咯的生产方法主要为四氢呋喃与液氨直接发生缩合反应。这在现有技术中有详细的描述，如赵姗姗等著<四氢呋喃催化氨化合成吡咯烷>(石油学报(石油加工，2012年2月，第28卷增刊1，127-130)，四氢呋喃转化率83％，收率63％，该方法存在问题是目的产物收率较低，同时由于原料和产物沸点相近并易于形成共沸物，因此分离精制存在困难，而且产品的色度容易偏高。第二种方式是通过不饱和含单个氮杂环化合物加氢获得，如吡咯加氢为四氢吡咯，通过喹啉的还原反应来合成1，2，3，4-四氢喹啉类化合物，该方法收率高，但是原料成本高。第三种方式为利用Diels-Alder反应成环合成杂，如Muhuhi等以苯胺和不饱和醛为原料，三氟乙酸为原料，通过Diels-Alder反应合成1，2，3，4-四氢喹啉类化合物，该方法反应条件温和、收率高、利用的原料易得到，但是其合成的产物种类有限，因此只适合于合成一些品种的产品。第四种方式为首先将二卤代烃和胺类(如液氨、甲胺等)为原料，经过缩合后得到含单个氮杂环化合物的盐酸盐，再经过碱性中和和精馏后得到目的产品，如CN200510016554.1公布的吡咯。第五种为采用含单个氮杂环化合物的酮为原料加氢脱氧得到目标产品，如US4892959中采用N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等为原料，在以N-甲基吡咯烷酮为原料生产N-甲基吡咯烷时候具有较高的选择性(＞98％)，但是在以2-吡咯烷酮为原料生产四氢吡咯时选择性仅33％，同时采用的催化剂为含大量铬金属的铜-铬催化剂，对环境危害极大，最后的分离采用大量溶剂萃取，能耗较高，引入新杂质，还需要回收溶剂，而且产品纯度较低和水分较高。但是第五种工艺的理论副产物主要为水，过程不产生盐类等难处理物质，原理上绿色环保，因此如何有效的手段实现提高选择性，并通过能耗和物耗较低、过程简便的分离方法得到纯度更高和水分更低的目标产品，成为了该方案能否成功的关键之处；同时如何更加广泛地得到原料也至关重要。
本发明公开一种以内酯为原料得到含单个氮杂环化合物的整体生产方法及关键控制技术，主要的创新性改进在于：第一，以廉价易得的内酯为原料，经过全封闭式的工艺流程，得到目的产品，本方法的生产可实现连续化工业生产，过程三废仅有少量不含高浓度盐类的废水，易于处理，使得过程能够保证环保安全。第二，发现了关键控制参数，使得过程整体能耗低，收率，通用性强，能够在一套装置上通过切换物料得到多个产品。第三，发明了专用的催化剂，使得目的产品收率在95％以上，而且催化剂易于分离，不含有毒害元素，能够广泛地适用于多种原料，使得产品应用更加广泛。第四，发明了能耗低、流程简便的产品精制方案。
技术实现要素：
含单个氮杂环化合物是杂环化合物中的一个大的种类，本发明涉及的含单个氮杂环化合物含有吡咯烷结构的杂环化合物、含有哌啶结构的杂环化合物、含有异吲哚啉结构的杂环化合物、含有吲哚啉结构的杂环化合物、含有异四氢喹啉结构的杂环化合物、含有四氢喹啉结构的杂环化合物。
为了克服现有的含单个氮杂环化合物面临的一些困难：环保处理难、原料较为难得、产品收率低、产品纯度低和水分高、安全性能差等多方面的问题，本发明提供一种含单个氮杂环化合物的制备方法。
本发明以内酯为原料，首先将内酯与一级脂肪胺或者氨进行氨化置换反应生成相应的含C＝O键的含单个氮杂环化合物(I型化合物)，以含有吡咯烷结构的杂环化合物产品为例，反应方程式如下(1)所示：
以含有四氢异喹啉结构的杂环化合物产品为例，反应方程式如下(3)所示：
合成I型化合物反应条件为：反应温度为80～330℃，优选为80～280℃，更优选为150～270℃，反应压力为0.5～10MPa，优选为0.5～6.0MPa，更优选为0.5～6.0MP。脂肪胺或者氨与内酯的摩尔比例为1～8，优选为1～3，更优选的范围为1～2。
合成I型化合物反应可以在釜式或者管式反应器中进行。对于间歇釜式的反应终止时间可以选择为以出口粗物料的内酯含量为准，内酯含量为0～5wt％。
合成I型化合物反应可以不需要催化剂，也可以使用多相催化剂，本发明优选使用催化剂。这是因为使用催化剂后的反应条件温和许多：在使用本发明所述的多相催化剂，在同样的反应时间和物料配比下，反应温度和反应压力将分别降低60～150℃和0.8～4.0MPa，这可使得能耗和装置建设费用降低。所述的多相催化剂微粒子悬浮于反应器中，微球的尺寸为0.1～0.5mm。优化选择的多相催化剂为SO42-/MxOy型超强酸、阳离子树脂、氧化铌中的一种，所述的MxOy选自Al2O3、TiO2、ZrO2、Fe3O4中的一种或者一种以上。更加优化选择的多相催化剂为碱性离子交换树脂，更优选为强碱性离子交换树脂。如南开大学生产的201×7，201×2，D262等，DOW化学公司生产的Amberlyst-26等。所述的多相催化剂活性组分选自碱金属或者碱土金属氧化物中的一种或两种以上的组合。举例而言，为氧化镁、氧化钙、氧化钾中的一种或两种以上的组合。但是为使得催化剂具有更好的强度，所述的催化剂里面还含有一定的结构助剂，如常用的氧化铝、氧化硅等。
对于连续管式或者釜式反应器，其在工业实施中具有更大的优势，这是因为其连续性强，过程更加安全和环保，可大幅度地降低无组织的排放。
对于连续釜式反应器，其催化剂与间歇式反应器相近。对于连续管式反应器，所述的多相催化剂为球状、条状、拉西环形状中一种，其长度尺寸为0.5～8mm。对于连续管式或者釜式反应器的液时空速选择，以出口粗物料的内酯含量为准，内酯含量为0～5wt％，内酯含量优化为0～1wt％，更优化的结果为0～0.1wt％。
将出口粗物料中的轻组分脂肪胺或者氨分离后，所述的分离轻组分脂肪胺或者氨的设备可选择一个精馏塔、两个和两个以上的精馏塔、单个闪蒸罐或者多级闪蒸罐。优选的分离设备为闪蒸罐，通过该闪蒸罐得到含量为70wt％～99wt％的I型化合物的粗品，其中游离胺含量为15～8000ppm，水含量为0.1～25wt％，，优化的出口游离胺含量为300～5000ppm，水含量为1～10wt％。游离胺的含量对于本发明的实施是重要的，本发明人意外地发现其含量不仅可以使得分离简化从而节约能耗(本专业人员知道，闪蒸罐能耗是极少的)，更重要的是其含量可使得后续加氢的选择性有一定的提高。而少量的水也被本发明人发现有利于后续加氢催化剂的寿命，当然出口游离胺和水的含量需要在适量的范围，这是因为本发明人发现出口游离胺和水含量过高时候催化剂的活性会下降，并且出口粗产品颜色较深，因此本发明的关键控制参数，也是本发明的创新处之一。
含量为70wt％～99wt％的I型化合物的粗品经过换热器与加热的氢气混合后进入加氢反应器中，所述的加氢反应器为典型的管式反应器，选自绝热式反应器、列管式反应器等，进料位置可以自上而下、自下而上、中间部分进料等方式，本专业技术人员可根据情况变化。加氢反应器的反应条件为温度为200～280℃，压力0.2～3.0MPa，液时空速为0.03～0.5h-1，氢气与I型化合物摩尔比为8～50。
高活性、高选择性和极高稳定性是加氢催化剂能否具有商业化价值的重要参数，特别需要指出的是由于催化剂的制备本身也是绿色的。本发明还公开了一种用于I型化合物加氢脱氧的催化剂及其应用。所述的加氢脱氧催化剂为铜基催化剂，助剂选自氧化锌、氧化锡、氧化锆、氧化钙、氧化钾、氧化硅、氧化铝、氧化镁、氧化钛、氧化锰、氧化钡、氧化硼、氧化镧、氧化铋中的一种以上，虽然含氧化铬催化剂的铜基催化剂也具有良好的活性，但是氧化铬具有相当的毒性，因此加氢催化剂不选择含氧化铬的催化剂。更具体而言，所述的加氢催化剂含有助剂一和二，助剂一选自氧化锌、氧化锡、氧化锰、氧化镧中的一种以上，助剂二选自氧化钙、氧化钾、氧化镁、氧化钠中的一种，助剂三选自氧化硅、氧化铝、氧化锆中的一种以上；所述的加氢催化剂以氧化铜计含量为15～70wt％，助剂一含量为15～40wt％，助剂二含量为1～15wt％，助剂三含量为9～40wt％，余量为物理水和成型助剂。更具体而言，所述的加氢催化剂以氧化铜计含量20～50wt％，助剂一含量为18～35wt％，助剂二含量为1～5wt％，助剂三含量为15～45wt％。在本发明的催化剂中助剂的含量较为关键的，助剂一的加入量对催化剂的性能是关键的：在本发明要求的量的情况下，不仅可大幅度地提高催化剂的活性，还可使得催化剂更加广泛地适用于不同官能团的原料，如R1中的-CH3替换为-H。助剂二可以抑制催化剂在加氢过程造成的开环：其加入量太小，对抑制开环作用不明显，而加入量过大时催化剂的加氢活性下降。
本发明的催化剂具有的特点是不仅活性和选择性高，而且具有良好的原料适用性，可广泛应用于本发明所述的I型化合物，不论其官能团，举例而言：
R1和R2可广泛选自氢原子、脂肪烷烃基团(如甲基、乙基)、环烷烃、苯基等。
催化剂的制备方法可选自浸渍法、共沉淀法、干混法等常规的加工方式。为了使得催化剂的，因此可选择不同尺寸的催化剂混合匹配装填，如上半段装填3x3mm圆柱，下半段装填5x5mm的催化剂。
所得的粗产品中含有大量水，这是由于反应过程中会计量生成一定量的水，或者原料中还可能带入一部分的水。水与胺类物质虽然不一定形成共沸，但是分离非常的困难，如异吲哚啉的沸点为200℃，与水的沸点相差近100℃，但是其与水的完全分离实际存在较大的难度，而与与水沸点相近的吡咯产品，如N-甲基吡咯烷(沸点80℃)，分离困难更大，因此现有技术常常采用的方式为采用萃取精馏的方式，如采用苯、环己烷等作为萃取剂，或者采用醋酸乙酯等酯类。本发明人经过仔细考察发现通过较简单的减压精馏即可将水大部分或者说绝大部分地从产品中脱除，从而得到合格的产品。所述的减压精馏塔压力为1～80kpa(绝对压力)，优选为2～65kpa，更优选为5～50kpa。本发明描述的减压精馏塔理论进一步特征在于所述的减压精馏塔理论塔板数为15～80块。
本发明的另一个发现是，在粗产品中加入少量盐类的加入可进一步使得产品中水含量降低，所述的盐类物质优选为水溶性的氯化盐、硫酸盐、磷酸盐、离子液体中的一种或两种。举例而言，氯化盐选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌中的一种或多种的组合，硫酸盐选择自硫酸钠、硫酸锌、硫酸铵中的一种或多种的组合，磷酸盐选自磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸锌中的一种。
本发明的特征在于得到合格产品之前，也就是在所述的减压精馏塔后续，连接深度脱水单元，所述的深度脱水单元为分子筛干燥、膜分离或者上述两种技术的结合。更优化而言为两者的结合，这对于产品脱水也是本专业技术人员未尝有过的，因为本发明人刻苦试验发现，两种技术的结合可大幅度地降低产品的水含量并且能耗低、产品色度值低。
具体实施例
以下实施例是对本发明更为详细的举例描述，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
取苯酞(别名邻羟甲基苯甲酸内酯，含量99％)按照质量比1∶1的方式溶解在85℃水中，通过保温计量泵进入一个连续管式反应器R101(内径80mm，长度6m)中心下1m处进入，内部装填催化剂为含有1.5wt％CaO的氧化铝，进料量为10L/h。液氨从R101反应器的下部进入，与苯酞水溶液逆向接触反应，进料量为2.5L/h，折合摩尔比大约为2.2，反应器使用蒸汽加热，蒸汽压力为1.4MPa，在R101的上部的粗产品(其中含有的苯酞量为0.2wt％)进入二级闪蒸罐，在第二级闪蒸罐下部取出液体，随后得到含有89wt％吲哚啉酮(I型化合物)，其中水含量10wt％，苯酞0.6wt％，游离胺2400ppm，将上述含吲哚啉酮的混合物通过计量泵与热的氢气混合后进入汽化器中，液体进料量为4L/h，氢气进料量为30NM3/h，折合氢气与吲哚啉酮摩尔比48，并经过过热器(控制温度230～250℃)过热后进入加氢反应器R102中，R102为列管式反应器，加氢催化剂装填量55L(北京恒瑞新霖科技公司自制，以氧化铜计含量为28wt％，氧化锌含量为30wt％，氧化钡含量为1t％，氧化钙含量为5wt％，氧化硅含量为31wt％，余量为物理水(～4％)和石墨粉(～1wt％)。，折合液时空速为0.073h-1，反应器温度为230℃，压力为0.5MPa，将出口产品送到间歇减压精馏塔(理论板数30)，塔顶压力控制在25kpa，首先控制塔顶温度在65～70℃采出水和轻组分，在塔顶温度逐步到165～168℃左右采出吲哚啉产品，产品纯度99.85％，水含量0.03％，含有吲哚啉酮(I型化合物)300ppm。
实施例2
γ-丁内酯(含量99.5％)和液氨按照摩尔比1∶1.8通过计量泵进入一个连续管式反应器R101(内径120mm，长度15m)，反应温度260-270℃，反应压力8.0MPa，进料量为60L/h。出口R101的上部的粗产品(其中含有的γ-丁内酯量为0.4wt％)进入三级闪蒸罐，在第三级闪蒸罐下部取出液体，随后得到含有95wt％2-吡咯烷酮(I型化合物)，其中水含量4.5wt％，丁内酯0.4wt％，游离胺600ppm，将上述含2-吡咯烷酮的混合物通过计量泵与热的氢气混合后进入汽化器中，液体进料量为5L/h，氢气进料量为20NM3/h，折合氢气与2-吡咯烷酮摩尔比为14.5，并经过过热器(控制温度230-250℃)过热后进入加氢反应器R102中，R102为列管式反应器，加氢催化剂装填量25L(北京恒瑞新霖科技公司自制，以氧化铜计含量为38wt％，氧化锰含量为5wt％，氧化锌含量为20wt％，氧化镁含量为1wt％，氧化钾含量为3wt％，氧化硅含量为20wt％，氧化铝含量为8wt％，余量为物理水(～4％)和石墨粉(-3wt％)。折合液时空速为0.20h-1，反应器温度为270℃，压力为1.0MPa，将出口产品送到连续减压精馏塔(理论板数12)，塔顶压力控制在35kpa，塔顶温度在60-65℃采出含有水的产品四氢吡咯，再送到分子筛膜脱水装置(北京恒瑞新霖科技公司特制，型号1-300)，经过脱水后送入3A分子筛床层深度脱水，得到的产品四氢吡咯纯度为99.8％，颜色清亮，色度值低于10(Pt-Co色度)，水分低于0.1wt％，含有2-吡咯烷酮(I型化合物)480ppm。
实施例3
δ-戊内酯(含量99.8％)和一乙胺水溶液(一乙胺含量70wt％)按照摩尔比1∶1.5通过计量泵进入一个连续搅拌釜反应器R101(2NM3)，反应温度150℃，反应压力2.5MPa，催化剂为粉末状，含量为氧化镁2wt％，氧化铝含量45％，氧化硅含量53wt％，进出料量均为400L/h。出口R101的上部的粗产品(其中含有δ-戊内酯量为1.5wt％)进入一级闪蒸罐，在闪蒸罐下部取出液体，随后得到含有93wt％2-乙基-哌啶酮(I型化合物)，其中水含量1.2wt％，δ-戊内酯0.8wt％，游离胺200ppm，将上述含2-乙基-哌啶酮的混合物通过计量泵与热的氢气混合后进入汽化器中，液体进料量为10L/h，氢气进料量为60NM3/h，折合氢气与2-乙基-哌啶酮摩尔比40左右，并经过过热器(控制温度250-270℃)过热后进入加氢反应器R102中，R102为列管式反应器，加氢催化剂装填量30L(北京恒瑞新霖科技公司自制，以氧化铜计含量为38wt％，氧化锰含量为5wt％，氧化锌含量为20wt％，氧化镁含量为1wt％，氧化钾含量为3wt％，氧化硅含量为20wt％，氧化铝含量为8wt％，余量为物理水(～4％)和石墨粉(～3wt％)。折合液时空速为0.33h-1，反应器温度为240℃，压力为0.8MPa，将出口产品送到连续减压精馏塔(理论板数50)，塔顶压力控制在40kpa，塔顶温度在88～93℃采出含有水的产品，再送到3A分子筛床层深度脱水，得到的产品2-乙基-哌啶纯度99％，颜色清亮，水分含量0.8wt％，含有2-乙基-哌啶酮(I型化合物)1000ppm。
实施例4
δ-戊内酯(含量99.8％)和一乙胺水溶液(一乙胺含量70wt％)按照摩尔比1∶1.5通过计量泵进入一个连续搅拌釜反应器R101(2NM3)，反应温度150℃，反应压力2.5MPa，催化剂为粉末状，含量为氧化镁2wt％，氧化铝含量45％，氧化硅含量53wt％，进出料量均为400L/h。出口R101的上部的粗产品(其中含有δ-戊内酯量为1.5wt％)进入一级闪蒸罐，在闪蒸罐下部取出液体，随后得到含有93wt％2-乙基-哌啶酮(I型化合物)，其中水含量1.2wt％，δ-戊内酯0.8wt％，游离胺200ppm，将上述含2-乙基-哌啶酮的混合物通过计量泵与热的氢气混合后进入汽化器中，液体进料量为10L/h，氢气进料量为60NM3/h，折合氢气与2-乙基-哌啶酮摩尔比40左右，并经过过热器(控制温度250～270℃)过热后进入加氢反应器R102中，R102为列管式反应器，加氢催化剂装填量30L(北京恒瑞新霖科技公司自制，以氧化铜计含量为38wt％，氧化锰含量为5wt％，氧化锌含量为20wt％，氧化镁含量为1wt％，氧化钾含量为3wt％，氧化硅含量为20wt％，氧化铝含量为8wt％，余量为物理水(～4％)和石墨粉(～3wt％)。折合液时空速为0.33h-1，反应器温度为240℃，压力为0.8MPa，在出口产品中加入一定量的硫酸钠(含量为0.1wt％)送到连续减压精馏塔(理论板数50)，塔顶压力控制在40kpa，塔顶温度在88～93℃采出含有水的产品，再送到3A分子筛床层深度脱水，得到的产品2-乙基-哌啶纯度99.5％，颜色清亮，水分含量0.09wt％，含有2-乙基-哌啶酮(I型化合物)200ppm。